一例行crrt治疗的耐药粪肠球菌感染患者案例分析

一例行crrt治疗的耐药粪肠球菌感染患者案例分析 一例行CRRT治疗的耐药粪肠球菌感染患者案例分析 李薇 第三军医大学第一附属医院 1.病史简介 初诊日期 2015 年 7 月 27 日 性别 男 年龄 49 岁 体重 75kg 患者主诉及伴随疾病:黑便伴头晕、心慌、乏力1天。 现病史:患者于2015-07-25无明显诱因开始解黑大便，为稀糊状大便，量约300ml左右，伴头晕、心慌、乏力，晕倒数分钟，无腹痛、腹胀，无畏寒、发热，于 92015-07-26送至我院。血常规:白细胞数目(WBC)8.42×10/L、红细胞数目 12(RBC)3.36×10/L、血红蛋白(HGB)93g/L、红细胞压积(HCT)28.9%、血小板数目 9(PLT)290×10/L、中性粒细胞百分比(N%)68.1%。给予抑酸、补液等治疗后，以“急性上消化道出血”收入普通外科。患者患病以来，神志清楚，精神欠佳，进食正常，大便同前所述，小便正常，体重无明显变化。发现血压增高7年，最高达160/100mmHg，未正规服药，未正规监测血压。 既往病史和家族史:平素身体一般，2015年1月曾患“脑梗死”，经治疗后目前无明显后遗症。余无特殊。 既往用药史、过敏史:长期口服阿司匹林肠溶片 100mg qd。否认食物药物过敏史。 体格检查:体温(T)36.7?，心率(HR)92次/分，呼吸(R)20次/分，血压(BP)137/90mmHg，身高:167cm，体重:75 kg。余无特殊。 9实验室检查:血常规:白细胞数目(WBC)8.42×10/L、红细胞数目(RBC) 1293.36×10/L、血红蛋白(HGB)93g/L、血小板数目(PLT)190×10/L、中性粒细胞百分比(N%)68.1%。 肝肾功:正常;凝血五项:正常。 影像学检查:腹部CT:未见明显异常。 最终诊断:1、胃底腺癌伴出血;2、脓胸;3、感染性休克;4、吻合口瘘5、I型呼吸衰竭;6、急性肾损伤;7、高血压病(2级 极高危);8、失血性贫血。 治疗和转归:患者于8月5日在全麻下行腹腔镜根治性全胃切除术，手术顺利，无特殊。8月6日，患者开始出现心慌胸闷、端坐呼吸伴腹部疼痛、尿量减少。 8月7日上述情况进行性加重遂转入ICU继续治疗，ICU住院治疗期间明确诊断为:胃底腺癌伴出血、急性肾损伤、I型呼吸衰竭、肺炎、脓胸，经呼吸机辅助呼吸并积极抗炎、稳定循环、对症支持治疗，患者病情稳定，8月22日成功脱机转出ICU，9月1日出院。 住院期间抗感染治疗药物: 用药时间 药物名称 给药剂量 给药途径 给药频次 8.5 普外科(全麻下行腹腔镜根治性全胃切除术) 0.9%氯化钠注射液 100ml 术前30min 2015.8.5-2015.8.6 Ivgtt 注射用五水头孢唑啉钠 2 g Q12h 8.7 转入ICU治疗 0.9%氯化钠注射液 100ml 2015.8.7-2015.8.10 Ivgtt Q6h 亚胺培南西司他丁钠 0.5 g 0.9%氯化钠注射液 100ml Q12h×3 2015.8.7-2015.8.10 Ivgtt Qq 注射用替考拉宁 0.4 g 0.9%氯化钠注射液 100ml 2015.8.11-2015.8.21 Ivgtt Q8h 亚胺培南西司他丁钠 1 g 2015.8.11-2015.8.21 利奈唑胺注射液 0.6 g Ivgtt Q12h 8.22 转出ICU，继续降阶梯治疗 9.01 出院 2.主要诊疗过程及诊断 患者入院后诊断为:胃底腺癌伴出血，于8月5日在全麻下行腹腔镜根治性全胃切除术，使用五水头孢唑林预防感染，手术顺利。8月6日，患者出现心慌胸闷、端坐呼吸大汗淋漓伴腹部疼痛、尿量减少(380ml/24h)，8月7日上述情况进行性加重，查体:T 38.8?，HR 168次/分，Bp 116/65mmHg，血氧饱和度(SO)92%(吸氧10L/min)双肺呼吸音粗、左下肺呼吸音减弱;辅助检查提2 示: WBC 16.66×109/L， N% 92.2%，HGB 107g/L，PLT 252 109/L，降钙素原(PCT)1.3ng/ml，血清肌酐(Cr)216μmol/L，血浆白蛋白(Alb)31.3g/L，动脉血气(吸氧10L/min)提示I型呼吸衰竭，床旁胸片提示左侧胸腔积液，遂转入ICU继续治疗。 