外文翻译--采用双螺杆挤出机或捏合机制备含有交聚维酮的吲哚美辛固体散粉末 中文

外文翻译--采用双螺杆挤出机或捏合机制备含有交聚维酮的吲哚美辛固体散粉末 中文 江苏工业学院本科生毕业外文翻译 采用双螺杆挤出机或捏合机制备含有交聚维酮的吲哚美辛固体散 粉末 Yusuke Shibataa, b, Makiko Fujiia, Yuka Sugamuraa, Ryusuke Yoshikawac, Shinji Fujimotoc, Sayaka Nakanishia, Yuya Motosugia, Naoya Koizumia, Masaki Yamadab, Kiyohisa Ouchib and Yoshiteru Watanabea 信息:收到于2008年3月10号;修订于2008年6月11号;接受于2008年8月14号;网上提供于 2008年8月27日。 摘要:采用双螺杆挤出机或捏合机，使人们有可能同时控制揉捏，混合和加热，来制备一种被称为交联状聚乙烯吡咯烷酮(CrosPVP)吲哚美辛(IM(吲哚美辛))的固体分散体(SD)粉末。对于挤出机或捏合机来说，要使得IM(吲哚美辛)以无定形状态存在，必须使螺杆转速保持在15转/分钟或50转/分钟，并分别加热到140?,使IM(吲哚美辛)和CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)保持相互作用以达到无定形状态。固体分散体粉末的溶解度比结晶状IM(吲哚美辛)约高4倍。样品在机器中的停留时间、螺杆转速和加热温度对SD的制备起着重要作用。尽管按照常规来讲，制备SD粉末需将其加热到125 ?并保温30分钟，但是应用挤出机或捏合机生产，将其在很短的时间( 4分钟)内加热至低于熔点的温度(140 ?)来制备SD粉末是更加实用的。 关键词:固体分散体粉末;交聚维酮;双螺杆挤出机或捏合机;吲哚美辛 1 导言: 在目前的制药配方中，存在的问题是药物的水溶性很差。提高溶解度是必须予以克服一个主要障碍，那是因为研究发现，许多新药物的化学成分和高通量的筛选性能水溶性很差，使其难以成为一种新药。提高水溶性不佳的药物的溶解度和/或溶解速率是很重要的，因为这些药物的吸收率和生物利用度率比较低。各种改善水溶性很差的药物的溶解度的方法已经被公布了出来(([Simonelli et al., 1969] and [Simonelli et al., 1976]) ] ) 。其中一个方法就是使用固体分散体(SD)形成物作为载体([Sekiguchi and Obi, 1961] and [Leuner and Dressman, 2000])。公布的制备SD的方法包括融合、溶剂蒸发和喷雾干燥([Chiou and Riegelman, 1971], [Takeuchi et al., 2004] and [Asada et al., 2004])。应用这些方法可能会很困难，因为易分解和热不稳定的药物，往往在溶化中会产生一个重大的问题，如果选择适当的溶剂，还有使用溶剂法，即使用残余溶剂([ Summers和Enever 1976 ]和[福特等1979 ])，在制备SD形式的制剂和维持其非晶体状态([邱义仁和Riegelman ，1971 ] ，[ Serajuddin ，1999 ]和[柳纳和Dressman ，2000 ])时也存在许多困难。 我们开发的交聚维酮(CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮))形式的SD粉体的制备方法，是一种涉及使用机械搅拌和加热的方法。化合物之间发生的相互作用，产生供体质子的官能团和交联状聚乙烯吡咯烷酮，当非晶态化合物的浓度小于25-50 ,(w/w)并保持至少6个月时([Fujii et al., 2005] and [Shibata et al., 2007])，这样SD就可以通 第 1 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 过压缩的方法直接被生产出来([Shibata et al., 2005] and [Shibata et al., 2006])。 挤出机是一台连续工作的混合机，涉及的生产流程包括混炼、剪切、加热、熔化、冷却。挤出机已广泛用于聚合物加工，并在塑料和食品工业也得到应用([Faubion et al., 1982], [Munakata et al., 1989] and [Sokhey et al., 1994])。当然挤出机也可用于制备SD ([Nakamichi et al., 2002], [Nakamichi et al., 2004] and [Wang et al., 2005])。挤出机通过将载体和添加剂加热和熔融塑化，使得载体和添加剂从挤出机的口模部分挤出，以获得颗粒状的SD 。捏合机虽然没有挤压功能，但已经被用于制备SD 。 这项研究的重点是双螺杆挤出机和双螺杆捏合机，这使人们有可能同时控制揉捏、混合并加热，从而连续地制备SD粉末。对于工艺参数的影响，如螺杆转速和样品在挤出机或捏合保留时间等，要针对制备时通过捏合机或者挤出机所取得的SD的特点进行调整。 2 材料和方法 2.1 材料 交联状聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮?，美国专利)是日本(东京)的供应商提供的一个礼物。而吲哚美辛(IM)则是从金刚化工(富山)获得。其他化学品是等级的试剂。 