丹参对心血管疾病药理作用的研究进展

丹參對心血管疾病藥理作用的現代研究進展 丹參(radix salviae miltiorrhizae)為唇形科植物丹參(salvie miltiorrhiza bunge)的干燥根和根莖。根據文獻, 丹參首載於《神農本草經》其次見於《吳普本草》、《名醫別錄》等古本草專注。在《神農本草經》記載, 丹參被列為上品, “主心腹邪氣, 腸鳴幽幽如走水, 寒熱積聚, 破症除瘕, 止煩滿, 益氣。” 明代李時珍《本草綱目》對丹參的功效已涉及多方面, 不值用于 “主心腹邪氣, 補心定志, 寧心安神”, 並有“安生胎, 落死胎; 止血崩帶下, 調婦女經脉不勻, 活心通心包絡, 主養陰血”等功效。 据《中華人民共和國藥典》歸納丹參的性質和功用為, “其味苦, 性微寒, 歸心肝二經, 具有祛瘀上痛, 活血通經, 清心除煩等功效。” 在《中華本草》中, 有“一味丹參, 功同四物”之說, 補血生血, 功過歸地; 調血斂血, 力堪芍藥; 逐血生新, 力倍川芎。 杜冠華等人於《丹參現代研究概況與進展》一文中, 把歷代部份本草有關丹參的主治功用記載列如下: + 表示記載有此項功能, - 表示未記載有此項功能 丹參是我國傳統醫學中應用最早而最廣泛的藥物之一, 也是應用現化化學、醫學、生物學、藥理學技術研究比較深入的中藥之一。近年對丹參的生物學特點、化學成分、藥理活性、作用機制和臨床用途等方面的研究取得了較大的進展。 對丹參化學成分的研究由20世紀30年代開始, 日本學者Nakao首先從丹參中分離得到3種脂溶性成分; 分別稱為丹參酮I, II, III, 後來我國學者在化學研究方面進行了深入的研究, 證明丹參酮II是兩種成分的混合物, 分別命名為丹參酮II-A和II-B,並且闡明了其化學結構, 對丹參有效成分的早期研究主要集中在脂容性成分方面, 現已得到40余種化合物。 這些化合物可分為兩頪, 即丹參酮類和羅列酮類。丹參酮類化合物多類屬於二萜化合物, 其中大部分是二萜醌類化合物。 對於丹參的水溶性成分的研究較晚, 我國學者於20世紀80年代開始對丹參的水溶性成分進行研究, 並首先證明了水溶性成分丹參素的結構, 後來又陸續發現了數十種水溶性成分, 並且把多類酚酸頪化合物命名為丹酚酸, 可見丹參素是各種丹酚酸的基本化學結構。 因此, 丹參成分主要包括: 根主含脂溶性的二萜類成分和水溶性的酚酸成分, 還含黃酮類、三萜類、甾醇等其它成分。脂溶性成分主要有丹參酮I、丹參酮IIA、丹參酮IIB、隐丹參酮等, 發現的化合物已有40多種; 水溶性成分主要有丹參素、原兒茶醛、丹酚酸A、B、C、D、E等。 研究結果顯示, 丹參有效成分的主要藥理作用表現在多個方面, 丹參酮類化合物以改善血液循理、抗菌和抗炎作用為主; 而丹酚酸類化合物則以抗氧化、抗凝血和細胞保護作用特別突出。而利用丹參已經研究成功多種臨床應用的藥物, 包注射液和口服制劑等, 分別用於治療心血管系統疾病, 皮膚病, 肝腎疾病等多種疾病並取得良好效果。 趙娜等人在《丹參的化學成分與藥理作用》中提到, 丹參的現代藥理研究發現, 丹參具有擴張冠狀動脉、防止心肌缺血和心肌梗死、改善微循環、降低心肌耗氧量等作用, 被廣泛用於各臨床各種心血管疾病的治療。 由於丹參的藥理作用繁多, 本文將集中於丹參在治療心血管疾病中的藥理作用的綜述。 1. 丹參單体的分類及提取分離 目前實驗研究及臨床應用較多的是丹參酮IIA, 丹參素和丹酚酸三類. 