入ICU后，即放置Picco导管，并行气管插管呼吸机辅助呼吸，同时行持续性肾脏替代治疗(CRRT)(CVVH模式)，留置胸腔、腹腔引流管，引流出大量脓性液体，并进行细菌培养，抗感染药物选择:亚胺培南西司他丁钠 0.5g q6h+替考拉宁 0.4g qd(0.4g q12h ×3 dose)，辅以适当补液、利尿、升压等对症支持治疗。Picoo导管监测心功能提示:高心排、低外周阻力、血管外肺水增加、血管通透指数升高，辅助检查提示B型利钠肽(pro-BNP)不高，据此可排除急性心力衰竭可能，最终诊断为:胃底腺癌伴出血;感染性休克;脓胸;吻合口瘘;I型呼衰;急性肾损伤;高血压病2级 极高危;失血性贫血。治疗3天后(8月10日)，患者感染症状体征无改善，体温波动于39-40?，痰量增加，辅助检查 99提示:WBC升高至21.36×10/L，N% 95.3%， Alb 27.3g/L， PLT 192×10/L，PCT 7.2 ng/ml。8月11日，因感染控制不佳请临床药师会诊，临床药师认真分析患者病情，结合现有治疗，将抗感染更换为:亚胺培南西司他丁钠 1g q8h+注射用利奈唑胺 0.6g q12h,临床医师接受药师建议。更换方案后治疗2天后(8月13日)患者体温明显下降，波动于38.1-38.7?，尿量有所增加(32-37ml/h)，各项炎性指标均有下降。胸腔引流液培养出粪肠球菌(腹水培养阴性)，对万古霉素、替考拉宁中敏，仅对利奈唑胺敏感。当日复查血常规结果 9提示患者出现血小板计数明显下降(PLT 102×10/L)，再次请临床药师会诊，临床药师建议:继续目前抗感染治疗方案，密切监测患者血小板变化。8月16日，患者体温波动于37.2-37.6?，辅助检查提示炎症指标进一步降低，复查胸片提示: 9肺部感染较前明显好转，监测PLT计数波动于 122-142×10/L。患者自主尿量恢复(145 ml/h)，停CRRT治疗，继续目前抗感染治疗方案。8月17日，痰培养(8月13日标本)发现鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌，均为多药耐药菌，与临床药师讨论后未调整抗感染方案，2天后(8月19日)胸腔及腹腔未再引流出引 9流液，此时复查患者WBC降至8.2×10/L， N% 73.4%，PLT计数已升至 9232×10/L。8月21日，患者一般情况可，已有6日未再出现发热，多次复查炎症指标平稳下降，顺利脱机。转出ICU ，继续降阶梯治疗10天后，病情稳定，遂出院。 3.分析与评价 患者因胃底腺癌行胃大部切除术，发生吻合口瘘手术并发症，引发纵膈积液 并感染，侵袭胸膜并导致胸腔积液，形成脓肿，入ICU时病情严重，呼吸衰竭、血流动力学不稳定。此时考虑腹腔及肠道定植菌进入胸腔引起胸腔及肺部感染可 [1]能性大。根据《抗菌药物临床应用指导原则 2015版》，患者初始抗感染治疗选择药物应能覆盖腹腔感染常见病原菌，包括:肠杆菌科、拟杆菌科、肠球菌科及白色念珠菌，患者近期有外科操作且感染为院内获得性，不能排除耐药菌如(耐甲氧西林肠球菌及耐药铜绿假单胞菌)感染，因此应选择广谱抗感染药物治疗。患者发生多器官(肺、肾)功能衰竭，入ICU即行CRRT治疗，根据药物说明 [2]及《桑福德抗微生物治疗 44版》调整药物剂量，使用亚胺培南西司他丁钠 0.5g q6h+替考拉宁 0.4g qd(0.4 q12h ×3 dose)抗感染治疗。 ICU临床药师对患者进行药学监护，治疗3天后，评估患者抗感染治疗疗效:患者持续高热、复查炎症指标WBC、N%、PCT仍进行性升高，痰量增加，患者抗感染治疗效果不佳，临床药师分析可能的原因有以下3点:?病原菌未覆盖:患者的初治抗感染治疗方案选择亚胺培南西司他丁钠联用替考拉宁，已广谱覆盖院内获得性感染最常见病原菌，根据《耐万古霉素肠球菌(VRE)感染防治专家 [3]共识》，患者曾行外科胸腹腔大手术、有侵袭性操作并留置中心静脉导管，有感染VRE的高危因素，根据2014年耐万古霉素肠球菌感染流行病学多中心研究数[4]据，西南地区ICU病区发生肠球菌感染的患者中，VRE的检出率约为9.74%，远 [5]高于我国其他地区检出率。而与其他ICU相比综合ICU更是VRE的高发区。