AAN关于卵圆孔未闭和复发卒中的指南

AAN关于卵圆孔未闭和复发卒中的指南 l普拉固:安全达标的首选他汀】 一临 美国神经病学学院(AmericanAcademyofNeurology) 在((神经病学(Neurology)》2004年4月刊发表了一篇名 为《复发卒中与卵圆孔未闭和房间隔瘤(PractiCe Parameter:RecurrentStrokeWithPatentForamen OvateandAtrialSeptatAneurysm)》的文章.本篇文 章的目的(1)隐源性卒中患者合并卵圆孔未闭 (PatentForamenOvale,PFO),房间隔瘤(Atrial SeptalAneurysmASA)或两者同时存在时,其出现卒 中复发及死亡的危险性.(2)建立针对这种人群最合理的 卒中保护.本文将介绍这篇文章的. 1背景和理由 作者在开始首先介绍了一些基本概念,以及目前关于卵圆 孔未闭,ASA和其它房间隔异常与卒中关系的研究结果. 当在出生后纤维粘连不能封闭房间隔时,就会出现卵 圆孔未闭(PatentForamenOvate,PFO).它会导致左 右心房间持续的潜在的分流.在一般人群中,这种情况是 常见的.尸检报道总的发病率为17%,27%.用超声心动 图检查时,由于方法使用的不同,其存在率的变化很大. 一 项大人群的研究表明,用经食道超声检查,卵圆孔未闭 的发生率为25.6%.当p圆窝处有多余的组织时,在呼吸 时会出现房间隔过度的运动,这就是房间隔瘤(Atrial SeptalAneurysm,ASA)(通常移动大于10,15 mm).其发生率变化也非常大,经食道超声报道ASA的 发生率为2.2%.高达83%的ASA病人有右向左分流在卵 圆孔未闭的病人,ASA常合并更大的第l中隔和第2中隔的 分离,下腔静脉瓣以及更大的右向左分流.尽管目前检查 手段发展很大,但是在缺血性卒中的病人,仍有相当大的 18f?NTl?INGMEDICALB~/CATIONVo1.19.No.92005.9,15 比例病因不明,尤其是在小于55岁的病人中,大约40%没 有心源性或大血管的原因.其分布与小血管病变不一致. 而目前许多研究证明,隐源性卒中病人的PFO~nASA发生 率增加.一项对照试验的meta分析报道,将55岁以下的缺 血性卒中病人同没有卒中的对照组比较,PFO(OR=3.1; 95%CI:2.3,4.2)或ASA(OR=6.1;95%CI:2.5,15.2) 的发生率增加.此外,多项研究表明,分流及卵圆孔大小 与卒中的发生及复发有关. 尽管这些研究表明房间隔异常和卒中之间有因果联系,但 是目前这种联系以及引起卒中机制仍有争论.反常栓塞被认为 是最可能的机制,目前有证据支持一些可能的病因,例如心脏 原位血栓形成和房性心律失常.目前,对于房间隔异常患 者,其首发卒中的危险性的数据很少.有一篇摘要描述了 一 项前瞻性的队列研究,人群接受了经胸超声检查,有卵 圆孔未闭病人的缺血性卒中的发病率为1.1/100人年.无卵 圆孔未闭病人缺血性卒中的发病率为0.97/100人年小于 6()岁的病人,在整个随访期间,其卒中的发病率为0.52%. 这些数据表明,对卵圆孔未闭病人的基础干预措施不能产 生值得的风险/效益比.但是无论怎样,临床医师所面临 的问题是,当隐源性卒中病人发现有房间隔异常后,他们 该如何处理. 对于没有接受治疗的有房间隔异常的卒中病人,其疾 病自然史尚未明确.作为替代,多数研究试图确定在至少 一 项干预措施的情况下,卒中的复发率.