1.1 丹參酮IIA: 蔡麗萍等在<<丹參酮的藥理作用和臨床研究進展>>的綜述中提到, 丹參酮IIA是丹參中脂溶性成分的代表, 醌類成分易被還原為二酚類衍生物而被氧化為醌, 起到電子傳遞作用, 作為生物体新陳代謝的產物, 通過促進或干擾生物的多種生化反應表現出多種生物活性。2005年版 <<中國藥典>>規定以丹參酮IIA含量作為衡量丹參藥材質量優劣的指標, 丹參酮IIA(C19H18O3) 含量不得少于0.20%。二年生栽培品種甘西鼠尾草根丹參酮IIA含量達0.533%, 雖不如三年生栽培品種中丹參酮IIA (含量高達0.759%), 但已超出 <<中國藥典>> (2005版)規定丹參中丹參酮IIA含量0.20%的范圍。 1.2 丹參素: 梁雪丹等在<<以丹參素為指標成分的丹參制劑及其藥動學研究概述>>中提到丹參素是分離丹參水提液的 D (+) (3,4 – 二羥基苯) 乳酸, 由于游離酸不穩定, 故將其制成鈉盐, 其水溶性好, 性質較其他水溶性大分子酚酸穩定, 並且在体內可被快速吸收。 1.3 丹酚酸: 賈娜等在<<丹參水溶性部分丹酚酸的進展述評>>一文中提到丹酚酸多數是由丹參素與其他有機酸類化合物結合而成, 且大多以丹酚酸B作為質量控制的標準。 張中堂等在<<中藥丹參有效成分的提取分離方法研究進展>>一文中提到, 目前, 丹參有效成分的提取分離存在提取效率不高, 分離純化困難, 有效成分純度低等問題。尤其丹參酮IIA對光不穩定和丹酚酸B受熱分解等因素, 進一步限制了提取分離方法的使用。相信隨著微波萃取、生物酶、半仿生提取、CO2超臨界流体萃取、大孔樹脂吸附、超濾、高速逆流色譜等新技朮的推廣應用, 高純度有效成分的提取分離才將成為可能。 2. 對心脏的保護作用 2.1 抗心肌肥大: 左心室肥厚是高血壓病的并發症之一, 在壓力負荷等病理因素所導致的心肌細胞肥大反應中, 血管緊張素II是重要的刺激因素, 龔婭等研究顯示, 丹參酮IIA能抑制血管緊張素II誘導的心肌肥大, 主要通過阻斷血管緊張素II結合於G蛋白耦联受体從而抑制磷酶C (PLC) 和蛋白激酶C (PKC)的激活, 降低心肌細胞(Ca2+)水平, 阻斷心肌肥厚信號向核內傳導。郭自強等在實驗中觀察到血管緊張素II (Ang II) 可明顯增加心肌細胞心鈉素(ANP)和肌動蛋白β (β-actin)表達, 而丹參素抑制Ang II對心肌細胞和β-actin基因表達的增加, 故減少心肌細胞內蛋白的增多, 特別是異常蛋白質的增多, 可防止心肌細胞肥大, 其作用機制與丹參素具有鈣離子拮抗劑作用, 能抑制心肌細胞內鈣離子濃度增高有關。 2.2 抗氧自由基: 自由基性質極為活潑, 可與各種細胞成分, 如膜磷脂、蛋白質、核酸等發生反應, 造成細胞結構損傷和功能代謝障礙。范慧霞在《中藥丹參藥理作用研究概況》一文中提及丹參能清除自由基, 其成分中的丹參酮類、丹參素、丹參酚酸類化合物、原兒茶醛、咖啡酸及迷迭香酸均具有很強的抗氧作年用。研究發現, 丹參酮IIA作用後可抑制細胞膜上的NADH/NADPH氧化酶的激活, 提高SOD的活性, 清除氧自由基並抑制脂質過氧化反應, 保護血管內皮細胞。陳海明等研究丹參酮IIA對H2O2所致人臍靜脉內皮細胞(ECV-304)損傷的保護作用, 發現其能劑量依賴性地降低MDA含量, 增強SOD活性, 抑制H2O2對ECV-304細胞的損傷作用。孫可青等研究了丹參素心肌保護的細胞電生理機制, 7例離体灌流大鼠心脏冠脉結扎松脫的再灌注期全部發生再灌注性心律失常; 再灌注加丹參素保護組仅見1例發生心律失常, 証明其發揮清除自由基的作用, 主要是通過降低H+ - ATP酶水解活性和增加H+ - ATP酶合成活性來調節能量代謝; 阻止嘌呤脫氫酶向黃嘌呤氧化酶的轉變, 減少自由基的產生, 故能明顯降低再灌注性和外源性自由基誘導的心律失常發生率。 