[DOC] 新型非阿片类中枢性镇痛药——氟吡汀

[DOC] 新型非阿片类中枢性镇痛药——氟吡汀 新型非阿片类中枢性镇痛药——氟吡汀 ChineseJournalofPainMedici?(Z 新型非阿片类中枢性镇痛药——氟吡汀 王前 (首都医科大学宣武医院疼痛诊疗中心,北京100053) 氟吡汀(Flupirtine)是一种非阿片类中枢性镇 痛药物.1970年由Bebenburg等人合成成功,商品 名为科达得龙(Katadolon).氟吡汀是嘧啶类衍生 物,2,3,6位由不同的基团取代(2一氨基一3一乙酸氨 基_6.(p.氟苯氨基)一吡啶马来酸).分子式为:C H:0NF,分子量为:420.21.氟吡汀的分子式不同 于任何目前上市的镇痛药物. 氟吡汀是选择性神经元钾通道开放剂,除了镇 痛作用外,它还有肌肉松弛和神经保护作用.氟吡 汀的不良反应少而轻微,偶见乏力,思睡,头晕,恶心 和食欲减退. 一 ,氟吡汀的药代和药效学 氟吡汀在肝脏内进行生物转化,主要生成两种 产物Ml和M2.M1(2.氨基一3一乙酰氨岳(4-氟)一苯 甲氨基吡啶)通过水解尿烷结构和胺的乙酰化形 成,其镇痛活性是氟吡汀的20,30%.M2通过对 P.氟苯甲基残余物氧化分离和与来自甘氨酸的P-苯 甲酸结合而形成,没有生物活性. 氟吡汀几乎完全从胃肠道吸收?.口服氟吡 汀胃肠道吸收90%,直肠给药吸收70%.静脉给药 时氟吡汀很快由分布期进入清除期.静脉或口服氟 吡汀其血浆半衰期为7小时(对于一些原型物质和 M1代谢产物来说约为10小时).单次口服氟吡汀 200mg,0.5—2.0小时后血浆浓度为2.7g/ml,直 肠给药3.0,5.7小时后血浆浓度达到高峰为1.2 g/ml.静脉给药时大鼠直肠排出量为20%,狗为 36%.口服给药时大鼠直肠排出量为22%,狗为 35%.大部分进入体内的药物(69%)通过肾脏排 出体外.这其中包括27%原型物质,28%代谢产 物,12%产物M2,剩余的目前还不清楚.很少一部 分药物通过胆汁和粪便排泄. 二,氟吡汀的镇痛作用 许多研究证实氟吡汀具有镇痛作用.无论腹腔 内还是鞘内给药,大鼠甩尾潜伏期都随药量增加而 延长.静脉给予大鼠氟吡汀可以剂量依赖性的抑制 丘脑和上行C纤维的痛反应.氟吡汀抑制丘脑痛 反应的ED5o为1.9mg/kg,抑制上行C纤维的为l8 mg/kg[2J.小鼠电刺激疼痛实验中口服氟吡汀ED. 为25.7mg/kg,热板实验中为32mg/kg.电刺激狗 牙髓实验口服氟吡汀ED.为3.5ms/kg,静脉为0.7 mg/kg.当氟吡汀口服剂量为4Omg时,15分钟后 疼痛阈值提高54%,30分钟镇痛作用达到高峰,持 续75分钟. 氟吡汀的镇痛作用不受阿片受体调节.在阿片 受体亲和性研究中,最高剂量的氟吡汀与8和K 受体没有亲和性.无论口服,鞘内还是心室内给药, 纳洛酮都不能拮抗其镇痛作用.记录大鼠脑电图发 现,丁丙诺非与曲马多的脑电图非常相似,氟吡汀却 不同.氟吡汀在所有的频率带都显示出剂量依赖 性,这与地西泮和苯巴比妥也不相同.这提示氟吡 汀的中枢镇痛机制不同于阿片,也不同于地西泮和 苯巴比妥J.Jakob等人用膜片钳技术研究氟吡汀 对大鼠海马神经元钾离子通道的影响,发现1mM 氟吡汀可以激活内向整流钾离子通道,调整钾离子 外流,这种作用呈剂量依赖性J.内向整流钾离子 通道是氟吡汀的作用靶点.钾离子外流导致细胞膜 电位趋于稳定,间接抑制了NMDA受体的激活,起 到NMDA受体拮抗剂的作用,从而阻断NMDA受体 介导的钙离子内流,缓冲细胞内钙离子浓度升高的 敏感效应,阻断疼痛冲动的传导,发挥镇痛作用.另 外,突触传递被认为是学习记忆和慢性疼痛中枢敏 化的联系纽带,氟吡汀可以增强突触传递的长时程 抑制j,阻断神经信号的传导. 氟吡汀的镇痛作用广泛,对多种疼痛均有良好 的镇痛效果.