AGT和CYP11B2基因多态性影响福辛普利降压疗效

AGT和CYP11B2基因多态性影响福辛普利降压疗效 AGT和CYP11B2基因多态性影响福辛普利 降压疗效 中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2011Feb;27(2):289—90?289? ?研究简报? AGT和CYPllB2基因多态性影响福辛普利降压疗效 钟诗龙,于汇民,余细勇,陈纪言,吴樱,林曙光,冯颖青 (广东省心血管病研究所,广东省人民医院医学研究中心,广东省医学科学院广东省临床药理研究所,广东广州510080) TheimpactofAGTandCYPllB2geneticpoly- morphismsonthevariationofresponsetofosino- priltreatment ZHONGShi—long,YUHui-rain,YUXi—yong,CHENJi— yan,WUYing,LINShu—guang,FENGYing—qing (GuangdongProvincialCardiovascularInstitute,MedicalRe— searchCenterofGuangdongGeneralHospital,GuangdongInstitu— teofClinicalPharmacology,GuangdongAcademyofMedicalSci— ences,Guangzhou510080,China) 收稿日期:2010—10—08,修回日期:2010—11—08 基金项目:广东省自然科学基金资助项目(No10151008002000002); 广东省人民医院引进学科带头人启动基金资助项目(No Y022OO9127) 作者简介:钟诗龙(1973一),男,博士,副研究员,研究方向:药物基 因组学,Tel:862083827812-51157,Fax:8620—83769487,E— mail:zhongshilong@gmail.con; 冯颖青(1965一),女,博士,主任医师,研究方向:高血压, 通讯作者,Tel:8620—83827812-51157,E—mail:fyq1819@ya- hoo.com.an; 林曙光(1950一),男,研究员,博士生导师,研究方向:心 血管药理学,E—mail:gdph@21cnconl [13] [13] [14] 中国图书分类号:R394.2;R544.1;R544.105.3;R972.4; R977.3 文献标识码:A文章编号:1001—1978(2011)02—0289—02 关键词:原发性高血压;血管紧张素原;醛固酮合成酶;多态 性;血管紧张素转换酶抑制剂;福辛普利 Keywords:primaryhypertension;angiotensinogen;aldosterone synthase;polymorphism;angiotension—convertingenzymeinhibi— tor;fosinopril 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)福辛普利(fosinopril) 是目前临床上的一线抗高血压药物,但其个体反应差异较 大.ACEI作用于肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS), 抑制ACE从而阻断AngI生成AnglI.RAAS的关键基因的 多态性对降压药的疗效具有潜在的预测作用,特别是对 ACEI疗效的预测I2J.血管紧张素原(AGT)是RAAS中初始 的反应底物,醛固酮合成酶(CYP11B2)是体内醛固酮合成最 后一步反应的限速酶,这2个基因的多态性可能是引起 ACEI的疗效个体差异的一个因素.本研究采用.前瞻性设 计,探讨原发性高血压患者AGTA_6G(c.-44G>A,rs5051) 及CYP11B2T.344C(g.4660T>C,rs1799998)基因多态性对 ACEI福辛普利降压疗效的影响. 李磊,戴敏.动脉粥样硬化血管内皮分泌功能失调与平滑 肌细胞增殖[J].中国药理学通报,2010,26(2):155—8. LiL.DaiM.Thecauseofatherosclerosis:secretorydysfunctionin vascularendothelialcellsandproliferationofsmoothmusclecells [J].inPharmacolBull,2010,26(2):155—8. CybulskyMI.IiyamaK,LiH.eta1.AmajorroleforVCAM.1,but notICAM.1.inearlyatheroscierosisfJ].JClinInvest,20O1,107 [15] [15] (10):1255—62. 黄志东,周勇,顾承志,等.氟伐他汀对兔颈动脉粥样斑块 CD68和PCNA的影响[J].