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[精彩]奥卡西平片(曲莱)仿单

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[精彩]奥卡西平片(曲莱)仿单
[精彩]奥卡西平片(曲莱)仿单 奥卡西平片 药品名称: 【通用名称】 奥卡西平片 【商品名称】 曲莱? Trileptal 【英文名称】 Oxcarbazepine Tablets 【汉语拼音】 Ao Ka Xi Ping Pian 注:本文由广州和谐癫痫病医院提供 成份: 活性成份:奥卡西平 化学名称:10,11-二氢-10-氧代-5 H-二苯[b,f] 氮杂?-5-羧胺 化学结构式: 分子式:CHNO 151222 分子量:252.3 所属类别: 化药及生物制品 >> 神经系统药物 >> 抗癫痫药 >> 钠通道调节药 性状: 本品为浅灰绿色(0.15g)、黄色(0.3g)或浅粉红色(0.6g)椭圆形薄膜衣片,除去薄膜衣 显白色至类白色。 适应症: 本品适用于治疗原发性全面性强直-阵挛发作和部分性发作,伴有或不伴有继发性全面性发作。 本品适用于成年人和5岁以及5岁以上儿童。 规格: 0.15g,0.3mg,0.6g 用法用量: 用法 本品适合于单独或与其它的抗癫痫药联合使用。在单药治疗和联合用药中,本品 可从临床 ?有效剂量开始用药,一天内分为两次给药。根据病人的临床反应增加剂量;当使用曲莱 代 ?替其他抗癫痫药治疗时,在曲莱治疗开始后,应逐渐减少其他抗癫痫药的剂量。如果本品与其它抗癫痫药联合使用,由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加,需要减少其它抗癫痫药 和更加缓慢的增加本品的剂量。 的剂量或/ 本品可以空腹或与食物一起服用。 药片上有刻痕,每一片可以分成两等份,以利于病人服药。 用量 对没有肾功能损害的病人,推荐治疗剂量如下所示。奥卡西平药代动力学的特点是不需要监测血药浓度从而使本品治疗更加方便。 成人 单药治疗 用本品治疗,起始剂量可以为一天600mg(8-10mg/kg/天),分两次给药。为了获得理想的效果,可以每隔一个星期增加每天的剂量,每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400 mg之间,绝大多数病人对每日900 mg的剂量即有效果。 单药治疗的对照研究显示,以前没有用其它抗癫痫药治疗的病人,有效药物剂量为每日1200mg。一些用其它的抗癫痫药控制不好,而换用本品单独治疗的难治性癫痫病人,每日2400mg的剂量证明是有效的。 联合治疗 用本品治疗,起始剂量可以为一天600mg(8-10mg/kg/天)分两次给药。为了获得理想的效果,可以每隔一个星期增加每天的剂量,每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间。 联合用药的对照研究显示,每日有效的治疗剂量为600-2400mg。然而,在其它抗癫痫药不减量的情况下,主要因为中枢神经系统的不良反应,大多数病人不能耐受每日2400 mg的剂量。 对每日服用剂量超过2400 mg没有进行过系统研究。 对剂量高达4200mg/日的应用经验非常有限。 5岁和5岁以上的儿童 在单药和联合用药过程中,起始的治疗剂量为(8-10mg/kg/日),分为两次给药。 联合治疗中,平均大约30 mg/kg/日的维持剂量就能获得成功的治疗效果。如果临床提示需要增加剂量,为了获得理想的效果,可以每隔一个星期增加每天的剂量,每次增量不要超过10 mg/kg/日,最大剂量为46mg/kg/日。 