它可以有效的缓解肌紧张引起的急性 和慢性疼痛,缓解骨骼肌疼痛和骨质疏松引起的疼 痛6j.一项对4O例偏头痛患者的研究发现,氟吡汀 的镇痛效果和使用剂量与扑热息痛相当,副作用也 无明显差异.氟吡汀的术后镇痛效果与镇痛新和二 氢可待因相似,但中枢系统的副作用明显少于后两 者[.在癌痛方面,氟吡汀的镇痛效果明显强于镇 痛新和曲马多,而且副作用少,耐受性好. 三,氟吡汀的肌肉松弛作用 Schwarz等人用乌拉坦一氯醛糖麻醉大鼠,记录 大鼠足底肌Hoffmann反射和胫骨肌多突触反射来 研究氟吡汀的肌肉松弛作用,发现腹腔和鞘内注射 可以剂量依赖性的抑制脊髓多突触屈肌反射,而对 Hoffmann反射无影响J. 氟吡汀的肌肉松弛作用可能与其拮抗NMDA 受体有关,也可能与激动Ot-肾上腺素能受体有关. 氟吡汀对多突触反射的影响与NMDA受体拮抗剂 AP7,:.肾上腺素能受体激动剂替扎尼定,苯二氮 卓类地西泮和咪哒唑仑相似.同时给予兴奋性氨基 酸NMDA和肾上腺素受体拮抗剂育亨宾可以拮抗 氟吡汀对脊髓多突触屈肌反射的抑制作用.苯二氮 卓类药物拮抗剂氟马西尼不能拮抗氟吡汀的肌肉松 弛作用.目前认为氟吡汀肌肉松弛作用机制为激活 神经细胞钾离子通道,促进钾离子外流,稳定细胞 膜,间接拮抗NMDA受体介导的钙离子内流,加强 细胞内线粒体对钙的摄取和储存,抑制神经传 递和中间神经元的作用,进而产生肌肉松弛的 效果. Timmann等人通过记录H反射,屈肌反射和后 尿路动力图来研究口服氟吡汀400mg对正常人下 肢反射的影响,发现氟吡汀没有改变H一反射的潜伏 期或H,/M一的比值,但可以明显抑制屈肌反射的 F1和F2成分J. 四,氟吡汀的神经保护作用 阻断4条大鼠脑血管20分钟,造成一过性大面 积脑缺血,海马和纹状体的CA1区域产生选择性神 经损伤,空间定位能力和记忆力下降.预先给予氟 吡汀可以减轻这种形态和功能损伤.小鼠灶状脑缺 血实验得到相同的结果. 连续监测点视网膜图(electroretinogram,ERG) 了解视网膜的功能状态.b波为ERG成分,对缺血 敏感引.短暂闭塞大鼠颈动脉,造成视网膜不完全 缺血,ERG波幅降低,b波时程延长.与对照组相 比,无论阻断前还是阻断后给予氟吡汀,b波恢复时 间缩短.提高眼内压,造成视网膜完全缺血75分 钟,b波完全消失.经过2天再灌注后,b波恢复 20%,若缺血后立即球内注射氟吡汀b波可以恢复 6O%. 将大鼠胚胎初级皮层神经细胞和NMDA或人 类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)的膜蛋白gpl20共同 培养,通过特征性DNA片段和TUNEL技术(Dutp. 生物素粘性末端标记)发现细胞生存能力下降,大 于90%的细胞调亡.gpl20的神经毒性作用部分由 活化的磷脂酶A2介导,花生四烯酸的释放致敏了 ————————————1 }i # i 医学杂志ChineseJournalofPainMedicine2006.12.(2 NMDA受体.用氟吡汀预先培养可以保护神经元免 遭NMDA或gpl20的损害?. 初级皮层或海马神经元暴露于谷氨酸,细胞内 钙离子浓度升高,预先给予氟吡汀后钙离子浓度明 显降低?.谷氨酸引起钙离子超负荷主要由NM. DA受体介导.皮层培养物暴露于NMDA,激活NM. DA受体,细胞从外界摄取钙离子,造成细胞内钙离 子浓度超负荷.氟吡订选择性开放神经元钾通道, 促进钾离子外流,间接抑制NMDA受体,剂量依赖 性的阻断NMDA介导的钙离子内流?,发挥神经 保护作用. 另有资料表明氟吡汀还可以通过抗氧化机制保 护神经细胞.蛋白感染素的PrP106.126片段可以 影响皮层神经细胞谷胱甘肽的含量和抗调亡基因 Bc1.2的表达.共同培养50I~molPrP106.126片段 和神经细胞,9天后细胞活性下降32%,细胞内谷胱 甘肽的水平降低70%.