目前治疗方案包 括抗血小板治疗,抗凝治疗,手术或经皮心房闭合.但是 得出的结论显示,卒中复发或短暂性脑缺血发作的年危险 性变化很大(0%,19%).因此,对于这些病人合理的处 理是一个严重挑战. 本篇文章对文献进行了系统回顾,以及评价.目的是 回答2个临床相关的问题.(1)隐源性卒中患者合并卵圆 孔未闭(PEO),房间隔瘤或两者同时存在时,其出现卒 中复发的危险性是多少.(2)减少继发卒中最好的干预措 施,同时又能使副作用最小化. 2过程:鉴定及选择研究 为了达到目前,作者对文献检索采用以下的关键词及 检索方案(Stroke卒中或CVA心脑血管病,或Cere- brovascularDisease脑血管病)和(PFO或PatentFo- ramenOvale卵圆孔未闭或AtrialSeptalDefect房间隔缺 损或AtrialSeptalAneurysm房间隔瘤)和(Aspirin阿 司匹林或Anti—Platelet抗血小板,或warfarin华法令或 Anticoagulation抗凝或Closure闭合).检索日期在2002 年6月24日,涉及以下数据库,PubMed搜索引擎(引文 从1966,2002.6),科克伦系统评价数据库,美国心脏协 会的卒中会议(1997—2002)的摘要,美国神经病学院会 议的摘要(1997,2002). 人选排除 文章类型 摘要,原始文献.综述 与临床问题有关 以人作为研究对象 可能的干预 未治疗 抗血小板治疗 手术闭合 经皮闭合 结局的测定 卒中复发或死亡的发生率 副作用的比率 研究的类型 随机对照研究 前瞻性人群研究 任何语言 与临床问题无关 研究类型 回顾性人群研究 病例对照研究 一 组病例 病例报道 以动物为研究对象 作者根据表中所列的纳入排除,对所获的文章及 它们的参考文献进行筛选.特别是随机对照研究或进行了 以下2项中一项对比的前瞻性队列研究:(1)隐源性卒中 合并房间隔异常的病人与无房间隔异常的隐源性卒中病人 的卒中发生率比较.(2)接受不同治疗的隐源性卒中合并 房间隔异常病人,其卒中发生率的比较. I身E诺:降压调脂,预防中风l 由于以下原因,作者选择随机对照研究和前瞻性队列 研究.首先,对于这种临床问题,回顾性研究会有极大可 能出现偏倚,从而显着的降低了它的有效性例如,在回 顾性或非随机试验,最大的卵圆孔可能考虑闭合或者华法 令治疗,而小的卵圆孔未闭则考虑阿司匹林治疗(例如, 适应证的混杂).其次,每项干预措施都有可能出现副作 用. 数据摘要和证据分级:每项符合纳入排除标准的文章 被每位作者评估.对于每一项临床问题,根据附录1所列的 证据分类方案,每篇被选中的文章都要针对可能偏倚进行 分级(对于每个的问题,同一篇文章根据方法的应用,可 能要接受不同的分级).I级偏倚的危险性最低,而?级 被认为出现偏倚的危险性最高.每位作者独立的评定每项 研究,后期解决相互之间的不一致.结局数据列入一 个数据摘要表.(参见附录2) 3复发卒中危险性及治疗效果的测定 基本的结局是卒中复发或死亡.为了确定这种危险性 与房间隔异常的关系,作者将房间隔异常的病人中,出现 卒中或死亡的构成比与没有房间隔异常的病人出现卒中或 死亡的构成比进行了比较,通过以下公式计算出相对危险 度.RR=[A/(A+C)】/[B/(B+D)】 同样,作者对给各项治疗的卒中或死亡的相对危险度 进行的比较,以阿司匹林为参照.在合适的时候,作者选 择性的从可比的研究中将数据合在一起,使用总体变量的 Meta分析技术对于所有的计算,确定95%的可信区间, 根据附表l的方案,对最终的推荐方案进行定级. 