胰岛素及口服降血糖药

胰岛素及口服降血糖药 概述 , 胰岛素:insulin; , 分子量为56kD，呈酸性; , B肽链通过两个二硫链以共价相联; , 药用胰岛素一般多由猪、牛胰腺提得; , 通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素; , 将猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。 体内过程 , 口服易被消化酶破坏而无效，所有胰岛素制剂都必须注射，皮下注射吸收快。 , 代谢快，t为10分钟，但作用可维持数小时。 1/2 , 分布于组织后，与组织结合而在其中发挥作用。 , 主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，蛋白水解酶水解，也可被肾胰岛素 酶直接水解。严重肝肾功能不良者能影响其灭活。 , 为延长其作用时间，可结合碱性蛋白，使其等电点接近体液pH值，加入微量锌使之稳 定，给药后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。所有中、长效制剂均为混悬剂， 不可静注。 药理作用 , 糖代谢 胰岛素可增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮 存，抑制糖原分解和异生而降低血糖。 , 脂肪代谢 胰岛素能增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸 和酮体的生成。 , 蛋白质代谢 胰岛素可增加氨基酸的转运和蛋白质的合成(包括mRNA的转录及翻译)， 同时又抑制蛋白质的分解。 作用机制 , 胰岛素受体:为糖蛋白，由两个13kD的α-亚单位及两个90kD的β-亚单位组成的大分 子蛋白复合物。α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部 分含酪氨酸蛋白激酶，胰岛素需与靶细胞膜受体结合后，才能产生一系列的生物效应; , 假说: , 胰岛素与α-亚单位结合，移入胞内后可激活酪氨酸蛋白激酶，继而催化受体蛋白自身及胞内 其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，启动磷酸化的连锁反应(phosphorylation cascade); , 胰岛素使葡萄糖载体蛋白(glucose transporter)和其他蛋白质从胞内重新分布到胞膜，从而 加速葡萄糖的转运。 临床应用 , 胰岛素仍是治疗胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetis mellitus，IDDM)的唯一 药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。 , 主要用于下列情况: , ?重症糖尿病(IDDM，I型); , ?非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin dependent diabetis mellitus， NIDDM)经饮食或口服降血糖药未能控制者; , ?糖尿病的急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及高渗性昏迷(要建立和维 持电解质的平衡)。 , ?合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。 不良反应 , 过敏反应 , 多数为使用牛胰岛素所致; , 异体蛋白引起机体产生相应抗体并引起过敏反应。 , 一般反应轻微而短暂，偶可引起过敏休克。 , 可用猪胰岛素代替，因其与人胰岛素较为接近。 , 低血糖症 , 为胰岛素过量所致;正规胰岛素能迅速降低血糖，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、 震颤等症状，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。长效胰岛素降血糖作用 较慢，不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动障碍为主要现。 , 应教会病人熟知反应，以便及早发现和摄食，或饮用糖水等。严重者应立即静脉注射50% 葡萄糖。 胰岛素耐受性 , 急性耐受 , 原因:并发感染、创伤、手术、情绪激动等。 , 机理:血中抗胰岛素物质增多，或血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的 摄取和利用。 , 处理:需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位。 , 慢性耐受 , 系指每日需用200U以上的胰岛素并且无并发症者。 , 体内产生了抗胰岛素受体抗体(AIRA)，用免疫抑制剂控制症状，能使敏感性恢复正 常;胰岛素受体数量的变化，如高胰岛素血症时，靶细胞膜上胰岛素受体数目减少; 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。 , 此时换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量常可有效。 一、磺酰脲类 , 甲苯磺丁脲(tolbutamid，D，甲糖宁) 860 , 氯磺丙脲(chlorpropamide)， , 格列本脲(glyburide，glibenclamide，优降糖)， , 格列吡嗪(glipizide，吡磺环已脲)， , 格列齐特(gliclazipe，达美康)等。 药理作用及作用机制 , 胰岛β细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道[I]，以及电压依赖k(ATP) 性的钙通道。当磺酰脲类药物与其受体相结合后，可阻滞I而阻钾外流，致使细胞膜k(ATP) 去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加后，触发胞吐 作用及胰岛素的释放。 , 长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降血糖作用仍然存在，这可能与抑 制胰高血糖素的分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性有关。也可能与增加靶细胞膜上胰 岛素受体的数目和亲和力有关。 体内过程 , 磺酰脲类药物在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率很高。其中多数药物在肝内 氧化成羟基化合物，并迅速从尿中排出。磺酰脲类药物的药代动力学见表36-3。 , 甲苯磺丁脲作用最弱、维持时间最短，而氯磺丙脲t最长，且排泄慢、每日只需给药一1/2 次。新型磺酰脲类作用较强，可维持24小时，每日只需给药1,2次。 临床应用 , 糖尿病 用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。对胰岛素 产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。 , 氯磺丙脲能促进抗利尿素的分泌，可治疗尿崩症。 不良反应 , 常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻。大剂量氯磺丙脲还可引起中枢神经系统 症状，如精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调。也可引起粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸及 肝损害，一般在服药后1,2个月内发生。因此需定期检查肝功能和血象。较严重的不良 反应为持久性的低血糖症，常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲为甚。老人及肝、肾功能 不良者较易发生，故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲类较少引起低血糖。 药物相互作用 , 由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，因此在蛋白结合上能与其他药物(如保泰松、 水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等)发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低 血糖反应。此外，氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类 药物的降血糖作用。 二、双胍类 , 甲福明(metformin，二甲双胍)、苯乙福明(phenformine，苯乙双胍) , 作用短，在体内不与蛋白结合，不被代谢，从尿中排出。 , 作用机制可能是降低食物吸收及糖原异生、促进组织摄取葡萄糖等。 , 主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖者，单用饮食控制无效者。 , 不良反应为食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等，危及生命的不良反应为乳酸血症，尤 以苯乙福明的发生率高。 , 甲福明一般不引起乳酸血症，应用较广。 三、α-葡萄糖甙酶抑制药——阿卡波糖,acarbose， , 降血糖机制:在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，从而减慢水 解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。 , 血糖峰值降低。 , 主要副作用为胃肠道反应。 , 服药期间应增加碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。