用氟吡汀预先培养,细胞内 谷胱甘肽的水平恢复正常,PrP106—126片段的细胞 毒性明显降低.将大鼠肝脏线粒体RNA暴露于 Fe?和抗坏血酸构成的强氧化环境,膜脂质和膜蛋 白质发生过氧化反应及氧化反应.氟吡汀可以保护 膜蛋白的逆向转运结构,从而保护细胞膜脂质和膜 蛋白质免受反应性氧损伤. 五,不良反应 氟吡汀最常见的副反应为疲倦,常见(1%, 10%)头晕,头痛,恶心,呕吐,胃部不适,便秘,口 干,偶见精神错乱,视力障碍,过敏反应.过敏反应 仅见于体温升高的病人,表现为皮疹,荨麻疹和瘙 痒.罕见肝功能损害.极个别病例肝脏酶活性升高 或产生药物性肝炎,减少剂量或停药后肝功能恢复 正常.氟吡汀的副作用与剂量有关.多数情况下停 药后副作用会自行消失. 在一项长期研究中,患者接受一年的氟吡汀治 疗后继续进行为期l4天的氟吡汀单盲研究,氟吡汀 没有产生吗啡样的依赖症状,也没有产生欣快感和 耐药性. 六,结论 氟吡汀是一种中枢活性镇痛药物,并具有肌肉 松弛和神经保护作用.它的副作用少而且轻微,具 有良好的耐受性,无药物依赖性,适合长期应用.目 前临床上应用的镇痛药物多为非甾体类消炎镇痛药 和阿片类镇痛药,都因副作用严重而限制了长期应 用.氟吡汀作为一种新型镇痛药,将具有很好的长 期应用前景. 医学杂志ChineseJ—ournalof— PainMedic— e2006,12r(2 in— 参考文献 1ObermeierK,NiebchG,ThiemerK.Investiga- tionsonthepharmacokineticsandbiotransfo13”na? tionoftheanalgesicflupirtineinratanddog.Drug Res,1985,35:60,67. 2BleyerH,CarlssonKH.Flupirtinedepressesnoci— ceptiveactivityevokedinratthalamus.EurJPhar- macol,1988,151:259—265. 3NickelB.Theantinocieeptiveactivityofflupirtine: astructurallynewanalgesic.PostgradMedJ,1987, 63(Suppl3):19—28. 4JakobR,KrieglsteinJ.Influenceofflupirtineona G—protinecoupledinwardlyrectifyingpotassium currentinhippocampalneurones.BrJPharmacol, 1997.122:1333,1338. 5AzadSC,EderM,SimonW,eta1.Thepotassium channelmodulatorflupirtineshiftsthe~equency— responsefunctionofhippocampalsynapsestofa— yourLTDinmice.NeurosciLett,2004,370:186 — 190. 6RingeJD,MietheD,PittrrowD,eta1.Analgesic efficacyofflupirtineinprimarycareofpatientswith osteoporosisrelatedpain.Amultivariateanalysis. Arzneimittelforschung,2003,53:496,502. 7Riethmuller—WinzenH.Flupi~ineinthetreatment operativepain.PostgradMedJ,1987,63 ofpost— ? ll7? (Suppl3):61—65. 