4证据的分析 研究的特征.文献搜索产生129篇文章,其中4篇满足所有 的纳入/排除标准. 洛桑中心的研究:洛桑卒中登记中心评价了340~,于6o岁 的急性卒中茸扛病人,发现140(40%)有PFD或者ASA.平 均年龄为44+14岁.调查人员随访这些病人,但是对于治疗措 施及终点的判定并没有采用盲法.患者接受了以下三项治疗中 的一项:(1)手术闭合:患者必须没有伴随的卒中病因,以及 继续医学教育2o05年9月第19卷第9期I19 l瞢拉同;安全达标的首选他汀l 至少有以下特征中两项,ASA,大量的右向左分流(通过 生理盐水对照研究,TTE上有50个微泡),多发脑梗死或 TIA,或Valsava动作后出现卒中.(2)对于有手术适应 症并但是拒绝手术的病人及没有可能的卒中病因和有高危 因素的病人,给予华法令(目标值为INR3,4).(3) 对于所有其它的病人都给于阿司匹林(250mg),除非有 可能的卒中病因需要其它的治疗(例如,同侧颈内动脉严 重狭窄需要颈动脉内膜剥脱术).总共66%病人接受了阿 司匹林l5%病人接受了华法令(3个月),然后转为阿司 匹林(治疗深静脉血栓或肺栓塞);21%病人接受华法令 治疗;8%病人接受手术治疗(大多数病人给予华法令,直 到手术,卒中发生的12周以内).药物治疗的顺从性好, 为75%没有病人失访,平均随访日期为36个月(平均 10,91个月). LaSapienza研究:罗马大学的研究人员对86名无房间 隔异常(平均年龄47?14)和74名有房间隔异常(平均年 龄53?14)的隐源性卒中病人进行了随访.根据医师的判 断,给予患者治疗,阿司匹林,华法令,两者合用,或者 都不用.对于治疗及PFO检测没有采用盲法.结局的判断 也未采用盲法.尽管没有数据,但是各组间的主要的临床 特点没有显着的不同.与对照组(有卵圆孔未闭,但是没 有卒中或TIA史)相比,有卒中病史的卵圆孔未闭病人更有 可能存在休息状态下的右向左分流(P=0.04),以及中隔 的移动度更大.关于治疗效果的数据没有被列出.没有病 人失访,中位随访时间为31个月(范围在4,58个月). 法国P)/ASA研究:该项研究前瞻性的随访了581名隐源 性卒中的病人(小于55岁,平均42.5岁),这组人群中,216 (37%)有PFO,10名(1.7%)有ASA,51名(9%)两者都 有.除非患者有深静脉血栓或肺栓塞,需要服用3,6个月 的华法令,否则病人都接受阿司匹林300mg/d.研究者 知道治疗方案.所有的结局采用盲法判定.结论:同没有 房间隔异常的组相比,有房间隔异常的组病人年纪更轻, 高血压,高胆固醇血症,吸烟者的程度轻.更可能有偏头 痛史.只有两名病人失访(2人都没有房间隔异常),平均 随访时间是37.8个月,SD为9.7个月.卵圆孔未闭在隐源 性卒中的研究(PICSS):这项前瞻性的研究纳入630名卒 中病人,他们加入了华法令一阿司匹林与复发卒中的研究 (Warfarin-AspirinRecurrentStrokeStudy, WARSS).所有WARSS中的病人接受经食道超声检查. 有隐源性卒中并且接受了经食道超声检查的病人,有资格 20JCONTINUINGI~DW.,AkEI:IT.~TIONVo1.19.?.92005.9.15 参加PICSS试验.这些病人的平均年龄为59岁.312名 (49.5%)随机给予华法令,318名(50.5%)给予阿司 匹林.病人及医师对于药物的类型是不知情的.在这组病 人中,265名(42%)病人为隐源性卒中,365名病人 (58%)有已知的卒中病因.