上面提到的推荐剂量来自于临床试验中所有年龄组的药物用量。然而,在某些情况下,起始时用药可以比推荐剂量小。 5岁以下的儿童 目前没有充足的资料支持5岁以下的儿童使用本品。 老年人 建议对有肾功能损害的老年人,调整药物剂量(见肾功能损害的病人)。对易发生低钠血症的病人,参见[注意事项]。 肝功能损害的病人 对于有轻到中度肝功能损害的病人,不必进行药物剂量调整。对重度肝功能损害病人未进行过服用本品的临床试验,见[药代动力学]。 肾功能损害的病人 有肾功能损害的病人(肌酐清除率<30ml/分),本品起始剂量应该是常规剂量的一半(300 mg/日),并且增加剂量时间间隔不得少于一周,直到获得满意的临床疗效。(见[药代动力学])。有肾功能损害的病人在增加剂量时,必须进行仔细的监测。 具体用法用量请遵医嘱。 不良反应: 最常报道的不良反应包括:嗜睡、头痛、头晕、复视、恶心、呕吐和疲劳,超过10%的患者会出现上述反应。 在临床试验中,大多数的不良反应是轻到中度,并且是一过性的,主要发生在治疗的开始阶段。 对每个系统不良反应特性的评价是依照本品临床试验中出现的不良事件。另外,也加入了在有效病例延续治疗项目中的重要临床不良反应报告和上市后的报告。 根据如下,按照发生率从高至低的顺序(列出了各种不良反应(表1):很常见?1/10;常见?1/100-<1/10;不常见?1/1,000- <1/00;罕见?1/10,000-<1/1,000;非常罕见<1/10,000,包括分散的报告。 禁忌: 1.已知对本品任何成份过敏的病人。 2.房室传导阻滞者。 注意事项: 超敏反应 该产品上市后收到的?型超敏反应包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿和过敏反应报告。在使用过曲莱?的患者中有过敏反应和包括咽喉、舌唇和眼睑在内的血管性水肿的病例报道。使用曲莱?的患者若有上述反应发生,应停药并换用其他药物治疗。 对卡马西平过敏的病人,在使用本品治疗过程中,也可能发生过敏反应(如严重的皮肤反应)。卡马西平和奥卡西平的交叉过敏反应率为25-30%,参见【不良反应】。 过敏反应也可以发生在对卡马西平没有过敏史的病人(包括多器官过敏反应)。该过敏反应可影响到皮肤、肝脏、血液和淋巴系统或其他器官,可以是单独反应,也可能是一系列全身反应(参见【不良反应】)。作为一条原则,在首次出现过敏反应征象的时候,应该立即停用本品,参见【不良反应】。 皮肤影响 极个别中报道了与曲莱?使用相关的严重皮肤反应,包括:Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症(Lyell's综合征)和多形性红斑。发生严重皮肤反应的患者可能需要住院治疗,因为可能危及生命并且有极罕见的致命情况。在儿童和成人患者中都发生了相关案例。发作的中位时间为19天。个别重新使用曲莱?的患者,报道了严重皮肤反应的复发。如果患者在使用曲莱?时出现皮肤反应,应当考虑停用曲莱?,而采用其它抗癫痫药治疗。 低钠血症 可达2.7%的病人使用本品治疗时,血清钠会下降到125 mmol/L以下,但常常没有临床症状,并不需要调整治疗。如果考虑临床干预,来自临床试验的经验显示,减少或者停用本品,或者对病人采取保守治疗(例如减少液体的摄入),血清钠水平都会回到正常基线以上。以下情况需注意 :有肾脏疾病并且有低钠血症的病人 ;同时使用能降低血钠水平的药物(例如,利尿剂,和ADH不适当分泌相关的药物)治疗的病人,在开始用本品前应该测定血清钠水平,开始治疗以后大约两周测定血清钠水平。