中国微循环,2008,12(1):23—5. HuangZD,ZhouY,GuCZ,eta1.Theeffectsoffluvastatinon CD68andPCNAofcarotidatheroscleroticplaquesinrabbitsJJ】.., ChinMicrocircu1.2008,12(1):23—5. Theestablishmentandevaluationofearly ather0scler0sismodelsinguineapigsandrats YANGRun.mei.LIJin—lian.GAONan—nan,CHENHui-rain,CAIDa—yong,TUYan— hui (ResearchCenterforPharmacologyandToxicology,InstituteofMedicinalPlantDevelopme nt, ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100193, China) Abstract:AimTobuildupthemodelofearlyathemsclerosisinrats.Themechanismsinvolved thearterialpathologyincluded inguineapigandratsandtocomparethedifferencesinmecha— nismsunderlyingthedevelopmentofatherosclerosisbetweenthe twospecies.MethodsWhethertheguineapigandtheratcan developearlyatherosclerosiswithhighlipiddietswasinvestiga— ted.andthemechanismswereexploredbyimmunohistochemistry andenzyme—linkedimmunoassay.ResultsAfterfedwithhigh fatdietfor6weeks,theserumTCandLDL—Clevelincreased, theaorticaorticintima—mediaareasignificantlythickened.and theinfiltrationandaggregationofmonocytesofintimaandmac— rophagessignificantlyincreasedinguineapigs.Inaddition.4O percentofthearterialintimalsurfacedevelopedintofattystreak formationofplaquelesions.Butsuchchangeswerenotobserved thechangeoflipoprotein(a)[LP(a)],cholesterylestertransfer protein(CETP),ox—LDLconcentration,acyl?CoA:cholesterol acyhransferase(ACAT)activity,proliferatingcellnuclearantigen (PCNA),clusterofdifferentiation36(CD36)andvascularcell adhesionmolecule(VCAM一1)expressions.ConclusionA guineapigmodelissuitableforsimulatingtheearlystageofath— er0sclerosis. Keywords:guineapig;earlyatherosclerosis;Acyl—CoA:choles— terolaeyhransferase(ACAT);cholesterylestertransferprotein (CETP);Lipoprotein(a)[LP(a)];clusterofDifferentiation36 (CD36);cholesterylestemolecule(VCAM一1);proliferatingcell nuclearantigen(PCNA) ? 290?中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2011Feb;27(2) 1 1.1治疗本研究得到广东省人民医院医学伦理委员 会批准.在病人同意并签署知情同意书后,停用或逐步减量 到停用原有降压药物,进入为期2周的清洗期.清洗期结束 后,符合入选标准和排除标准的高血压患者接受10mg? d福辛普利治疗,并在治疗2,4与8周后进行随访.在第4 周末,如果坐位舒张期血压(DBP)?12kPa,将福辛普利剂 量调整到20mg?d,.如果受试者在治疗期间服用其他抗 高血压药物,将从研究中退出. 1.2观察指标每次随访询问病史,测量血压,心率,记录 不良反应.服药前检查血常规,肝功能,肾功能,血脂,尿酸, 钾,钠,氯,空腹血糖. 1.3基因型采用多聚酶链(PCR)结合PCR产物直 接测序或限制性内切酶(RFLP)的方法检测AGT基因启动 子区A-6G多态性和CYP11B2基因T一344C多态性. 1.4统计学方法治疗组间计量资料的比较采用方差分 析,计数资料的比较采用)(检验;药物治疗前后的比较采用 配对t检验.