经食道超声发现203名病人 (33.8%)有PFO,69名病人(11.5%)有ASA.通过 单因素分析,有PFO或ASA的病人更有可能患隐源性卒 中,更有可能在卒中中丧失能力.有高血压,糖尿病及久 坐生活习惯的更少在隐源性卒中病人中,39%有PFO, 与之相比,有已知卒中病因的病人中,PFO为30%(P <0.02).隐源性卒中病人未闭的卵圆孔更大(20%:9.7% P<0.001).所有的临床及放射学终点由盲法确定.同 时,脑内出血由不知情的放射科医师确定.所有病人的随 访期为24个月.10名患者(1.6%)失访,随机化后平均时间 为13个月. 5预后 对于卵圆孔未闭或ASA是否会增加隐源性卒中批患者 卒中的复发危险性这个问题,作者将4项研究进行了分级. 洛桑研究是?级证据,因为它缺乏对照组(患者没有房间隔异 常).LaSapi?历研究是?级研究,这是由于结果的判定未采 用盲法.PICsS和法国PFO/,A研究是1级研究. 在法国的PFO/ASA研究的581名患者中,有PFO的患 者的继发卒中或死亡的平均年发生率同无PFO病人相比为 1.5%:1.8%(RR=0.9,95%CI:0.46,1.82).在 这项研究中;卵圆孔分流的的大小与脑血管病的复发率没 有明显的关系.同没有PFO的病人相比,小的PFO分流的 风险比为1.01(95%CI:0.23,4.52),大的PFO分流 的风险比为1.10(95%CI:0.39—3.11). 在PICSS的630名患者中,病人出现继发卒中或死亡的 年平均危险率为7.4%,没有PFO的病人为7.7%(RR=0.96, 95%CI:0.64,1.44).在隐源性卒中亚群的265名病人中, 年平均危险率分别为7.15%和6.35%(RR=1.14,95%CI: 0.6,2.17)如同以前的回顾性研究,PICSS发现,同已知原 因的卒中病人相比,在隐源性卒中的病人中,P)的发生率更 高.然而,同法国PF0/ASA研究一样,卒中复发的危险性与 卵圆孔未闭的大小无关.同没有卵圆孔未闭的病人相比,小量 分流的危险比为1.23(95%CI:0.76,2,P=0.41)大的分 流为0.59(95%CI:0.28,1.24,P=0.16). 合并这两个I级研究的人群,进行Meta分析,得出继 发卒中或死亡相对危险度为0.96(95%CI:0.59,1.55). LaSapienza研究同样发现,卵圆孔未闭病人出现卒中 或死亡的平均年危险率(3.7%)同隐源性卒中组相比 (4.5%),没有差别,RR=0.3(95%CI:0.3,1.81). 将这个?级研究包括到前面的分析中,影响很小,有相似 的相对危险度0.95(95%CI:0.62,1.44). 目前的研究都缺乏足够的数据来精确的评价单独ASA 的相对危险度.法国PFO/ASA研究中有10名单独的ASA 患者.在研究期间,患者均未达到终点.而PICSS没有提 供仅有ASA患者的数据. 在法国PFO/ASA研究中,同没有房间隔异常的病人 相比,同时存在PFO和ASA的患者继发卒中或死亡的平均 年危险性升高,但不是显着的(3.8%:1.8%每年, RR=2.10,95%CI:0.86—5.06).然而,继发卒中的危 险性显着升高(3.8%:1.1%每年,RR=2.98,95%CI: 1.17,7.58).在PICSS,在所有类型的卒中病人中,同 没有房间隔异常的病人相比,有PFO和ASA患者的年危险 性没有显着升高(8.0%:7.7%每年,RR=1.04,95% CI:0.51,2.12).