冻干工艺知识

冻干工艺知识 在冻干粉针的生产过程中，经常会出现一些异常情况，影响产品质量。生产人员必须 从产品的处方设计、生产工艺参数、生产环境的控制、操作员工的卫生情况等多方面进行有 效控制，并对生产设备、洁净区环境、冻干曲线等进行有效验证，才能有效地避免冻干产品 的异常现象，提高产品质量。 现象一：含水量超标 冻干粉针剂质量标准中规定的含水量较低。造成其含水量超过标准的主要原因是：装入 容器的药液过多，药液层过厚；干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少；真空度不够，水蒸 气不能顺利排出；冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冻干时间较短；真空干 燥箱的空气湿度高；出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等。 措施：生产人员须针对不同原因采取相应的解决方法。如按药液体积调整西林瓶， 减少装液厚度，一般应控制在10~15mm；加强热量供给，促进水分蒸发；检查真空度 不高的原因，排除泄漏点或真空系统的异常；降低冷凝器温度在-60?以下；重新试制冻干曲线，确保冻干制品含水量合格；对放入箱内的气体要进行除菌及脱水干燥处理，尤其是易 吸潮的制品更要注意；制品出箱时的温度要略高于生产环境温度。 现象二：喷瓶 喷瓶是由于预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；或升华干燥时升温过 快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过 孔隙喷出而形成。 措施：为了防止喷瓶，应严格控制预冻温度在共熔点以下10?~20?，并保持2小时以 上，使药品冻实后再升温。同时升华干燥时的供热量要控制好，适当放慢升温速度，且控制 温度不超过共熔点。这样可以克服喷瓶现象。 现象三：外观不合格 冻干粉针的正常外观应是颜色均匀，孔隙致密，保持冻干前的体积、形状基本不变，形 成块状或海绵状团块结构。但是，如果溶液重量浓度大于 30%，则制品易出现萎缩、塌陷、 不饱满的情况。另外，干燥时冻结的表面最先脱水形成结构致密的干燥外壳，下面升华的水 蒸气从已干燥表层的分子之间的间隙逸出。这时如果溶液浓度太高，分子之间的间隙小、通 气性差，水蒸气穿过阻力较大，大量水分子来不及逸出，在干燥层停滞时间长，使部分已干 燥药物逐渐潮解，会使制品体积收缩，外形不饱满或塌陷。如果药液重量浓度低于4%， 在抽真空时，药物会随水蒸气一起飞散；或在干燥后变成绒毛状的松散结构，在解除真空后， 这种结构的物质会消散，使制品成空洞状。还有一种情况是药液浓度太低，使制品疏松易引 湿，同时由于比表面积过大，使制品容易萎缩，干燥的成品机械强度过低，一经振动即分散 成粉末而粘附于瓶壁。 在冻干工艺方面，如果药液厚度大于20mm，干燥时间延长，也会造成产品外观不合格。另外，在开始冻结时降温速度快，使制品形成细结晶，密度大，升华受到阻力较大， 水分不易蒸发掉，制品会逐渐潮解致使体积收缩而造成外形不饱满或形成团状。如果冻结速 度过慢，冰晶成长时间较长，则易发生浓缩，致使药物与溶剂分离、成品结构不均匀。 措施：合理设计冻干溶液的配方。一般重量浓度在4%~25%之间为宜，最佳浓度在10%~15%。若浓度低于4%，可适当添加赋形剂(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若浓 度较高时，则必须控制冻干制品厚度，或降低浓度，改用大的容器灌装药液。冻干过程中降 温速度应控制在每小时降低5?~6?。在一期升华干燥阶段，制品温度应低于共熔点， 升温不宜快，控制在每小时5?左右。如果加热过快，在制品有大量水分时，温度超过其 共熔点，就会导致制品溶化，外观出现缺陷。在二期升华阶段，虽然此时制品中含水量已较 低，升温速度可以适当提高，但要将温度控制在安全温度以下，否则会有结块。另外，制品 包装的气密性不好，在有效期内也会出现外观不合格甚至内在质量不合格。 