2.2 用挤出机或捏合机制备SD 按照IM(吲哚美辛)与CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)的比例为1:3 (w/ w)的用量使用，利用V型捏合机(DV- 1，道尔顿有限公司)将IM(吲哚美辛)和CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)经过30分钟的混合获得一种Pmix(物理混合物)。挤出机和捏合挤出机的结构在图1中说明。用于本研究的挤出机(KEX - 25，Kurimoto, Osaka)由一个料斗，几个料桶，捏合螺杆和加热器组成。在这项研究中不考虑模具截面挤压作用。捏合机(KRC-Kneader S1, Kurimoto)则是由一个漏斗、混炼螺杆和加热器组成，模具截面的挤压效果一开始在这台机器上就不予考虑了。 固体混合物进入料斗的速率大约是6克/分钟 ，喂料螺杆将其向前输送，并经过捏合螺杆捏合，然后挤出。在挤出机中，两个螺杆的旋转方向是一致的，并保持在恒定的螺杆旋转速度(15-200转/分钟)，并且4个独立的料桶加热器设定为相同的恒定的温度(125-150 ?)。在捏合机中，两个螺杆的旋转方向是相同，并保持在恒定螺杆转速(50-200转/分钟)，而且加热套保持在一个恒定的温度(125-150 ?)。样品通过挤出机或捏合处理，所产生的是Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)。要求的温度和螺杆转速分别在括号中。 第 2 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 图1 示意图 (a)挤出机及(b)捏合机。 ?Tmix是通过将Pmix(物理混合物)在高速椭圆转子式搅拌器(Theta-Composer Lab type THC, Tokujyu Kousakusyo, Kanagawa)中混合30分钟得到的。 2.3 粒度分析 粒度测量是筛选分析方法在机械振动机 (Sonic sifter model L-3PS, Seishin Enterprise, Tokyo)进行的。对样品通过83个和200个网格(JP14th)的分子筛的情况进行。粒度分布的比例计算是按照每个样品的剩余重量与筛选前重量的比较来确定的。 表格1 CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)和SD的粒度分布表 颗粒直径 <75 μm 75–160 μm 160 μm< CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮) 52.4 41.8 5.8 ?1SD [Emix(挤出混合物) (140 ?C, 15 min)] 24.9 61.8 13.3 ?1SD [Kmix(捏合混合物) (140 ?C, 50 min)] 16.0 58.5 25.5 ?1aSD [Emix(挤出混合物) (140 ?C, 15 min)] 33.2 0.9 65.9 ?1aSD [Kmix(捏合混合物) (140 ?C, 50 min)] 24.5 74.2 1.3 第 3 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 2.4 SD的理化性质的和相关材料 用粉末X射线衍射仪(M03X-HF, Mac Science, Yokohama)得到粉末的X -射线衍射(XRD)模式图，并得到了镍过滤CuKα辐射(40 kV及30mA;扫描宽度为0.1 ?/2.0 s范围为2θ = 5.0-30.0 ?) 。同时用差示扫描热量法(DSC, Thermo flex TAS200, Rigaku, Tokyo) 进行热分析。样品中含有1毫克的IM(吲哚美辛)，被密封在一个铝卷曲细胞中，并在温度下降20 ?/分钟的氮气氛中进行加热。结晶度的比较是使用一个典型的IM(吲哚美辛)峰值范围为2θ = 21.0-22.0 ?时IM(吲哚美辛)的热核聚变(ΔH) 强度，在约160 ? C的范围内情况下计算达到峰值。使用漫反射的方法在红外光谱仪(IRPrestige-21, Shimadzu, Kyoto) 上获得了红外线(IR)光谱。 2.5 溶出度研究 IM(吲哚美辛)的溶解度的定义在各种配方中的理解是使用JP解体测试仪器与九百毫升纯净水，将50毫克的IM(吲哚美辛)在37 ?下进行测试，搅拌速度定为100转/分钟，而IM(吲哚美辛)的浓度通过测定，为紫外吸收光谱长度在320 nm左右。 2.6 捏合力的评价 使用DSC，对样品在氮气保护下进行加热，从25 ?加热至125 ?或140 ?的，加热速度在5 ?/分钟，在125 ?或140 ?保温15-120分钟，和然后加热到125 ?或140 ?至200 ?，加热速度为20 ?/分钟。 2.7保留时间的评价 停留时间计算如下: (克/分钟) 保留时间(min) =M (克) / M0 其中M是在机器中保留量，M是稳流的放电速度。 0 3 结果和讨论 3.1 固体分散体的制备 我们开发的CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)形式的SD粉体的各种化合物是采用机械搅拌和加热法制备的。加热温度是与获得非晶状态相比，相对较低的化合物的熔点([Fujii et al., 2005] and [Shibata et al., 2007]) 。我们进行了实验，以确定是否可以使用可以控制捏合，混合并加热的挤出机或捏合机同时混合和加热，从而不断获得SD粉末。挤出机的模具截面挤压现象不考虑，因为这项研究的样本仍然是一种粉料由Pmix(物理混合物)到SD的整个程序。没有挤出的功能的捏合机也用来制备SD 。 