2.3 鈣拮抗作用: 目前認為細胞內 “鈣超載”主要儲存於綫粒体和肌漿网內, 和種種因素引起細胞損傷後均可見細胞內Ca2+水平明顯升高, 是心肌缺血再灌注損傷的重要病理改變。丹參水溶性成分可能通過其拮抗作用減輕細胞損傷, 錢衞民等觀察發現, 丹參素可使豚鼠心室細胞L型鈣通道電流---電壓曲綫明顯上移, 具有類似異搏停樣的L型鈣通道阻斷劑作用。心肌再灌注損傷的發生與鈣離子細胞內外分布的破壞即細胞內鈣超載有密切關係。故丹參素的鈣拮抗作是是丹參素心冗保護作用的重要機制。杜冠華等實驗證明丹酚酸在濃度<10.6mol, L-1時, 可降低細胞內游離鈣濃度, 該作用在大鼠的心肌細胞, 血管平滑肌和脾淋巴細胞實驗中均得到證明, 而且對不同激動劑引起的細胞鈣增高均有一定的抑制作用。 2.4 鈣激活鉀通道的激活機制: 鈣激活鉀通道是血管平滑肌上最主要的外向電流通道, 與冠脉舒張密切相關。張洁等應用膜刮鉗技術, 研究了丹參酮IIA磺酸鈉和丹參素與冠脉舒張作用的相關性, 結果發現丹參素能激活心肌細胞內向整流鉀通道, 保護心肌, 其對通道的激活表現為通道開放概率和開放數量的增加, 通道平均開放時間無明顯變化, 同時丹參對通道的激活作用需一系列的胞內過程來完成。 2.5 抗氧化作用: 廖力夫等研究結果表明, 丹參素抑制亞硝酸根能力比半胱氨酸和抗壞血酸強得多, 過亞硝酸根是心肌損傷, 動脉硬化等疾病的重要介導者, 半胱氨酸和抗壞血酸是體內的兩種基本抗氧化劑, 故當丹參素存在時, 能有效保護機體免受亞硝酸根損傷, 說明丹參素對過亞硝酸根的抑制是其保護心肌等藥理作用的重要分子機制之一。賈娜等實驗表明, 丹酚酸B可減輕高胆固醇症動物的動脉粥樣硬化程度, 不仅與其降低胆固醇的作用有關, 而且可能是因為其抗氧化作用阻止了內皮損傷和LDL氧化修飾。 3. 抗血栓形成的作用 丹參抗血栓形成與其抗凝血及抑制血小板聚集等作用有關。邓惠英實驗表明, 丹參中的有效成分丹參酮IIA磺酸鈉、丹參素能抑制體外血栓形成, 通過抑制ADP誘導的血小板聚集, 使血小板黏性降低。通過抑制磷酸二酯酶的活力, 增加血小板中cAMP, 從而抑制血小板聚集。另一方面, 白細胞與血栓形成的關係很早就引起極大關注。富血小板血栓部位常有白細胞積聚, 白細胞通過呼吸爆發產生大量氧自由基及過氧化氫等激活血小板。袁恒杰認為丹參素對細胞因為活化內皮細胞的抑制及保護血管內皮, 減少白細胞黏附作用, 可能是其發揮抗血栓形成的機制之一。楊佳等觀察丹酚酸B48mg.kg-1可明顯抑制正常大鼠血漿血小板黏附性, 但對ADP誘導正常大鼠血漿血小板聚集無明顯抑制作用, 同時可明顯降低血漿TXB2的水平, 對6-Keto-PGF1α均無明顯影响。推測機制可能與抑制TXA2合成有關。 4. 抗炎作用: 丹參酮IIA能抑制炎病因子如IL-1β、TNF-α等的產生, 抑制溶酶的釋放, 降低血中前列腺素F2a(PGE2a)和前列腺素E(PGE)的水平。在炎症反應過程中, 炎症因子如IL-1β、TNF-α等可激活淋巴細胞, 促進中性粒細胞等炎症細胞表達黏附分子, 促進細胞因子和化學因子的釋放, 加重炎症反應, 引起血管內皮功能損傷; 並且IL-6可直接通過毒性作用引起損傷的腎脏功能延迟恢复TNF-α則可直接誘發急性腎功能衰竭發生, 廖曉春等証明予丹參酮IIA磺酸鈉後, 可顯著降低心綜合征患者血清IL-6、TNF-α、CRP的水平, 從而改善患者的全身炎症反應狀態, 改善心腎綜合征患者近期預後。