第三十二章胰岛素及口服降血糖药

第三十二章胰岛素及口服降血糖药 饮食疗法,药物治疗,体力锻炼。 由β细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质。由A、B链，为二硫键以共价键相连。65年我国首先合成牛胰岛素。多由猪、牛胰岛提取，也可通过 DNA重组技术利用大肠杆菌获得。 口服无效。iH 正规胰岛素可iv，余不能。T1/2 9-10'，作用可持续数小时。为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后 ?沉淀?缓慢释放吸收。为混悬剂，不能iv。 调节血糖，促进合成代谢。 1）促进组织对糖的转运与摄取；2）加速糖元合成，抑制分解；3）加速糖的氧化；4）抑制糖元异生。 促进合成、贮存、转化，减少脂肪分解和酮体生成。 促进蛋白质合成，抑制分解。 胰岛素受体由2个α，两个β亚单位构成，为跨膜糖蛋白。α亚单位在膜外，含胰岛素结合部位。β亚单位跨膜，有3个结构域，N端在膜外，C端在膜内，为蛋白激酶结构域。胰岛素与受体结合后?激活β亚单位上酪氨酸激酶?酪氨酸残基磷酸化?胞内活性蛋白的磷酸化级联放大?生物效应。 治疗糖尿病的唯一效佳药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。 1）胰岛素依赖型糖尿病，自身免疫性损伤所致。2）非胰岛素依赖型糖尿病经饮 食控制及口服降糖药治疗效果不佳者。3）发生各种急性或严重并发症者，如酮 症酸中毒、高渗性昏迷、胰岛切除后。4）合并重症感染，消耗性疾病，高热、 妊娠、创伤及手术的各型糖尿病。5）细胞内缺钾，心梗心律失常的防治。 牛胰岛素发生率较高，可用猪、高纯度或人胰岛素代 替。极易发生的并发症，短效类多见，严重者可出现惊厥、意识模 糊、昏迷以短效类多见。，无酸中毒及其内分泌疾病引 起继发性尿糖情况下，胰岛素用量超过200μ者。原因复杂：?血中抗胰岛素物质?，血中大量游离脂肪酸，皮质素?，酮体妨碍了组织对GS的摄取和利用。?抗胰岛素受体抗体（ALRA）。?受体数量变化（受体下调）。?靶C膜上GS转运系统失灵。与局部吸收不规则有关，更换注 射部位。 通过重组DNA技术合成类似物。将氨基酸顺序颠倒，将原β键中28位脯氨酸变为赖氨酸，29位赖氨酸变为脯氨酸。具有明显的胰岛素类似物生物效应。 为速效类制剂，作用同胰岛素。随时调整剂量。防低血糖反应。 Oral Hypoglycemic Drugs 根据发展分为第一代，第二代（强数十倍）。α 。。。 1 本类药物作用和不良反应基本相似，但作用强度和作用时间不同。 胰岛βC上有磺脲受体。D+R?DR?阻滞ATP敏感钾通过，阻止钾外流?膜去极化?钙通道开放?钙内流??触发胞吐作用，?胰岛素释放。 对正常人及胰岛功能尚未完全丧失者均有效。1）刺激胰岛βC释放胰岛素；2）?肝脏对胰岛素的水解速度；3）增敏胰岛对葡萄糖的刺激反 应；4）胰高血糖素分泌；5）?靶C对胰岛素的敏感性；6）?胰岛素受体数目和亲和力。 格列本脲和氯磺丙脲能促进抗利尿素分泌，对尿崩症有效。 非胰岛素依赖型糖尿病且饮食控制无效的轻、中型病例。不宜用于依赖型。 ：长效者多见，注射GS。肝、肾功能不全和老年患者，不用氯磺 丙脲。 胆汁淤滞性黄疸。肝损、少数、定期检查。 WBC?多见，定期复查。 过敏性皮炎等。 氯磺丙脲大剂量时，精神错乱，嗜睡，共济失调等。 二甲双胍(甲福明) metformin、苯乙双胍(苯乙福明) phenformin。 1)糖元异生。2)?肝内葡萄糖的生成。3)?组织对G.S的敏感性。4)组织对G.S的摄取。5)?肠道对GS的吸收。 单独用于II型糖尿病、肥胖者，与磺脲类合用于对磺脲类疗效 不满意者。对I型者，在胰岛素治疗过程中血糖明显不稳定者，可加用双胍类。 有金属味、注意缓慢增加剂量，餐时服，发生率可?。 少见、严重。 α 阿卡波糖Acarbose、伏格列波糖、米格列醇。 弱。在小肠粘膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖苷酶和蔗糖酶?延缓葡萄糖的生成及吸收。作为辅助用药。 1）轻II型在饮食治疗基础上加用；2）采用磺脲类治疗，餐后高血 糖控制不理想的II型者；3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者。 罗格列酮rosiglitazone、吡格列酮pioglitazone、环格列酮 ciglitazone、恩格列酮englitazone。对II型及心血管并发症有较显著效果。 ?外周组织器官对胰岛素的敏感性。为细胞核过氧化物酶体增殖活化 受体（PPARr）选择性激动药。药物与该受体结合后?激活胰岛素反应基因?调节基因活化：??胰岛素的敏感性；??肝脏葡萄糖生成；??肌肉，脂肪组织对葡萄糖的转运和摄取。 用于有胰岛素抵抗者，II型患者，可与其他口服降糖药合用，6-12周产生最大效应。 活动性肝病或转氨酶明显?者禁用，应经常监测肝功能。 2 快，15'起效，1h达峰值。T1/2 1h。餐前用药。 II型，老年人，但18岁以下，75岁以上不用。 1.胰岛素与口服降糖药作用机理的异同点有哪些？ 2.肥胖发病机制。 1.周宏灏主编.药理学,第一版,北京:科学出版社，2003 2.向继洲主编.药理学,第一版,北京:科学出版社，2002 3.杨世杰主编.药理学,第一版,北京：人民卫生出版社，2001 4.芮耀诚主编.现代药物学,第一版,北京：人民军医出版社，1999 5.叶维高主编.内科学,第五版,北京：人民卫生出版，2001 3