图2所示的是CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)，IM(吲哚美辛)，Pmix(物理混合物) ， Emix(挤出混合物) (20 ? ，15/分钟)， Emix(挤出混合物) ( 125 ? ，15/分钟) ，并Emix(挤出混合物) (140 ? ，15/分钟)的X射线衍射图谱和DSC曲线。Pmix(物理混合物)的X射线衍射图谱的包含了许多尖锐峰值归因于IM(吲哚美辛)的晶型，DSC曲线表明IM(吲哚美辛)需要吸收相同的热量才能达到峰值。Emix 第 4 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 (挤出混合物)( 20 ? ，15/分钟)的 X射线衍射图谱和DSC曲线与Pmix(物理混合物)(见图2 ) 十分类似。无论是X射线衍射图谱，还是DSC曲线显示的IM(吲哚美辛)样品处理后的峰值都不是在螺杆转速为15转/分钟和140 ?温度 (图2 )条件下进行的 。而通过捏合机测量得到的，无论是X射线衍射图谱，还DSC曲线显示的IM(吲哚美辛)样品的峰值都不是在140 ? 条件下得到的。但我们不考虑螺杆转速的影响(数据未显示)。以往的研究表明，通过机械混合并加热到大约125 ?(Fujii et al., 2005)，IM(吲哚美辛)是以非晶状态存在的。然而，使用挤出机或捏合机在15-200转/分钟和125 ?条件下处理时会产生晶体形式的IM(吲哚美辛)样品中。Emix(挤出混合物) (140 ? ，15转/分钟)和Kmix(捏合混合物)(140 ? ，50转/分钟) ，其中IM(吲哚美辛)以非晶状态存在，分别被界定为的SD (Emix(挤出混合物))和SD (Kmix(捏合混合物))。 图2 X射线衍射图谱(a)和DSC曲线(b)的固体分散体及有关材料:(a) CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮) ; (b)IM(吲哚美辛) (c) Pmix(物理混合物) ; (d) Emix(挤出混合物) (20 ? 5转/分钟) ; (e)Emix(挤出混合物)(125 ? 15分钟) ; (f) Emix(挤 出混合物)(140 ?15转/分钟) 。 就像准备好的一样，SD粉末是不能破碎的。CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)，SD(Emix(挤出混合物))和SD (Kmix(捏合混合物))的粒度列于表1。因为粘结的粒子，SD获得了很大的粒度。因此，由此产生的SD被180微米的网筛筛选后，会导致粘结粒子的分离。SD (Emix(挤出混合物))和SD (Kmix(捏合混合物)) 的粒度是大于CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)的，这可能是因为CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)的表面覆盖着非晶体状态的IM(吲哚美辛)。通过180微米网筛筛 第 5 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 选了的SD被用于下列研究。 图3中 SEM照片显示的是SD ( Emix(挤出混合物))和相关材料。 图中显示 CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)是爆米花形状的，包含许多空洞。而IM(吲哚美辛)是以直径为1-10微米的微小颗粒存在的。对于Pmix(物理混合物)和Emix(挤出混合物)( 20 ? C时15转/分钟)，CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)晶体表面上存在一些IM(吲哚美辛)，与表面条件Emix(挤出混合物)( 20 ? 转/15分钟)类似Pmix(物理混合物) 相比之下，IM(吲哚美辛)晶体中没有发现的SD(Emix(挤出混合物))。与之类似的结果得到的SD (Kmix(捏合混合物)) 。 图3 电子显微镜扫描的挤出机或捏合机制备的固体分散的相关材料: (a)CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮) ; (b)通讯; c) Pmix(物理混合物) ; (d)Emix(挤出混合物)(20 ? ，15 转/分钟) (e)SD的(Emix(挤出混合物)) ; (f)SD的(Kmix(捏合混合物)) 。 第 6 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 图4挤出机制备固体分散及相关材料的红外光谱: (a) CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮) ; (b)通讯; (c)无定形通讯; (d)Pmix(物理混合物) ; (e)Emix(挤出混合物)( 20 ?15转/ 分钟) ; (f)的SD( Emix(挤出混合物) ) 。 图4显示的是SD (Emix(挤出混合物))红外光谱仪及有关材料。CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)吸收的波长为1676厘米 ，这表明其与一氧化碳差不多。IM(吲哚美辛)的吸收生产在1716厘米到1691厘米 ，也与一氧化碳差不多。对于非晶体形式的IM(吲哚美辛)，一氧化碳发出较低的拉伸波，则结构的限制可能会降低，非氢键酸的波长为1718厘米。Pmix(物理混合物)和Emix(挤出混合物)(20 ? 