8讲稿胰岛素及其他降血糖药.doc

8讲稿胰岛素及其他降血糖药.doc 第37章 胰岛素及其他降血糖药 [目的要求] 1、掌握胰岛素治疗糖尿病的作用、作用机制、临床应用与不良反应。 2、掌握胰岛素增敏剂的作用、作用机制与临床应用。 3、掌握常用磺酰脲类口服降血糖药的作用、作用机制、应用与不良反应。 4、了解双胍类及其他类口服降血糖药的作用及应用。 胰岛素与口服降血糖 [目的要求] 掌握胰岛素及口服降血糖药的作用原理，临床应用、主要不良反应及防治。 讲授要点] [ 1、 胰岛素的药理作用及作用机制，体内过程与临床应用，不良反应及其防治。 2、 口服降血糖药的药理作用特点、临床应用、不良反应。常用药物:甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、甲福明、苯乙福林、阿卡波糖、罗格列酮、瑞格列奈的特点。 [讲授难点] 1、 胰岛素降低血糖的作用机制。 2、 口服降血糖药的作用机制，与胰岛素的作用机制有何不同及与临床应用的关系。 这类药物主要治疗糖尿病(?、?型)。 糖尿病:血糖紊乱，多饮、多食、多尿、消瘦无力。胰岛素绝对和相对不足所致。 第一节 胰岛素 胰岛素为酸性蛋白质，有胰腺β细胞分泌。 临床制品:牛、猪胰腺提取。 人工合成:利用大肠杆菌 经重组DNA技术。 分类: 短效 普通胰岛素 静脉 立即作用 2h 皮下 0.5~1h 6~8h 中效 低精蛋白锌胰岛素 皮下 2~4h 18~24h 珠蛋白锌胰岛素 皮下 2~4h 12~18h 长效 精蛋白锌胰岛素 皮下 3~6h 24~36h [作用] 1(糖代谢:降血糖(正常、糖尿病人) (1)糖代谢 促进组织对糖的转运与摄取 (2)促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解。 (3)促进肝、肌肉等器官的合成。 (4)促进葡萄糖转化成脂肪和氨基酸。 (5)抑制糖异生:胰岛素能拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。 2. 脂肪代谢:抑制分解:使FFA?酮体? 纠正酮症酸中毒。 促进合成: 3. 蛋白质代谢:促进氨基酸细胞内转运，促进蛋白合成，抑制分解。 ++4(促进K内流，细胞内K?，故有降血钾的作用。 5. 长时间作用 除对代谢立即作用外，胰岛素能通过增加或降低一些酶的合成作用。 [作用机制] 胰岛素受体由2个α，两个β亚单位构成为跨膜糖蛋白，α亚单位在膜外， 含胰岛素结合部位;β亚单位跨膜，有3个结构域;N端在膜外，C端在膜内，为蛋白激酶结构域;胰岛素与受体结合后?激活β亚单位上酪氨酸激酶?酪氨酸残基磷酸化?胞内活性蛋白的磷酸化级联放大?生物效应。 [药动学] 口服无效，注射给药，胰岛素水解酶或蛋白水解酶破坏，t10min 可与组织结合，作用1/2 维持数小时。 [用途] 1. 糖尿病 胰岛素用于治疗各种类型的糖尿病，特别是对IDDM是唯一有效的药物。还用于以下各型情况:?经饮食控制或口服降糖物未能控制的NIDDM。 ?发生各种急性或严重并发症。?经饮食和口服降糖药无效的糖尿病。? 合并重度感染、高热、妊娠、分娩及大手术等。 2. 其他 (1) 高血钾症:由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将甲离子带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高血钾症。 (2) 纠正细胞内缺钾:可用心肌梗死早期，可防治心肌病变时的心律失常，减少死亡率。 [不良反应] 1(低血糖反应 最常见和严重的不良反应，胰岛素过量所致。轻者可饮糖水或进食，重者立 即静注高渗葡萄糖。 2(过敏反应 偶见休克 改用猪胰岛素。 3(耐受性 急性见于合并感染、创伤等，血中抗胰岛素物质?，短时间用数千单位;慢性产 生抗胰岛素受体抗体 ，无并发症，胰岛素200U/日。改换制剂、或高纯度胰岛素。 4(皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等。 第二节 口服降糖药 口服药方便，但作用弱，起效慢，不能代替胰岛素，用于轻、中度病人。 一、磺酰脲类 常用药物:甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列吡嗪等。 (一)磺酰脲类 本类药具有磺酰尿机构。他们的作用及毒性相似，但作用强度、开始和持续时间不同。 [作用机制] ++1. 促进胰岛素的释放(作用于胰岛β细胞受体?阻滞K通道，K外流??膜去极?促电压 依赖性钙通道开放?钙内流?，?促胰岛素释放) 2(抑制胰高血糖素释放，提高靶细胞对胰岛素敏感性。 3(可能增加靶细胞胰岛素受体数及亲和力。 [应用] 1( 非胰岛素依赖性轻、重度病人:近期有效率70-80% 无效:重度病人;丧失胰岛分泌功能 2(尿崩症:仅氯磺丙脲 能明显减少尿量。增强抗利尿激素作用，促进水重吸收。 [不良反应] 发生率较高 1. 常见胃肠反应:食欲?恶心、呕吐、腹痛。 2. 低血糖:主要氯磺丙脲 持续低血糖。 3. 过量:肝损坏，粒细胞?。 (二) 瑞格列奈 换血结构不属于磺酰尿类，但作用与磺酰尿相似。 二、双胍类 二甲双胍(甲福明) metformin 苯乙双胍(苯乙福明) phenformin [作用和用途] 单独用于II型糖尿病、肥胖者;与磺脲类合用于对磺脲类疗效不满意者;对I型者，在 胰岛素治疗过程中血糖明显不稳定者，可加用双胍类。 [不良反应] 1. 胃肠道:有金属味、注意缓慢增加剂量，餐时服，发生率可?。 2. 过敏 3. 乳酸血症:少见、严重 三、α-葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖Acarbose 伏格列波糖 米格列醇 [作用] 作用弱，在小肠粘膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖苷酶和蔗糖酶?延缓葡萄糖的生成及吸收; 作为辅助用药。 [应用] 1.轻II型在饮食治疗基础上加用。 2.采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者。 3.胰岛素治疗而血糖波动大的I型者。 四、胰岛素增敏药 罗格列酮 rosiglitazone 吡格列酮 pioglitazone 环格列酮 ciglitazone 恩格列酮 englitazone 对II型及心血管并发症有较显著效果。 罗格列酮 Rosiglitazone [作用] ?外周组织器官对胰岛素的敏感性;为细胞核过氧化物酶体增殖活化受体(PPARr)选择性激动药;药物与该受体结合后?激活胰岛素反应基因?调节基因活化: ??胰岛素的敏感性; ??肝脏葡萄糖生成; ??肌肉，脂肪组织对葡萄糖的转运和摄取。 [应用] 用于有胰岛素抵抗者、II型患者，可与其他口服降糖药合用，6-12周产生最大效应。 [不良反应] 活动性肝病或转氨酶明显?者禁用;应经常监测肝功能;餐时血糖调节药。