【doc】 肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展

【doc】 肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展 肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展 中华现代儿科学杂志JournalofChineseModernPediatrics2005年第2卷第7舅’601? asomaticpresentation.BritJPsychiatr,1992,16l:759—773 l6高木康雄.反复性腹痛和肠道易激惹综合征.国外医学?儿科 学分册,l992,19:l46一l48 l7李雪荣.现代儿童精神医学.长沙:湖南科学技术出版社, l994.224—225. 18王亚萍,姚凯南,张桠贤.试论儿科医师的医学模式转变及群 体观念的建立中华儿童保健杂志,1994,2:49. 19OsterhausSO,PasschierJ,VanderHelm—HylkemaH,eta1. 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(收稿日期:2005—05—17)(编辑:唐城) 肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展 吕广秀 【中图分类号】R744.8【文献标识码】A【文章编号】1681—5459(2005)07—0601—02 肌萎缩性脊髓侧索硬化(amyotrpniclateralsclerosis. ALS)自1869年由Jean—MartinCharcot首次确诊.发病以 成人为主,青少年少见,有家族性倾向,发病缓慢,以上运动 神经元变性坏死为特征,最终死于呼吸衰竭…. 1ALS的发病机制 ALS是一种神经退行性疾病,以成年多见,青少年少 见,发病机制自然不清,可能与年龄,性别,遗传及环境因素 等有关.外界因素中食高脂,低纤维者,吸烟者及运动员患 ALS的危险性较大.10%发病者有家族遗传性倾向,可能 与有关酶相关. 1.1铜锌超氧化物歧化酶的异常(superoxidedismutase. SODI)SODI的功能是将线粒体内的有毒物质氧化为 水或过氧化氢,从而达到解毒的目的.而SOD1突变发生 与锌的结合力下降从而发生其对运动神经元的毒性. 在神经退行性疾病中已发现有蛋白质的聚集和包涵体的存 在.已在ALS患者及小鼠实验模型中证实其运动神经及 其周围胶质细胞中存在包涵体,SODI是实验模型中包涵体 的主要成分.以SODI为主要成分的包涵体主要出现在 作者单位:20l314七海,解放军第85医院儿科 家族性ALS中,散发性ALS的蛋白凝聚的包涵体内SODI 不是组成部分.蛋白凝聚可能导致其生物,化学,酶化 学及细胞内某些物质功能等出现异常,从而导致了运动神 经细胞发生变性和死亡.SODI突变可引起家族性ALS患 者及实验室小鼠模型中出现线粒体空泡化和膨胀的病理特 征.同时,SODl突变的蛋白凝集物阻碍了线粒体的运 输通道,而抑制了线粒体的生物学功能,造成线粒体损伤而 影响到了神经细胞的正常功能….而且其凝集物激活了 细胞凋亡因子,造成运动神经元死亡,发生AIs. 1.2神经纤维的异常3种纤维蛋白(IJ_M.H)是成熟神 经细胞的重要组成部分,它们的缺失,凝聚或结构异常均可 导致ALS的发生.另外,纤维Peripherin的异常聚集也 可导致实验小鼠的运动神经的死亡..在散发ALS患者 的腰椎脊髓中可以测到Peripherin的基因产物6lKD,该产 物有极强的细胞毒性…J. 13神经元周围胶质细胞的异常在SODI异常的实验 小鼠中发现运动神经元周围的胶质细胞功能正常与否对神 经元退行性改变有很大的影响.中枢神经系统的免疫 性细胞一小胶质细胞存在于正常的脑组织中,当中枢受伤 后其被迅速激活,释放毒性和炎症介质(NO,氨酸盐,PG ? 602?中华统代儿科学杂志JournalofChineseMod— er—n!!芏箜鲞箜!塑 等),使神经元和大胶质细胞损伤.在ALS患者的病变组 织中已发现被激活的是星型的胶质细胞,并在实验小鼠中 发现该星型胶质细胞分泌神经生长因子(NGF),促使氧化 氮和过氧化氮的形成,从而诱导运动神经元的凋亡或死 亡.因此.星型胶质细胞可作为ALS的一种病理标志. 1.4氧化物的毒性机体在氧化代谢过程所产生的物质对星 型胶质细胞与小胶质细胞有明确的毒性,在部分A【5患者中 的脑组织中已证实这些物质的存在.同时,抗氧化的酶类 (例SOD)在对抗这些物质时也造成神经细胞的损害. 1.5其他已发现新的基因突变结构异常可导致青少年的 A【5发生.突触或胞体运输的异常也可导致ALS的发 病.其他包括体内胰岛素样生长因子,神经营养因子及血 管内皮细胞生长因子等的水平下降也促使ALs的发生. 2治疗进展 阻碍运动神经细胞的退化与凋亡是目前唯一有效的治 疗ALS的. 2.1一般治疗利鲁唑(Riluzole),谷氨酸拮抗剂,防止突 触释放有害的谷氨酸盐,并有抗炎作用,可延续患者的生 命,但疗效有限.在小鼠实验模型上肌酸已有疗效作 用.VitE,VitC及辅酶Q,.也有辅助作用,常与利鲁唑合 用.实验室证明Arimoclomol可以提高热休克蛋白(heat shockprotein)的水平,从而保护神经细胞的功能,使ALS延 长生命. 2.2核酸及生物技术Antisense与RNA技术可以治疗由 环孢霉素所致的细胞死亡,同时能灭活神经母细胞瘤中突 变的SOD1的活性,提示可以治疗ALS.同时,血管内皮 细胞生长因子在理论上也可治疗ALS. 2.3基因治疗运用病毒载体技术可将一些神经营养因 子(例如胰岛素生长因子,IGF一1)输入脊髓中受损的运动 神经细胞,延长ALS的生命,这在实验小鼠上已得到证 实L23].Mazzini等在7例ALS患者中采用自体骨髓于细胞 注入脊髓中,此方法安全有效,为治疗ALS提供了光明 的前景. 【参考文献】 1MulderDW.KurlandLT,OffordKP,eta1.Familialadultmotor neurondisease:amyotrophiclateralSclerosis,Neurology,1986.36: 510—51R. 2RosenDR,SiddiqueT,PattersonD,eta1.Mutationsincu/znsu— peroxidedismutasegeneareassociatedwithfamilialamyotmphiclat— eralsclerosisNature.1933.362:58—63. 3FstevezAG,GrowJP,SampsonJB,etalInductionofnitricoxide— dependentapoptosisinmotornearonsbyzinc—deficientsuperoxide dismutase.Science,1999,286:2498—2506 4BruijnLI,HouseweartMK,KatoS,eta1.Aggregationandmotortox? icityofanALS—linkedSOD1mutantindependentfromwild—?type SOD1,Science.1998,281:1850—1854. 5NiwaJ,IshigakiS,HishikawaN,etalDorfinubiquitylafesmatant SOD1andpreventsmutantSOD1一mediatedneurotoxicity.JBiol Chem,2002.277:36792—36798. 6KongJ,XuZ.Massivemitochondrialdegenrtioninmotorneurons triggerstheonsetofamyotrophiclateralsclerosisinmiceexpressing amutantSOD1.JNeurosci,1998,18(9):3240—3252. 7LiuJ,lilloC,JonsonPA,etalToxicieyoffamilialALS—linked SOD1mutantsfromselectiverecruitmenttospinalmitochondria. 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(收稿日期:2005—06—27)(编辑:陆华)