5转/分钟)和IM(吲哚美辛)，CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)具有相互联系的光谱。相反的，SD(Emix(挤出混合物))显示新的吸收波长在1718厘米和1683厘米。SD( Kmix(捏合混合物))可以得到类似的结果 (数据未显示)。这些变化符合由Taylor and Zografi (1997)and Fujii et al. (2005). Watanabe et al. (2003)的结果(2005年)。 Watanabe等人(2003年)也发布了IM(吲哚美辛)和PVP之间的相互作用，就像C-CP/Mass-NMR研究成果显示的一样。CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)和PVP具有相同的化学结构作为术，这些现象显示了IM(吲哚美辛)和CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)之间的相互作用 ，同时IM(吲哚美辛)和PVP也是一样的 。 从SD中得到的IM(吲哚美辛)和相关材料的解体模式如图5显示。IM(吲哚美辛)在纯净水中的溶解度是8.5微克/毫升(Fujii et al., 2005)，但IM(吲哚美辛)粉末 第 7 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 没有在90分钟内达到这一水平。当Pmix(物理混合物)，Emix(挤出混合物)(20 ? 15转/分钟)和Kmix(捏合混合物)(20 ? 50转/分钟)被使用的时候，溶出度增加了，而IM(吲哚美辛)在30分钟内达到了其溶解度，但是溶解度没有增加。Emix(挤出混合物)(20 ? 15转/分钟)和Kmix(捏合混合物)(20 ?50转/分钟)显示了与IM(吲哚美辛)相同的溶解度模式，就像Pmix(物理混合物)一样 。这些结果表明，混合IM(吲哚美辛)与CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)，具有良好的润滑性，可改善润湿性和在Pmix(物理混合物)，Emix(挤出混合物)(20 ? 15转/分钟)和Kmix(捏合混合物)(20 ? 50转/分钟)中的溶解度。但是，如果IM(吲哚美辛)以晶体形式存在， Pmix(物理混合物)，Emix(挤出混合物)(20 ? 15转/分钟)，或Kmix(捏合混合物) (20 ?50转/分钟) 溶解度未改善。 当SD (Emix(挤出混合物))或SD (Kmix(捏合混合物))被使用时IM(吲哚美辛)在5分钟内就达到了溶解度，并得到了浓度大于30微克/毫升的溶液。使用的SD时，IM(吲哚美辛)的溶解度增加了约4倍。这些改进溶解度和溶出速率的方法和以前的报告中SD制备时使用的方法是相同的(Fujii et al., 2005) 。CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)虽然不溶于水，但是增加的溶解度非晶体药物。在这项研究中，双方的SD可以同时改善IM(吲哚美辛)的溶出速率和溶解度，因为IM(吲哚美辛)中存在的无定形状态的SD 。用挤出机或捏合机制备SD的理化特性和以前的报告的是相同的(Fujii et al., 2005)。 图5 固体分散体形式的IM(吲哚美辛)的溶出度情况和相关材料。()IM(吲哚美辛); () Pmix(物理混合物) ; (?) Emix(挤出混合物) (20 ? 15转/分钟) ; (?) 捏合混合物 ( 20 ? 50转/分钟) ; (?)的SD (Emix(挤出混合物)) ; (?)的SD (捏合混合物) 。每个数据 点代表的意思是?S.D.三个实验。 第 8 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 3.2无定形状态的程度和制备固体分散体的条件之间的关系 我们调查了无定形状态的程度和制备固体分散体的条件。使用挤出机，降低一个典型的IM(吲哚美辛)中的X射线衍射峰值的强度的同时降低了螺杆转速，增加了加热温度，获得了相似IM(吲哚美辛)的ΔH (图6) 。 图6 一台挤出机挤压强度的峰值2θ = 21.0-22.0 ?对加热温度和转速的影响，显示的(a) X射线衍射和( b )热核聚变的峰值接近160 ?的DSC曲线。 ( ? ) 200转/分钟; ( ) 50转/分钟; ( ? ) 30转/分钟 ; () 15转/分钟 。 在螺杆转速为15-50转/分钟，温度为140 ? C情况下处理，无论是X射线衍射图谱，还是DSC曲线都达不到IM(吲哚美辛)样品的峰值。当螺杆转速很快时，例如200转/分钟，IM(吲哚美辛)样品的峰值可以在螺杆转速200转/分钟，温度为140 ?的情况下达到 ，但是当温度超过145 ? C时，不论螺杆转速再高，在IM(吲哚美辛)的X射线衍射图和ΔH图中都达不到峰值。这些结果表明，螺杆转速对SD的制备是有影响的。当螺杆转速的增加时，机械剪切通常也会变得更大。然而，在这项研究中，如螺杆转速减慢，IM(吲哚美辛)的X射线衍射图的峰值和IM(吲哚美辛)的ΔH值不断加热时会下降。 在使用捏合机时，降低螺杆转速和增加加热温度，会降低典型的IM(吲哚美辛)的X射线衍射强度的峰值，这与IM(吲哚美辛)的ΔH图很相似(图7)。不考虑螺杆转速，无论是X射线衍射图谱，还是DSC曲线显示的，在加热到140?的情况下，IM(吲哚美辛)样品都无法达到峰值。对挤出机来说会有类似的结果，当螺杆转速为降低，IM(吲哚美辛)的X射线衍射峰和IM(吲哚美辛)的ΔH会在不断加热的条件下下降。 