由于没有单独隐源性卒中病人的数 据,因此无法分析PFo和ASA在隐源性卒中病人中所扮 演的角色. 在?级的LaSapienza研究中,没有确定ASA.但是, 静息状态下右向左的心房间分流并合并中活动度增大(大于 6.5IIIII1)的病人,其发生复发卒中的危险性更大(RR和 CI没有提供,也没有可计算的数据).然而,这组人群复 发卒中的危险性要低于没有PFO的隐源性卒中病人组. 在合~PFO-EtASA的隐源性卒中病人中,尚没有研究tt'~t 其继发卒中或死亡的危险性. 总结:对2项I级研究和1项?级的数据进行单独和总 体分析显示,在接受药物治疗的隐源性卒中的病人中,单 独PFO本身引不能起继发卒中或死亡的危险性增加.目前 数据不能排除危险性的小的升高或降低.目前尚没有足够 的数据对单独的ASA下结论.关于PFO和ASA的结果有一 些不一致.法国PFO/ASA研究显示隐源性卒中病人同时 合并PFO和ASA时,即使给予药物治疗,卒中复发的危险 性仍升高.当同时考虑卒中复发和死亡时,则危险性只是 有升高的趋势,但不显着.相反,PICSS发IgPFO和ASA 的存在与卒中或死亡无关.然而,这项研究并没有提供数 据来说明PFO和ASA对隐源性卒中患者的影响.此外,所 有的研究都不能完金显示PFO和ASA联合的影响. 【蒙诺:降压调脂,预防中风l 两项研究中的人群之间有一些有意义的差别.I)ICSs的人群 年龄大于法国PFO/ASA研究(59岁:42.5T).然而, 研究发现,PFO或ASA患者的传统血管病危险因素的几率 要小于没有房间隔异常的病人.在PICSS患者中,这些危 险因素更为常见(60.1%有高血压,而在法国PFO/ASA 研究为15.5%;糖尿病PICSS28.4%,法国PFO/ASA 研究4.1%;既往卒中病史,PICSS14.7%,法国PFO/ ASA2.8%).由于卒中最常见危险因素随着年龄得升高 而增大,因此,房间隔异常在老年卒中患者中,更有可能 不是继发卒中或死亡的原因.总体来讲,PICSS试验病人 卒中的复发率高于任何其它试验. 作者的结论与多数的病例对照的研究结果(它们认为隐源 性卒中与PFD和有关系)有冲突.作者认为这是因为试验 之间存在重要的差异:(1)这些病例对照试验采用不同的对照 组,正常人或有明确卒中病因的患者,而人群研究采用无心房 异常隐源性卒中的患者.(2),病例对照研究次卒中, 前瞻性的人群研究评价卒中复发的危险度.(3)虽然病例对照 研究可以确定的相对少见结局的联系,例如,PF'O/和卒 中可能的关系.但是它们不能确定这些稀少事件的发病率.前 瞻性人群对照研究需要更大的人群和更长时间的随访.特别是 感兴趣的结局相对少见时,但是它能够测定感兴趣结果的发病 率.这些研究发现这些病人卒中复发或死亡的危险性在 1%一8%之间,与其它相仿年龄的隐源性卒中病人没有很 大的差异. 作者还认为:在解释这些已有的前瞻研究数据方面还有许 多可能的限制.在所有的研究中,没有将H或ASA的隐源性 卒中病人作为对照组,但是这些病人同其它—般人群相比可能 存在增加继发卒中或死亡的危险因素,因此他们可能掩盖其它 未确定可引起卒中的异常或危险因素.如果这项推测正确,此 种对比可能得出不准确的结论;没有与PFO$H关的特异危险 度.但是在目前,没有其它合适的前瞻性对照人群存在.拿健 康正常人群作对照是不合适的.最后,在这些研究中,终点相 对较少,这就限制了揭示关系是否存在的能力. 