数据采用SPSS17.0统计软件处理. 2结果 药物治疗后,8例因不能耐受的咳嗽而退出本研究.最 后完成试验的患者109例,其中男性59例,女性50例,平均 年龄(57.21?12.25)岁.在不同AGTA一6G基因型之间和 不同CYP11B2T一344C基因型之间,性别,年龄,体重指数,及 各基线生化指标差异无显着性.治疗前,不同AGTA一6G基 因型组间和不同CYP11B2T一344C基因型组间SBP和DBP 的差异无统计学意义(P>0.05).在第4周末,共有31个患 者需要增加剂量.AGTA一6G基因型对剂量方案调整有明显 的影响,分别有36.9%,21.4%和6.2%携带AA,AG和GG 基因型的患者在第4周末需增加剂量(P=0.0323). GYP11B2基因型对剂量方案调整没有影响(P=0.6828). 治疗后,AGT一6GG型患者在第8周DBP(10.17?0.72) kPa低于AA型患者(11.25?0.96)kPa和AG型患者 (11.13?1.01)kPa,(P<0.01).GG型患者治疗前后DBP 降幅最大,大于AG基因型患者的DBP降幅(P=0.0126), 见Tab1 Tab1DifferencesinreductionofSBPandDBPamongvariousgenetypes CYP11B2—344Tr型患者在第8周DBP(10.914-0.97) kPa低于TC型患者(11.21?1.05)kPa和cC型患者(11.76 ?0.88)kPa,(P:0.031).在cc,CT和1Tr基因型患者之 间,治疗前后SBP降幅有递增的趋势,但没有达到统计学意 义(P=0.070).r不型患者治疗前后DBP降幅最大,虽然与 TC基因型患者DBP降幅相比差异无统计学意义,但大于CC 基因型患者的DBP降幅(P=0.024)见Tab1. 3讨论 本研究显示高血压患者AGTA-6G与CYP11B2T一344C 基因多态性与福辛普利降压疗效相关.已发的文献表 明A.6G多态性对ACEI降压疗效有相关性.本研究采用 前瞻l生设计证实A一6G多态性影响ACEI降压疗效及剂量调 整方案.AGT-6GG型患者治疗前后DBP降幅最大,大于 AG基因型患者的DBP降幅.这可能由于较多AA基因型患 者在第4周末需增加剂量,该基因型患者的DBP降幅有所 增加有关. 虽然有阴性结果报道,如Filigheddu等的研究结果没 有观察到CYP11B2基因T一344C多态性与多种ACEI治疗后 降压效应相关,这可能与他们的观察时问短(4周)有关系, 许多文献表明CYP11B2基因多态性与降压药物疗效有关. VanRijn—Bikker等对多种族人群的研究显示CYP11B2基 因多态性是影响ACEI降压效应的独立因素.我们既往的 研究发现用ACEI(咪达普利或贝那普利)治疗后DBP降 幅与该多态性相关,TT和TC基因型患者的DBP降幅大于 CC基因型患者.与上述研究一致,本研究针对另一个ACEI 制剂(福辛普利),虽然没有观察到CYP11B2基因型对其剂 量方案的影响,但观察到其治疗8周后DBP降幅的影响. 参考文献: [1]TaverneK,deGrootM,deBoerA,KlungelO.Geneticpolymor— phismsrelatedtotherenin--angiotensin-?aldosteronesystemandre-? sponsetoantihypertensivedrugs[J].ExpertOpinDrugMetabToxi— col,2010,6(4):439—60. [2]SuonsyqaT,Hannila.HandelbergT,FodstadH,eta1.Renin.anglo— tensinsystemandalpha-adducingenepolymorphismsandtheirre— lationtoresponsestoantihypertensivedrugs:resultsfromthe GENRESstudy[J].AmJHypertens,2009,22(2):169—75. [3]MarinP,JuNeR,ChavesFJ,eta1.Polymorphismsoftheangio tensinogengeneandtheoutcomeofmieroalbuminuriainessential hypedension:a3-yearfollow—upstudy[J].JHumHypertens,2004, 18(1):25—31. [4]FilighedduF,ArgiolasG,BullaE,etal,Clinicalvariables,not RAASpolymorphisms,predictbloodpressureresponsetoACEin— hibitorsinSardinians[J].Pharmacogenomics,2008,9(10):1419 — 27. 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