结果表明，Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)形式的IM(吲哚美辛)与CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)通过同时捏合和加热，在低于其熔点的温度相互作用。在同螺杆转速和加热温度下，对Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)获得的结果进行了比较，从而发现在强度这一方面，在X射线衍射图谱和 IM(吲哚美辛)的ΔH图中，典型的IM(吲哚美辛)峰值与Kmix(捏合混合物)的峰值相比相对较小 第 9 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 的(图6和图7)。这些结果表明捏合力，停留时间或包裹力可以影响IM(吲哚美辛)的结晶。 3.3 用挤出机或捏合机制备固体分散体的影响因素 使用挤出机或捏合机的重要的相关因素包括捏合力和螺杆转速。因此，应该使用DSC对Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)在不同的螺杆转速转速条件下的捏合力的差异进行评价和审查。对于DSC来说，温度应该保持在125 ?(图8a)或140 ? (图8b)。在对Pmix(物理混合物)的研究中 ，IM(吲哚美辛)的ΔH随时间下降到125 ? ，但是，IM(吲哚美辛)晶体需要观察更多的时间，长达120分钟。以前的报告中指出，Tmix加热到125 ?时，其中的IM(吲哚美辛)以非晶状态存在，尽管IM(吲哚美辛)晶体留在Pmix(物理混合物)(Fujii et al., 2005)。因此，在本研究中我们使用Tmix比较Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)的捏合力。在Tmix中 ，IM(吲哚美辛)加热30分钟后的产生的ΔH是微不足道的 (图8a)。Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)在没有加热的情况下表现出与Pmix(物理混合物)相同的ΔH，而且在挤出和捏合时，改变转速后并没有明显的差异。挤出机和捏合机的捏合力和转速无明显差异。另外，捏合本身没有影响制备SD ，可能是因为该阶段的挤出机和捏合机的混炼时间比以往的生产流程短。 图 7加热温度和螺杆转速对捏合机的影响: (a) X射线衍射观察到的强度的峰值2θ = 21.0-22.0 ? ( b ) 160 ?时，从DSC曲线计算得到的热核聚变的峰值。 (?) 200转/分钟; (?) 100转/ 分钟 ; () 50转/分钟 。 IM(吲哚美辛)被螺杆旋转混合并且加热，在低于其熔点的温度与CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)发生相互作用。如图6和图7 所示。对于Emix(挤出混合物) ( 20 ? 15或50转/分钟)和Kmix(捏合混合物)(20 ?50转/分钟)来说，IM(吲哚美辛)加热30分钟产生的ΔH变得微不足道(图8b)。使用DSC将Pmix(物理混合物)在140 ? C加热15-120分钟，这样IM(吲哚美辛)的ΔH减少了较长的加热时间。但是，对于整个加热阶段来说，它并不是没有生产价值的(图8b)。因此，同时混合和加热似乎很重要。在初步实验中，IM(吲哚美辛)是以无定形状态存在的，而将Pmix(物理混合物)在试管中以130-140 ? C加热约16分钟后混合(数据未显示)。 第 10 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 在对Pmix(物理混合物)的研究中，SD无法在低于熔点的温度且没有搅拌的情况下制备由于IM(吲哚美辛)晶体仍然还是一团，其中的一些是以与CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮) 分离的形式存在的。与此相反，SD可以在低于其熔点的140 ?制备 ，因为任何IM(吲哚美辛)在挤出机或捏合机中还是混合的。此外，SD的制备还可以在加热到低温(125 ?)时进行 ，因为IM(吲哚美辛)的ΔH在Pmix(物理混合物)，Emix(挤出混合物)和Kmix(捏合混合物)比较长的加热阶段降低了。这些结果表明，所减少的IM(吲哚美辛)质量和来CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)表面的IM(吲哚美辛)的吸附对在低于其熔点加热制备SD时是很重要的。 图8 加热时间的关系是: (a) 125 ?或(b) 140 ? ，在接近160 ?加热后从DSC曲线计算出热核聚变的峰值。 (?) Pmix(物理混合物) ; ( ) Emix(挤出混合物)(20 ? 15转/分钟 ) ; ( ) Emix(挤出混合物) ( 20 ? 50转/分钟) ; (?) Emix(挤出混合物) (20 ? 200转/ 分钟) ; ( ) Kmix(捏合混合物) ; (20 ?50转/分钟 ) ; (?) Tmix 。 图9螺杆转速，保留时间和强度之间的关系，峰值2θ = 21.0-22.0 ?X射线衍射图谱观察到的。 () 挤出机; (?)捏合。 虽然转速对捏合力无明显影响，低转速对SD的制备是有利的。因此，要对影响螺杆转速的样品保留时间进行评估。由于Emix(挤出混合物)或Kmix(捏合混合物)加 第 11 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 热到140 ?是以无定形状态存在的，不可以用来研究保留时间对IM(吲哚美辛)的结晶度的影响。因此，加热温度设定为130 ? C。