然后,在治疗的前三个月中,每隔一个月,或者根据临床需要测定血清钠水平。 对于上述提到的危险因素在老龄病人中应更加注意。在用降低血钠水平的药物治疗的同时又使用本品治疗的病人,也应进行血清钠的监测。作为一条原则,在用本品治疗时,如果出现低钠血症的临床表现,就应该考虑测定血清钠水平。另外,测定血清钠水平可以作为某些患者常规实验室监测的一部分。如果观察到低钠血症,限制水 摄入是一种重要的纠正。尽管奥卡西平极少导致心脏传导功能障碍,但是对既往有过传导障碍(如AV阻滞、心律不齐)的患者应慎用此药。 心衰的病人,应定期进行体重监测,以确定是否有液体潴留。如果有液体潴留或者心功能的恶化,应测定血清钠水平。如果明确有低钠血症,限制液体的摄入是一条重要的治疗办法。 尽管临床试验没有提示用奥卡西平治疗能导致心脏传导阻滞,然而,从理论上讲,对有心脏传导疾病的病人(例如房室传导阻滞,心律失常),应该小心地监测。 肝脏功能 有关肝炎的病例报道非常罕见,且在大多数病例中,疾病的预后良好。一旦怀疑有肝炎,应进行检查,考虑终止本品的治疗。 自杀倾向和行为 已经有报告抗癫痫药对数个适应症治疗的患者出现自杀倾向和行为。对使用抗癫痫药物进行随机,安慰剂对照研究的meta-分析显示,患者出现自杀倾向及行为的风险略有增加。这种风险的机制尚不清楚。 因此,应该对患者的自杀倾向和行为信号进行监测,考虑进行适当的治疗。在出现自杀倾向和行为信号时(应该建议患者(及其监护人)寻求医学帮助。 血液学影响 在曲莱?上市后的临床使用中罕有粒细胞减少、再生障碍性贫血和全血细胞减少的报告(参见【不良反应】)。但是,由于此类疾病发生率极低且易受其他因素混淆(如潜在的疾病、合并用药),其病因较难确定,因此,如果出现任何明显的骨髓抑制反应,应考虑停止用药。 撤药反应 和其它抗癫痫药一样,本品应避免突然停药。应该逐渐地减少剂量,以避免诱发痫性发作(发作加重或癫痫持续状态)。如果不得不突然停药,例如由于严重的不良反应,应该在合适的抗癫痫药(如安定静脉或直肠给药,苯妥英静脉给药)发挥作用的情况下换用另外一种抗癫痫药,并在严格的观察下进行。 奥卡西平的酶诱导能力低于卡马西平。在某些情况下,同时使用的其它抗癫痫药的剂量应该降低,参见【药物相互作用】。 激素类避孕药 应告知育龄期的女性,本品和口服激素类避孕药同时使用能够导致避孕效果的丧失(见【药物相互作用】)。对于使用本品的育龄女性,建议使用其它非激素类避孕药。 酒精 接受本品治疗的病人,应避免饮酒以免发生累加的镇静作用。 对驾驶和操纵机器能力的影响 本品能够产生眩晕和嗜睡,导致反应能力受损。因此,驾驶和操纵机器时,应该特别小心。 孕妇及哺乳期妇女用药: 妊娠 数目有限的妊娠期数据显示,妊娠期给予奥卡西平可能造成严重的出生缺陷(如:腭裂)。动物研究中显示,在母体中毒剂量水平,可观察到胎儿死亡率、生长迟缓和畸形发生率增加。 用药时应考虑以下情况: ?女性患者如果在接受曲莱?期间怀孕,或怀孕,或在妊娠期需要开始曲莱?治疗,必须仔细权衡药物的疗效与可能的致畸危险。这一点在怀孕最初的3个月尤为重要。 ?应当给予最小有效剂量。 ?对育龄妇女给与曲莱?时,应当尽可能采用单药治疗。 ?应向患者告知,致畸危险可能增加,并建议其进行产前初筛检查。 ?妊娠期间,疾病的恶化会对母亲和胎儿同时产生伤害,因此切不可中断有效的抗癫痫治疗。 监测和预防 抗癫痫药可能导致叶酸缺乏症,而叶酸缺乏是造成胚胎异常的可能原因。因此在怀孕前及怀孕期应补充叶酸。 由于妊娠期间的生理变化,奥卡西平活性代谢物10- 羟基衍生物(MHD)的血浆浓度可能逐渐下降。建议妇女妊娠期间使用曲莱? 