研究發現, 丹參酮IIA有Ca2+阻滯劑的作用, 能減少鈣離子內流, 防止細胞內鈣離子超載引發的細胞損傷, 並抑制炎性細胞因子IL-1β、TNF-α的產生。齊艳艳等認為丹參酮抑制炎症細胞的活化及趨化因子、炎症細胞因子表達的機制可能與天氣免疫細胞, 如巨噬細胞、樹突狀細胞等表達的模式識別受體即Toll樣受体的信號途徑有關。 結論 丹參主要通過脂溶性的丹參酮和水溶性的丹酚酸兩大類成分, 從而發揮其擴冠脉，防止心肌缺血和心梗, 改善微循環, 降低心肌耗氧量等作用。綜合以上所述, 丹參可通過多個作用靶點改善實驗動物血液黏、濃、聚、滯的狀態, 保護血管內皮細胞功能, 從而改善血液循環, 有利于各種心血管疾病的治療。 參考文献 1. 中華人民共和國衞生部藥典委員會. 中華人民共和國藥典(2005). 北京: 化學工業出版社 2005 2. 國家中醫藥管理局<<中華本草>>編委會. 中華本草精先本. 上海: 上海科學技朮出版社 1998 3. 趙娜, 郭治昕, 趙雪等, 丹參的化學成分與藥理作用. 國外醫藥 (植物藥分冊), 2007 4. 叶勇, 丹參有效成分分離的研究進展. 藥品評價, 2005 5. 中國醫學科學院藥物研究所. 中草藥現代研究 (第二冊). 北京: 北京醫科大學、中國協和醫科大學聯合出版社, 1996 6. 蔡麗萍, 習志剛, 楊紅, 丹參的藥理作用和臨床研究進展. 廣東藥學院學報, 2008 7. 王維婷, 單成鋼, 倪大鵬等, 丹參有效成分代謝生理生化及分子生物學研究進展. 中藥材, 2009 8. 梁雪丹, 范田園, 鄭穎, 以丹參素為指標成分的丹參制劑及其藥動學研究概述. 中國新藥雜誌, 2008 9. 賈娜, 項海芝, 楊松松, 丹參水溶性部分丹酚酸的進展述評, 辽寧中醫學院學, 2006 10. 張中堂, 張群林, 張云靜等, 中藥丹參有效成分的提取分離方法研究進展. 時珍國医國藥, 2010 11. 龔麗婭, 鄭智, 熊瑋等, 丹參酮IIA抑制血管緊張素II誘導的大鼠心肌細胞肥大. 華西藥學雜誌, 2004 12. 郭自強, 王碩仁, 朱陵群, 丹參素和川芎嗪對血管緊張素II致心肌肥大相關基因的影响. 中國中西医結合雜誌, 2005 13. 范慧霞, 中藥丹參藥理作用研究概況. 新疆中医藥, 2007 14. 陳海明, 叶攀, 丹參酮IIA對心血管內皮細胞氧化應激損傷的保護作用. 中藥材 2008 15. 孫可青, 徐長庆, 王新一等, 丹參素的抗心律失常作用及其電生理機制的研究. 中國中医藥科技, 2000 16. 錢衞民, 邓春玉, 薛玉梅等, 丹參素對豚鼠心室肌細胞L型鈣通道的影响. 岭南心血管病雜誌, 2002 17. 杜冠華, 張均田, 丹參水溶性有效成分丹酚酸研究進展. 基础医學與臨床. 2000 18. 張洁, 曾曉榮, 楊艳等, 丹參酮IIA磺酸鈉和丹參素對豬冠狀動脉平滑肌細胞鈣激活鉀通道的激活機制. 中國藥理學與毒理學雜誌. 2005 19. 廖力夫, 周昕, 丹參素抑制過亞硝酸根引發的魯米諾發光和蛋白質酪氨酸硝化. 中國現代應用藥學, 2002 20. 邓惠英, 丹參素藥理作用研究進展. 現化医藥衞生, 2007 21. 楊佳, 張毅, 秦彩玲等, 丹參, 三七的有效部位對正常大鼠血小板黏聚性及TXA2, PGI2的影响. 中國實驗方劑學雜誌, 2004 22. 廖曉春, 刘文舉, 揚海玉, 丹參酮IIA磺酸鈉對心腎綜合征患者腎小球濾過率的影响. 湖南中医藥大學學報, 2009 23. 齊艳艳, 史永照, 丹參對缺血再灌注損傷的保護作用及機制研究進展. 上海中医藥大學學報, 2010