不论是什么机器，当螺杆转速很慢时，保留时间被延长了。一个典型的IM(吲哚美辛)强度的峰值在X射线衍射图谱中下降的滞留时间明显延长了(图9)，和IM(吲哚美辛)的ΔH的变化相类似(数据未显示) 。捏合机的机构的间隔是短于对挤出机的。但是，当把从挤出机和捏合机中获得的结果进行比较，在螺杆转速相同的情况下，捏合机比挤出机会获得更长的保留时间，这可能是因为喂料机制比较薄弱。 在使用挤出机和捏合机时，要对样品的保留时间的影响进行评估。样品的停留时间约4分钟，那是为了保证Emix(挤出混合物)( 130 ? 15转/分钟)或Kmix(捏合混合物)( 130 ? 50转/分钟)和典型的IM(吲哚美辛)在X射线衍射图谱和IM(吲哚美辛)的ΔH图中的强度峰值太小。要对在130 ?时的保留时间的影响进行评估，通过挤出机或捏合两次，可以把停留时间延长。在样品穿过挤出机或捏合机两次后，没有观察到典型的IM(吲哚美辛)的强度峰值，也没有观察到IM(吲哚美辛)的ΔH值。图10显示的是样品通过挤出机后的SEM。这样样本，通过挤出机一次，同时Pmix(物理混合物)在130 ?加热30分钟，CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)表面上出现了一些IM(吲哚美辛)晶体。与此相反，当样本通过挤出机的两次后，无法检测到IM(吲哚美辛)晶体。捏合机也得到了类似的结果。在SD的制备过程中机器的保留时间发挥了重要作用。 图10通过挤出机和相关材料经过电子显微镜扫描后的样品，:(a) Pmix(物理混合物) ; (b) Pmix(物理混合物)加热到130 ? 30转/分钟; (c) Emix(挤出混合物)(130 ? 15转/分钟， 1) ; (d) Emix(挤出混合物)(130 ? 15转/分钟)后，通过挤出机的量为两倍。 大部分情况下，为同时减少搅拌和加热，假定任何IM(吲哚美辛)晶体在低于熔点时制备SD。虽然制备SD的生产流程是在125 ?加热30分钟，这样，使用一个挤出 第 12 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 机或捏合机连续制备SD粉末，能够在低于熔点(140 ?)并在很短的时间(4分钟) 内，制造出更多的有用的SD粉末。 4 结论 将IM(吲哚美辛)的SD粉末与和CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)加热到低于 熔点温度连续地制备，并用挤出机或捏合机捏合以及混合而不通过挤出口模。 IM(吲 哚美辛)和CrosPVP(交联状聚乙烯吡咯烷酮)保持无定形状态。IM(吲哚美辛)的溶 解度和溶出速率在SD粉末中得到明显改善。因此，在本研究中SD通过挤出机获得和 SD通过捏合机取得无明显可检测的特点的差异。在SD的制备生产中，操作条件，如 螺杆转速，加热温度和的样本在机器中的停留时间等参数编制是很重要的。应该可以制 定出更完善的以生产为目的的，并且通过挤出机或捏合机为制备SD的粉末的生产流程。 5 参考文献 Asada et al., 2004 M. Asada, H. Takahashi, H. Okamoto, H. Tanino and K. Danjo, Theophylline particle design using chitosan by the spray drying, Int. J. Pharmaceut. 270 (2004), pp. 167–174. Article | PDF (190 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (27) Chiou and Riegelman, 1971 W.L. Chiou and S. Riegelman, Pharmaceutical applications of solid dispersion systems, J. Pharm. Sci. 60 (1971), pp. 1281–1302. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (355) Faubion et al., 1982 J.M. Faubion, R.C. Hoseney and P.A. Seib, Functionality of grain components in extrusion, Cereal Foods World 27 (1982), pp. 212–216. Ford et al., 1979 J.L. Ford, A.F. Stewart and M.H. Rubinstein, The assay and stability of chlorprooamide in solid dispersion with urea, J. Pharm. Pharmacol. 31 (1979), pp. 726–729. View Record in Scopus | Cited By in Scopus (10) Fujii et al., 2005 M. Fujii, H. Okada, Y. Shibata, H. Teramachi, M. Kondoh and Y. Watanabe, Preparation, characterization, and tableting of a solid dispersion of indomethacin with crospovidone, Int. J. Pharmaceut. 