时,应当仔细观察其临床反应,并考虑检测MHD 血浆浓度的变化,以保持妊娠期间对癫痫的足够控制。对产后MHD 血浆浓度水平也应考虑进行监测,特别是在妊娠期剂量增大的情况下。 新生儿 在新生儿中报道了因抗癫痫药导致的出血障碍。作为一种预防措施,对在怀孕后期数周的孕妇及新生儿给予维生素K。 1 奥卡西平及其活性代谢产物(MDH)能够通过胎盘屏障。在1个案例中,新生儿和母体的血浆 MHD浓度相似。 动物研究中,在母体毒性剂量水平,观察到胚胎死亡,生长延迟和胚胎畸形发生率的增加。 哺乳 奥卡西平和其活性代谢物能通过乳汁分泌。二者的乳汁/血清浓度比值为0.5。 通过此途径本品对婴儿的影响并不清楚,因此,用母乳喂养的母亲不得给予本品治疗。 儿童用药: 参见【用法用量】,或遵医嘱。 老年用药: 参见【用法用量】,或遵医嘱。 药物相互作用: 0. 酶抑制 在人肝脏的微粒体中,研究了奥卡西平对细胞色素P450复合物中大多数与其它药物代谢有关的酶。结果显示,奥卡西平和其活性代谢物MHD抑制了CYP2C19。 如果在服用大剂量本品的同时也服用了需经过CYP2C19代谢的药物(例如,苯巴比妥,苯妥英钠),就很可能发生药物相互作用。因此,某些病人如果同时服用本品和其它经过CYP2C19代谢的药物,需要降低同时服用的这些药物的剂量。奥卡西平或MHD对在人肝脏的微粒体中存在的下列细胞色素-P450复合物有抑制作用,但非常罕见或轻微:CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。 酶诱导 体内和体外的研究显示,奥卡西平和MHD对细胞色素CYP3A4、CYP3A5有诱导作用。CYP3A4、CYP3A5与二氢吡啶类的钙离子拮抗剂、口服避孕药和某些抗癫痫药(例如,卡马西平)的代谢有关。故能导致这些药物血清浓度的降低(见下表)。血浆浓度的下降在其他主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢的药物中也可以观察到,如免疫抑制剂(环孢素)。 在体外研究中,MHD仅能轻微地诱导UDP-葡糖醛酸转移酶(UDPGT),因此MHD在体内不可能作用于那些主要通过与UDPGT结合而清除的药物(例如,丙戊酸类,拉莫三嗪)。尽管奥卡西平和MHD仅有轻微的诱导能力,但当与这些主要由CYP3A4 或通过与UDPGT结合而代谢的 药物联合使用时,可能需要增加这些药物的剂量。相应地,当停止本品治疗时,需要降低这些药物的剂量。 对人肝脏细胞酶诱导研究显示,奥卡西平和MHD对CYP2B和CYP3A4 亚群的同工酶有微弱的诱导作用,奥卡西平和MHD是否对其它的CYP同工酶也有诱导能力现在还不十分清楚。 与其它抗癫痫药的相互作用 在临床试验中,对奥卡西平与其它的抗癫痫药间可能的相互作用进行了研究。对平均AUC和Cmin的影响总结如下表: 在体内研究中,当给予本品剂量超过1200mg/天,苯妥英钠的血浆浓度升高40%以上。因此,如果本品和苯妥英钠联合使用时,如本品的剂量超过1200mg/天,就需要降低苯妥英钠的剂量。然而,当苯巴比妥与本品联合使用时,其血浓度仅有轻微的升高(15%)。 细胞色素P450复合物的强诱导剂,卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥,能够降低MHD的血浆浓度(29-40%)。 没有观察到本品的自身诱导作用。 激素类避孕药 本品对两类激素类避孕药有影响:炔雌醇和左炔诺孕酮。炔雌醇和左炔诺孕酮的平均AUC分别降低了48-52%和32-52%。对其它口服或植入性的避孕药未进行研究。因此,与本品同时使用可能会使激素类避孕药失效,参见[注意事项]。 