6治疗 作者提出对于有房间隔异常的卒中或TIA病人,在阻止卒 中复发或死亡方面,华法令是否优于阿司匹林? 为了对于说明这个问题,作者将4项研究分级,并说明了原 因.HS被定为II级研究.它是前瞻性的人群研究,被放入更 大WARSS随机临床试验,但是病人接受治疗是随机的, 继续医学教育2?5年9月第19卷第9期l21 【普拉同:安全达标的首选他汀l 不考虑是否参~PICSS.此外,PICSS没有列举接受华法令 治疗患者的基本特征.洛桑研究是一项前瞻性的人群研 究,但是根据医师对继发卒中危险因素的判断,来选择治 疗方案.这可能导致适应证的混杂,因此被定为?级研 究.在这个问题上,法国PFO/ASA研究是?级研究,因 为所有病人在开始时都服用阿司匹林作为二级预防.因此 不能用于下面的分析.洛桑研究没有提供关于治疗与结果关 系的信息. 洛桑研究报道,治疗的类型(所有病人接受抗血小板 聚集治疗,抗凝治疗或手术封堵PFO)没有显着的影响卒 中复发的危险性.然而,事件的发生率很低(140名病人 中,8人发生卒中,5人死亡),没有足够的细节可以计算 相对于抗血小板聚集治疗来说,其它治疗的相对危险度 PICSS表明在所有类型的卒中病人(同时有PFO) 中,接受阿司匹林和华法令组比较,继发卒中或死亡的平 均年危险率没有差异,8.95%:6.6%(RR=1.25,95% CI:0.64,2.42).同样,合并PFO的隐源性卒中病人 中,华法令治疗和阿司匹林治疗相比,卒中或死亡的平均 年发病率没有差别,4.75%:8.95%(RR=0.53,95% CI:0.18,1.58).分析得出一条结论,华法令可能有 效,但是作者认为CI的区间太宽.因此,PICSS不能说明 同阿司匹林相比,华法令有益还是有害.特别是在同时合 并PFO和ASA的患者中,PICSS缺乏足够的数据来比较这 些治疗措施.但是由于在符合条件的44名患者中,有7人发 生卒中或死亡,因此看不出有任何的显着性差异. 洛桑~PICSS都提供了一些关于治疗副作用的数据. 洛桑报道,无论是阿司匹林或华法令治疗组,都没有大的 出血(大的出血并没有明确的定义).华法令组有小的出 ,副反应事件发生率更 血,发生率为2.4/100.PICSS报道 高.华法令组大出血(颅内,髓内,或需要输血)的发生 率为1.78/100病人一年.在阿司匹林组,是1.91/1oO病人一 年(咫=0.93,P=1.0).在华法令组,小出血的并发症 更多(22.9/100病人一年),而阿司匹林组为(8.66/100 病人一年)(RR=2.64,P<O.001).法国PFO/ASA研 究没有提供关于出血危险性的足够信息. 目前,关于手术或经皮D封堵同药物治疗的对比,尚没 有没有对照试验.总结:目前关于治疗的定量数据只有1个?级 研究,不能表明在和并房间隔异常隐源性卒中的病人中,华法 令预防继发卒中或死亡的效果同阿司匹林相比有差异.HCSS主 要是被设计为预后研究,不能确定治疗的效果.因此,结 22ICONTINUINGMB:31CAI.K~I.ICATIONVo1.19.?.92005.9.15 果的可信区间不能排除任何一种药物的优越性,结果是不 确定的.此外,1项?级和1项?级研究显示,华法令同阿 司匹林相比,小出血的危险性升高.值得注意的是,有一 类亚型的病人始终需要抗凝治疗,如果患者有深静脉血栓 或者是肺栓塞,目前推荐至少3个月的抗凝治疗. 7实践推荐 最终作者推荐:由于对于有PFO的隐源性卒中病人, 证据表明,当采用抗血小板治疗或抗凝治疗时,其继发卒 中或死亡的危险性同其它不合并PFO的隐源性卒中病人没 有差别.