患者使用替考拉宁经验性抗感染治疗3天，效果不佳，此时应考虑患者发生VRE感染的可能。?药物剂量不足:患者入ICU后，因急性肾损伤行CRRT治疗，医生经验性按照说明书推荐剂量调整抗感染药物剂量，但亚胺培南西司他丁钠与替考拉宁均为主要经肾脏排泄的药物，此时机体对药物的实际清除能力应为CRRT清除率及患者残余肾清除率之和，直接使用说明书推荐剂量可能导致给药剂量过 [6]低，不能达到有效血药浓度。此外，有试验研究比较接受CVVH治疗的危重患者使用替考拉宁后的药动学变化，发现大量替考拉宁被CRRT清除，需要给予1200mg的负荷剂量，600-1800mg qd的维持剂量才能达到有效抑菌浓度15-25μg/ml，且个体差异巨大，与《热病:桑德福抗微生物治疗指南》推荐用于CRRT剂量(0.4g q48h)不符。提示如不进行血药浓度监测(TDM)，难以评估患者体内实际药物浓度。?外科引流不畅。据此，临床药师提出建议:?根据《耐 万古霉素肠球菌感染防治专家共识》推荐，将替考拉宁换用为对VER敏感的利奈 [7,8]唑胺，而利奈唑胺主要经肝脏代谢，有多篇研究报道其在进行CRRT治疗时可能被部分清除，但0.6g q12h的给药剂量，可以维持血药浓度,4 mg/L，高于90%阳性球菌的MIC上限，因此不需调整剂量;?因进行CRRT治疗后患者Cr监测值无法准确反映患者肾脏实际清除能力，使用CRRT治疗前最后一次Cr检查值计算肌酐清除率，约为37ml/min，结合CRRT(CVVH模式)对亚胺培南的总清除率 [9]为89-149 ml/min，而西司他丁则为9-32 ml/min，针对重症感染的治疗，CRRT治疗期间，建议将亚胺培南西司他丁钠的给药剂量增加至1g q8h。密切关注患者尿量及神志变化。?加强外科引流。临床医师同意药师观点，并接受上述治疗建议。 调整治疗方案后2天，胸水培养出对糖肽类抗感染药物中敏的粪肠球菌，据 [10,11]文献及《耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识》推荐，针对此类细菌感染首选利奈唑胺0.6g q12h抗感染治疗，有效率达60%-70%。调整药物后临床药师进行药学监护，2天后患者体温、炎性指标下降，6天后胸腔及腹腔引流液逐渐减少，胸片提示炎症有所吸收，均提示抗感染治疗有效。治疗过程中出现PLT一过性下降，考虑可能与感染、手术打击、吻合口瘘出血以及药物所致骨髓抑制有关，利奈唑胺是恶唑烷酮类抗感染药物，骨髓抑制是其常见不良反应，血小板下降可能 9出现于用药后的任何时间，如降至30×10/L以下或出现出血倾向则需停用，并考 [12]虑输注血浆或血小板和(或)止血药物。患者血小板一过性降低可能与疾病状态相关性较大，且血小板下降尚在可接受范围，故临床药师建议继续使用利奈 9唑胺并密切观察血小板变化情况。血小板在降至最低谷(102×10/L)后，随患者胸腔及腹腔引流液的减少，病情好转后逐渐上升并恢复正常，由此判断此血小板降低与利奈唑胺的使用无关。 天以后，患 使用亚胺培南西司他丁钠联合利奈唑胺的抗感染方案持续治疗7者病情明显好转，体温、炎性指标均明显下降，呼吸衰竭改善，此时痰培养结果提示找到鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌，均为多药耐药菌株，临床医师与药师讨论:分析该两种细菌均为我院ICU常见定植菌，患者入住ICU使用广谱抗感染药物、进行有创呼吸机辅助呼吸、长期卧床，有感染上述两种细菌的高危因素。但入住ICU时间尚短，现有抗感染治疗疗效明确，仅有一次痰液标本培养结果，此 时，应以临床疗效为最终判断标准，故临床药师建议持续现有抗感染治疗方案，密切关注患者病情发展，未针对新发现的病原菌针对性治疗。 4.小结 住院患者特别是入住ICU的患者，常发生耐药菌感染乃至感染性休克，在临床治疗中面临的主要问题是感染和器官损伤，有效的抗感染药物治疗对改善患者病情至关重要，而针对严重的炎症反应、器官损伤、多器官功能衰竭，持续性血液净化治疗日益成为主要的救治手段。 肠球菌广泛分布于自然界，是人类的正常菌群之一。近年来由于抗感染药物的广泛应用，使原本就对β-内酰胺类、氨基糖苷类抗菌药物具有内在抗药性的肠球菌耐药性进一步扩大，逐渐形成多重耐药菌。