钙离子拮抗剂 反复同时与本品一起服用,非洛地平的AUC降低28%,然而血清浓度仍保持在推荐的治疗范 围内。 维拉帕米能够使MHD的血清浓度降低20%,这种降低被认为和临床不相关。 与其它药物的相互作用 西咪替丁,红霉素和镇痛药右旋丙氧酚对MHD的药代动力学没有影响。而乙氧苯氧甲吗啉能够造成MHD血清浓度的轻微变化(反复同时服用大约升高10%)。在对华法令的研究中,单次或多次的口服没有发现有相互作用的迹象。 由于理论上的原因(结构与三环类抗抑郁药相似),不推荐本品与单胺氧化酶抑制剂同时使用。 临床试验中有同时用三环类抗抑郁药治疗的病人,没有观察到本品与这些药物间的相互作用。 锂剂与奥卡西平联合使用能导致神经毒性反应增加。 药物过量: 有关于过量服用奥卡西平的个案报道,最大摄入剂量为24000mg。给予对症治疗后,病人全部恢复。 症状和体征 药物过量导致如下症状和体征:嗜睡,头晕,恶心,呕吐,运动过度,低钠血症,共济失调和眼球震颤。 治疗 没有特殊的解毒剂。 应给予适当的对症和支持性治疗,可以考虑洗胃来清除药物和,或服用活性炭使本品失去活性。建议监测生命体征,特别应该注意有无出现心脏传导障碍、电解质紊乱和呼吸困难。 临床试验: 部分性癫痫发作的患者,包括单纯、复杂和继发全面性发作的患者共进行了10项双盲对照研究,包括2向联合治疗和8项单药治疗。所有的对照研究都入选了原发性全面强直阵挛发作的患者。两个剂量对照的单药替代治疗研究中,患者接受了各种抗癫痫药,包括卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯妥英和丙戊酸盐。研究结果证实了曲莱?在替代这些抗癫痫药时的有效性。对儿童患者进行了两项研究,另一项为单药研究,以苯妥英为对照。有效剂量在600mg/ 日到2,400mg/之间,所有的主要有效性参数均证明了曲莱?的疗效,包括联合治疗研究中与基线相比发作的频率的平均值和变化的百分比,以及单药治疗研究中达到预先规定的排除标准的时间或符合排除标准的患者人数。 研究显示,曲莱?具有与其他常用抗癫痫药(如:丙戊酸、苯妥英和卡马西平)相似的疗效。但通过比较因不良事件造成的停药,曲莱?显示比苯妥英更好的耐受性,以及显著长的保留率(即:坚持治疗的患者比例)。在上述这些实验中,曲莱?治疗的部分性和原发全面强直阵挛发作患者的12个月无癫痫发作的比例与对照药相似。 药理毒理: 药理作用:曲莱?(奥卡西平)主要通过奥卡西平的代谢物单羟基衍生物(MHD)发挥药理学作用。奥卡西平和MHD的作用机制被认为主要是通过阻断电压敏感的钠通道,从而稳定了过度兴奋的神经元细胞膜,抑制了神经元的重复放电,减少突触冲动的传播。此外,通过增加钾的传导性和调节高电压激活钙通道同样起到了抗惊厥的效果。未发现对脑神经递质和调节性受体位点有作用。 奥卡西平及其活性代谢产物(MHD)在动物中是一种强力而有效的抗惊厥药物。可防止啮齿类动物的强直阵挛发作或降低阵挛发作的程度,并且消除或减少体内植入铝制植入物恒河猴慢 天或4周的治疗性复发性部分癫痫发作的频率。小鼠和大鼠分别奥卡西平或MHD,连续进行5后,未发现耐药性(对强直阵挛作用的减弱)。 药代动力学: 吸收 奥卡西平在服用后,迅速且几乎完全地降解为药理活性代谢物(10-单羟基衍生物,MHD)。 健康男性志愿者空腹一次服用奥卡西平膜衣片600mg后,MHD平均血浆峰值浓度Cmax为34μmol/l,相应的达峰时间为4.5小时。 食物不会影响奥卡西平的吸收度和吸收率,因此,奥卡西平可以空腹或与食物一同服用。 分布 MHD表面分布容积为49升,大约40,的MHD与血清蛋白结合,特别是白蛋白。在有效的治疗范围内,这种结合不依赖于血浆药物浓度。