因此,在隐源性卒中病人接受此类治疗后,神经 科医师应该告知患者及家属,同无房间隔异常的病人相 比,PFO的存在不会增加继发卒中的危险性(A级水 平).然而,在小于55岁的病人,如果同时合并PFO和 ASA,即使接受了药物治疗,其发生继发卒中的危险性仍 可能会增加.因此,在年轻的卒中病人中,为了预后目标 (C级水平),需要考虑能够确定PFO或ASA的研究. 在有隐源性卒中和房间隔异常的病人中,没有足够的 证据来说明阿司匹林或华法令对于预防卒中复发或死亡的 优越性(U级水平),然而,华法令发生小出血的几率更 高(C级水平).目前,关于手术或经皮封堵PFO的效 果,尚没有足够的证据. 8对未来研究的推荐 作者认为:目前对于合并PFD和AsA的隐源性卒中病人的 并发症以及对这些病人的最佳治疗方案,尚缺乏方法学合理的 研究证据.房间隔导致卒中的真正机制仍处于争论之中,需要 进一步的研究来证实.因为矛盾栓塞性卒中同那些房性心 律失常相关的卒中相比,预后和治疗是不同的. 作者建议:未来的研究需要更好的揭示房间隔异常病人的 自然史,尤其是那些同时合并口ASA.目前回顾性分析提 示某种解剖和病理生理特征可能会增加卒中的危险性,这包括 开放面积的增大,分流量的增加,第一和第二中隔重叠的程 度,Chiarinetwork的存在,第一次卒中发生前有Valsslva动 作以及多血管分布区的卒中.法国/ASA研究和PICSs都没 有发现分流的程度与卒中复发危险性有关.但部分原因可能是 由于统计能力的限制.因此,未来的研究应该写明临床及解剖 的特征,这些特征这可能会影响合并房间隔异常的病人继发卒 中的危险性,并可以评价对这些危险因素可能的干预措施 对于将来研究,作者也提出了建议:(1)未来对于预后 和治疗的研究应该合理的确定研究人群,以及选择大量相 对年轻的近期发生隐源性卒中的病人(例如,55岁以下),也 包抱有大的卵圆孔未闭或者同时合并PFO~ASA,这些病 人可能会有高的危险性.(2)关于经皮闭合PFO与药物治疗 的比较已经开始纳入病人.由于目前尚未发现一个明确有 益的药物治疗方案,这类的研究与阿司匹林或华法令比较 I蒙诺:降压调脂,预防中风】 都是可以的.(3)此外,这些研究应该根据年龄,PFO的大 小,以及其它可能会影响继发卒中危险性的特征,采用分 层随机化的方法,将病人分到各亚群.(4)111~床医师在临床 工作中遇到合并PFO(和/或ASA)的隐源性卒中病人时, 应该鼓励他们参加到这项研究中来. 【收稿日期:2005—03一o51 附录1证据分类和推荐方案等级的说明 继续医学教育2005年9月第19卷第9期I23 【普拉固:安全达标的首选他汀l 耋萋喇喇"一一?n00甘_(o?..?量?r,?尊07co'oCO一一? 茎蓁喇喇萋藿彰J需昌《器?《《《《o) C 寸ZZ墨Z墨'.|(.I器墨芝芝芝 百孽 三鐾言《._一一 囊叁囊她喇耋巴n?,c,)寸?一一:0—0:n一ZZ芝ZzZ 双睡堡 一?暑吾宅一 譬CO雪星她?她一寸时?寸卜(-777芝 萤 呻 毒霾言?一麒罢-Kl?一? 兽0一?一!2 章訾一o鲁芝呈三.墨...寝柱K?她0舄 一 J斗J斗一抖一时 蛊墨岛 辖 抖一懈一一 导导 <斟<斟<斟<斟<柽} 畦一 抖墨抖目目- 目 33 媳 咪 旧悄22车2车2 {皿忸 旺颦一巨 眯厘厘忸林富 霉豁望<茁一姐 双双船州*蟾js尊忙林0蛹萼特靛蝴刊<斟如 24ICONTINUINGMBICAL~TIONVo1.19.No.92005.9.15 群?嚣鞲瓤N{I_