在我国，2004年至2005年，我国大陆尚无VRE感染相关报道，而2006年以来VRE感染的发生率呈逐年上升趋 [4]势，VRE已成为医院感染的重要病原菌之一。对于有发生VRE感染高危风险的重症患者，在初始抗感染治疗使用糖肽类药物治疗无效时应考虑VRE感染的可能，及时更换有效的抗感染治疗药物，可经验性选使用利奈唑胺。尽管如此，我们仍应尽可能寻找病原学证据，并根据药敏试验结果选择抗菌药物。 CRRT是以缓慢的血流速和(或)透析液流速，通过弥散和(或)对血流进行溶质交换和水分清除的血液净化治疗方法的统称。与间歇性血液透析相比，CRRT具备能持续、缓慢清除溶质和液体，渗透压变化小，内环境及血液动力学稳定等独特的优势。因此在重症感染时可有效清除血液循环中细胞因子和炎症介质;清除血液中内毒素;清除体内超负荷水分;调整水电解质和酸碱平衡，清除代谢产物。然而CRRT清除炎症介质的同时，亦可引起抗感染药物的体外清除。此时抗感染药物的剂量调整及选择尤为重要，需发挥多学科合作的工作模式，也是临床药师参与临床工作新的切入点，根据患者的具体情况个体化的调整药物剂量，以达到最大的药效和最小的毒副作用，对改善患者的预后极有意义。 参考文献: 1. 抗菌药物临床应用指导原则. 国卫办医发〔2015〕43号. 2. 热病:桑福德抗微生物治疗指南.44版. 3. 耐万古霉素肠球菌感染防治专家委员会.耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识.中华实验 和临床感染病杂志(电子版)2010:4(2). 4. 陈美恋, 贾会学,李六亿等，多重耐药菌感染监测及防控现状综述. 《中国感染控制杂 志》, 2015(8):571-576. 5.李六亿，陈美恋，吴安华等， 耐万古霉素肠球菌感染流行病学多中心研究. 《中国感染控 制杂志》, 2015(8):518-523. 6.Bellmann R，Falkensammer G，Seger C，et a1(Teicoplanin pharmacokinetics in critically ill patients on continuous venovenous hemofihration[J](Int J Clin Pharmacol Ther,2010，48(4): 243-249( 7. Mauro LS，Peloquin CA，Schmude K，et a1(Clearance of liezolid via continuous venovenous hemodiafihration[J](Am J Kidney Dis 2006，47(6):e83-e86( 8. Meyer B，Kornek GV，Nikfard,am M，et a1(Multiple-dosepharmacokinetics of 1inezolid during continuous venovenous haemofihration[J](J Antimicrob Chemother，2005，56(1): 172-179( 9. Cotton A，Franklin BD，Brett S，et a1(Using imipenem and cilastatin during continuous renal replacement therapy[J](Pharm W orld Sci，2005，27(5):371-375( 10.Cesar A. Arias,Diana Panesso, et al.Genetic basis for in vivo daptomycin resistance in enterococci. NEJM,2011,365(10): 892-900. 11.Donald W. Whang, Loren G. Miller.er al.Systematic Review and Meta-Analysis of Linezolid and Daptomycin for Treatment of Vancomycin-Resistant Enterococcal Bloodstream Infections. AAC, 2013 57:5013-5018. 12. 黄丽,罗佳等，33 例利奈唑胺致血小板减少的文献分析. 中国药物警戒.2014, Vol.11, No.5