奥卡西平和MHD不与α-1酸糖蛋白结合。 在人体进行的一项物质平衡研究中,奥卡西平原形仅占血清中总放射活性的2%,MHD占70%,其它次要的代谢产物也很快地被消除。 一天两次服用奥卡西平,MHD能够在2-3天内达到稳态血药浓度。此时,MHD的药代动力学是线性的。在每天服用奥卡西平300-2400 mg之间时,其MHD血浆浓度和剂量之间呈线性关系。 代谢 肝脏中细胞酶能够迅速地将奥卡西平转化为MHD,该物质是本品发挥药理作用的活性物质,MHD进一步通过与葡萄糖醛酸结合而代谢。另外小部分(约占剂量的4%)被氧化成无药理活性的10,11-二羟基衍生物(DHD)。 消除 奥卡西平主要以代谢物的形式通过肾脏排出。95%以上的药物通过代谢产物从尿液中排出,其中原形奥卡西平小于1%。不到4%的药物通过粪便排出。大约80%的药物以MHD的葡萄糖醛酸结合形式或以MHD原型通过尿液排出,其中MHD的葡萄糖醛酸结合形式为49%, MHD原形为27%; 无活性的DHD约占3%,奥卡西平的其它结合物约占13%。 奥卡西平迅速地从血清中消除,半衰期为1.3-2.3个小时。但是,MHD的平均血清半衰期为9.3?1.8个小时。 剂量效应关系 1天2次服用奥卡西平,MHD能够在2-3天内达到稳态血药浓度。每天服用奥卡西平300-2400mg,在稳态条件下,MHD的药代动力学呈线性关系。 特殊情况下的药代动力学 老年人 每日给予奥卡西平单剂量(300mg)和多剂量(600mg/日),MHD在老年志愿者(60-82岁)中的达峰浓度和AUC值较年轻志愿者(18-32岁)高30-60%。 通过比较年轻和老年志愿者肌酐清除率表明,这种药代动力学的差异是由于与年龄相关的肌酐清除率下降造成的。不需要进行特殊的剂量调整,因为奥卡西平的治疗剂量是个体化的。(参见【用法用量】) 儿童 给予单剂量5 mg/kg或15mg/kg的奥卡西平,MHD的 AUC值(已根据剂量进行校正)在2-5岁的儿童中比在6-12岁的儿童中约低30%。一般而言,对肾功能正常的儿童,其MHD的肾脏清除率(根据体重)比成年人高。这与MHD消除半衰期的缩短有关(儿童5-9小时,成人10小时)。 妊娠 由于妊娠期间的生理变化,MHD 血浆浓度可能逐渐下降(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。 性别 在儿童、成年人或老年人中,均没有观察到有性别差异。 肝功能损害的病人 在健康志愿者和有肝功能损害的病人中进行了单次口服900 mg奥卡西平的药代动力学研究。轻到中度的肝功能损害对奥卡西平或MHD的药代动力学没有影响。对有严重肝衰竭的病人,没有进行使用有关本品的研究。 有肾损害的病人 肌酐清除率和MHD的肾脏清除率之间存在线性关系。肾脏受损的病人(肌酐清除率<30ml/分),口服单剂量300mg的奥卡西平,MHD消除半衰期最大延长19小时,相应的AUC值增加了一倍。 贮藏: 30?以下密封保存。 包装: 铝塑包装,10片/板,5板/盒 有效期: 36个月 执行标准: 进口药品注册标准JX20060176 进口药品注册证号: 0.15g: H20080092 0.3g: H20080093 0.6g: H20080094 委托方企业: Novartis Pharma Schweiz AG, Switzerland 生产企业: Novartis Farma S.p.A 统一零售价格: 249元 (300mg*50片) 139元 (0.15g*50片)
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