现象四：制品冷爆脱底 其主要原因是预冻阶段没有将制品冻结实。如果在制品尚没有完全冻结实的情况下，系 统就开始对箱体抽真空，这样当压力达到某一数值时，尚没有冻结好的部分就开始蒸发沸腾， 产生放热现象，而其本身温度急剧下降，到达共晶点温度时，产品冻结，随之开始出现爆瓶 脱底现象。随着压力的继续下降，温度也相应下降。一般冻干机的真空泵能达到0.1毫巴以下，这就是说箱内的药品温度达到-40?左右。由于西林瓶底与下部的板层没有以上的蒸发 冷冻特性，故在短时间内西林瓶承受不了如此大的温度差而导致西林瓶冷爆脱底。 措施：解决冷爆脱底问需要生产人员严格执行预冻参数，确认将制品冻结实后再抽 真空。 真空冷冻干燥技术讲解 干燥是保持物质不致腐败变质的方法之一。干燥的方法有许多，如晒干、煮干、烘干、 喷雾干燥和真空干燥等。但这些干燥方法都是在0?以上或更高的温度下进行。干燥所得的 产品，一般是体积缩小、质地变硬，有些物质发生了氧化，一些易挥发的成分大部分会损失 掉，有些热敏性的物质，如蛋白质、维生素会发生变性。微生物会失去生物活力，干燥后的 物质不易在水中溶解等。因此干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。而冷冻干 燥法不同于以上的干燥方法，产品的干燥基本上在0?以下的温度进行，即在产品冻结的状 态下进行，直到后期，为了进一步降低干燥产品的残余水分含量，才让产品升至0?以上的温度，但一般不超过40?。 冷冻干燥就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使 水蒸汽直接升华出来。而物质本身剩留在冻结时的冰架子中，因此它干燥后体积不变，疏松 多孔。在升华时冻结产品内的冰或其它溶剂要吸收热量。引起产品本身温度的下降而减慢升 华速度，为了增加升华速度，缩短干燥时间，必须要对产品进行适当加热。整个干燥是在较 低的温度下进行的。 冷冻干燥有下列优点： ?冷冻干燥在低温下进行，因此对于许多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类不 会发生变性或失去生物活力。因此在医药上得到广泛地应用。 ?在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合一些化学产品、药品和食品干 燥。 ?在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状。 ?由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现 象。 ?干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。 ?由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。 ?干燥能排除95-99％以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。 因此，冷冻干燥目前在医药工业、食品工业、科研和其他部门得到广泛的应用。 第二节 冻干机的组成和冻干程序 产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机或冷冻干燥装 置，简称冻干机。 冻干机按系统分，由制冷系统、真空系统、加热系统和控制系统四个主要部分组成。按 结构分，由冻干箱或称干燥箱、冷凝器或称水汽凝结器、制冷机、真空泵和阀门、电气控制 元件等组成。 冻干箱是一个能够制冷到-55?左右，能够加热到+80?左右的高低温箱，也是一个能抽成真空的密闭容器。它是冻干机的主要部分，需要冻干的产品就放在箱内分层的金属板层上， 对产品进行冷冻，并在真空下加温，使产品内的水分升华而干燥。 冷凝器同样是一个真空密闭容器，在它的内部有一个较大表面积的金属吸附面，吸附面 的温度能降到-40?～-70?以下，并且能维持这个低温范围。