293 (2005), pp. 145–153. Article | PDF (302 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (12) Leuner and Dressman, 2000 C. Leuner and J. Dressman, Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions, Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2000), pp. 47–60. Article | PDF (281 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (303) Munakata et al., 1989 M. Munakata, M. Kisimoto and T. Kouno, Development of closed manufacture system of sweet potato (Ipomoea batatas LIM) by use of extrusion technique, Shokuhin Sangyou Center Gijyutu Kenkyu Houkoku 15 (1989), pp. 115–133. Nakamichi et al., 2002 K. Nakamichi, T. Nakano, H. Yasuura, S. Izumi and Y. Kawashima, The role of the kneading paddle and the effects of screw revolution speed and water content on the preparation of solid dispersions using a twin-screw extruder, Int. J. 第 13 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 Pharmaceut. 241 (2002), pp. 203–211. Article | PDF (473 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (13) Nakamichi et al., 2004 K. Nakamichi, T. Nakano, S. Izumi and Y. Kawashima, The preparation of enteric solid dispersions with hydroxypropylmethlylcellulose acetate succinate using a twin-screw extruder, J. Drug. Sci. Technol. 3 (2004), pp. 193–198. View Record in Scopus | Cited By in Scopus (1) Sekiguchi and Obi, 1961 K. Sekiguchi and N. Obi, Studies on absorption of eutectic mixture. I. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfatiazole in man, Chem. Pharm. Bull. 9 (1961), pp. 866–872. Serajuddin, 1999 A.T.M. Serajuddin, Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs, J. Pharm. Sci. 88 (1999), pp. 1058–1066. Full Text via CrossRef Shibata et al., 2005 Y. Shibata, M. Fujii, H. Okada, S. Noda, M. Kondoh and Y. Watanabe, Evaluation of the compaction properties of solid dispersion of indomethacin with crospovidone by tableting process analyzer, Chem. Pharm. Bull. 53 (2005), pp. 759–763. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (5) Shibata et al., 2006 Y. Shibata, M. Fujii, S. Noda, H. Okada, M. Kondoh and Y. Watanabe, Fluidity and tableting characteristics of powder solid dispersion of the low melting drugs ketoprofen and ibuprofen with crospovidone, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2006), pp. 449–456. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (3) Shibata et al., 2007 Y. Shibata, M. Fujii, M. Kokudai, S. Noda, H. Okada, M. Kondoh and Y. Watanabe, Effect of characteristics of compounds on maintenance of an amorphous state in solid dispersion with crospovidone, J. Pharm. Sci. 96 (2007), pp. 1537–1547. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (3) Simonelli et al., 1969 A.P. Simonelli, S.C. Mehta and W.I. Higuchi, Dissolution rates of high energy poly (vinylpyrrolidone) (PVP)-sulfathiazole co-precipitates, J. Pharm. Sci. 58 (1969), pp. 538–549. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (55) Simonelli et al., 1976 A.P. Simonelli, S.C. Mehta and W.I. Higuchi, Dissolution rates of high energy sulfathiazole-povidone coprecipitates. II: characterization of form of drug controlling its dissolution rates via solubility studies, J. Pharm. Sci. 65 (1976), pp. 355–361. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (40) Sokhey et al., 1994 A.S. Sokhey, A.N. Kollengode and M.A. Hanna, Screw configuration effects on corn starch expansion during extrusion, J. Food Sci. 59 (1994), pp. 895–898. Summers and Enever, 1976 M.P. Summers and R.P. Enever, Preparation and properties of solid dispersion system containing citric acid and primidone, J. Pharm. Sci. 65 (1976), pp. 1613–1617. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (16) 第 14 页 共 15 页 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译 Takeuchi et al., 2004 H. Takeuchi, S. Nagira, H. Yamamoto and Y. Kawashima, Solid dispersion particles of tolbutamide prepared with fine silica particles by the spray-drying method, Int. J. Pharmaceut. 141 (2004), pp. 187–195. Article | PDF (651 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (15) Taylor and Zografi, 1997 L.S. Taylor and G. Zografi, Spectroscopic characterization of interactions between PVP and indomethacin in amorphous molecular dispersion, Pharm. Res. 14 (1997), pp. 1691–1698. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (164) Wang et al., 2005 L. Wang, F.D. Cui, T. Hayase and H. Sunada, Preparation and evaluation of solid dispersion for nitrendipine-carbopol and nitrendipine-HPMCP systems using a twin-screw extruder, Chem. Pharm. Bull. 53 (2005), pp. 1240–1245. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (5) Watanabe et al., 2003 T. Watanabe, S. Hasegawa, N. Wakiyama, A. Kusai and M. Senna, Comparison between polyvinylpyrrolidone and silica nanoparticles as carriers for indomethacin in a solid state dispersion, Int. J. Pharmaceut. 250 (2003), pp. 283–286. Article | PDF (124 K) | Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (27) 第 15 页 共 15 页