8SchwarzM,SchmittT,PergandeD,eta1.N— Methyl—D—aspartateandalpha2-adrenergicmecha— nismsareinvolvedinthedepressentactionofflu— pi~ineonspinalreflexsinrats.EurJPharmacol, 1995,276:247—255. 9TimmannD,PlummerC,SchwarzM,eta1.Influ— enceofflupirtineonhumanlowerlimbreflexes. ElectroencephalogrClinNeurophysiol,1995,97: l84—188. 10BlockF,SchwarzM.Theb—waveoftheelectro— retinogramasanindexofretinalischemia.Gen Pharmacol,1998,30:281,287. 11MullerWEG,PergandeG,UshijimaH,eta1. NeurotoxicityinratcorticalcellscausedbyN— methyl—D—aspartate(NMDA)andgpl20ofHIV一 1:inductionandpharmacologicalintervention. ProgMolSubcellBiol,1996,16:44—57. 12PerovicS,BohmM,MeestersE,eta1.Pharma- cologicalinterventioninage--associatedbraindis?? ordersbyFlupirtine:Ahheimer~andpriondisea— ses.MechAgeingDev,1998,101:1一l9. 13NashMS,WoodJP,MelenaJ,eta1.Flupirtine amelioratesischaemic..1ikedeathofratretinalgan?? glioncellsbypreventingcalciuminflux.Brain Res.2Ooo.856:236—239. 激活CB1和CB2受体能够抑制大鼠炎症痛的产生和维持 大麻类药物用于治疗临床疼痛具有很大的潜力.目前关于该类药物 抗炎症痛作用的研究都采用在炎性 痛敏发生之前给药,但临床实际应用时更关心的是,在炎症痛高峰期 给予大麻激动剂能否有效地缓解疼痛. 为此,英国的ElmesS.J.R.研究小组进行了有关研究,他们通过足底注 射角叉菜胶建立痛敏模型,在大鼠痛 敏发生之前和之后分别给予HU210(强效非选择性大麻受体激动剂)和JWH一133(选择性CB2受体激动 剂),观察不同阶段给药对大鼠后肢负重能力和患肢水肿程度的影响.同时还利用这一模型检测了吗啡( 阿片受体激动剂)和罗非昔布(rofecoxib,COX2抑制剂)的镇痛效应,作为评价上述两种大麻激动剂效应的标 准.研究中发现,足底注射角叉菜胶3小时后,注射肢的负重能力显着减弱,同时注射肢明显肿胀.此时若 给予HU210(1Op,g/kg)或JWH一133(10mg/kg),则注射肢的负重能力和肿胀程度明显改善.若在痛敏发生 之前给予HU210,也能显着降低角叉菜胶导致的后肢肿胀,但JWH一133则不能.HU210或JWH一133所产生 的镇痛效应与吗啡(3mg/kg)或罗非昔布(3mg/kg)的作用相当.特别要指出的是,JWH一133在炎性痛早期 和晚期的作用机制是不同的,早期是由于激活了外周初级传人神经元上的CB2受体,引起内啡肽释放,而晚 期则是通过作用于肥大细胞和免疫细胞上的CB2受体而减少了炎症介质的释放.总而言之,HU210和 JWH133都能够缓解炎性痛敏和肿胀,这表明大麻类药物对于治疗临床炎性痛具有很好的应用前景. (Elme8SJReta1.Pain.2005,118:327—335,徐娅译,王锦琰校)