冷凝器的功用是把冻干箱内产 品升华出来的水蒸气冻结吸附在其金属表面上。 冻干箱、冷凝器、真空管道、阀门、真空泵等构成冻干机的真空系统。真空系统要求没 有漏气现象，真空泵是真空系统建立真空的重要部件。真空系统对于产品的迅速升华干燥是 必不可少的。 制冷系统由制冷机与冻干箱、冷凝器内部的管道等组成。制冷机可以是互相独立的二套 或以上，也可以合用一套。制冷机的功用是对冻干箱和冷凝器进行制冷，以产生和维持它们 工作时所需要的低温，它有直接制冷和间接制冷二种方式。 加热系统对于不同的冻干机有不同的加热方式。有的是利用直接电加热法；有的则利用 中间介质来进行加热，由一台泵(或加一台备用泵)使中间介质不断循环。加热系统的作用是对冻干箱内的产品进行加热，以使产品内的水分不断升华，并达到规定的残余含水量要求。 控制系统由各种控制开关，指示调节仪表及一些自动装置等组成，它可以较为简单，也 可以很复杂。一般自动化程度较高的冻干机则控制系统较为复杂。控制系统的功用是对冻干 机进行手动或自动控制，操纵机器正常运转，以使冻干机生产出合乎要求的产品来。 冷冻干燥的程序： ?在冻干之前，把需要冻干的产品分装在合适的容器内，一般是玻璃模子瓶、玻璃管子瓶， 装量要均匀，蒸发表面尽量大而厚度尽量薄一些； ?然后放入与冻干箱板层尺寸相适应的金属盘内。对瓶装一般采用脱底盘，有利于热量的有 效传递。 ?装箱之前，先将冻干箱进行空箱降温，然后将产品放入冻干箱内进行预冻；或者将产品放 入冻干箱内板层上同时进行预冻； ?抽真空之前要根据冷凝器制冷机的降温速度提前使冷凝器工作，抽真空时冷凝器至少应达 到-40?的温度； ?待真空度达到一定数值后（通常应达到13Pa～26Pa内的真空度），或者有的冻干工艺要求达到所要求的真空度后继续抽真空1～2h以上；即可对箱内产品进行加热。一般加热分两步 进行，第一步加温不使产品的温度超过共熔点或称共晶点的温度；待产品内水分基本干完后 进行第二步加温，这时可迅速地使产品上升的规定的最高许可温度。在最高许可温度保持 2h以上后，即可结束冻干。 整个升华干燥的时间约12～24h左右有的甚至更长，与产品在每瓶内的装量，总装量， 玻璃容器的形状、规格，产品的种类，冻干曲线及机器的性能等等有关。 冻干结束后，要充入干燥无菌的空气进入干燥箱，然后尽快地进行加塞封口，以防重新 吸收空气中的水分。 在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻 干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。冻干不同的产品采用不同的冻干曲线。同一 产品使用不同的冻干曲线时，产品的质量也不相同，冻干曲线还与冻干机的性能有关。因此 不同的产品，不同的冻干机应用不同的冻干曲线。 第三节 共溶点及其测量方法 需要冻干的产品，一般是预先配制成水的溶液或悬浊液，因此它的冰点与水就不相同了， 水在0?时结冰，而海水却要在低于0?的温度才能结冰，因为海水也是多种物质的水溶液。 实验指出，溶液的冰点将低于溶媒的冰点。 另外，溶液的结冰过程与纯液体也不一样，纯液体如水在0?时结冰，水的温度并不下降，直到全部水结冰之后温度才下降，这说明纯液体有一个固定的结冰点。而溶液却不一样， 它不是在某一固定温度完全凝结成固体，而是在某一温度时，晶体开始析出，随着温度的下 降，晶体的数量不断增加，直到最后，溶液才全部凝结。这样，溶液并不是在某一固定温度 时凝结。而是在某一温度范围内凝结。当冷却时开始析出晶体的温度称为溶液的。而冰点 溶液全部凝结的温度叫做溶液的。凝固点就是融化的开始点（即熔点），对于溶液凝固点 来说也就是溶质和溶媒共同熔化的点。所以又叫做共熔点或共晶点。可见溶液的冰点与共熔 点是不相同的。共熔点才是溶液真正全部凝成固体的温度。 显然共熔点的概念对于冷冻干燥是重要的。因为冻干产品可能有盐类、糖类、明胶、蛋 白质、血球、组织、病毒、细菌等等的物质。因此它是一个复杂的液体，它的冻结过程肯定 也是一个复杂的过程，与溶液相似，也有一个真正全部凝结成固体的温度，即共熔点。由于 冷冻干燥是在真空状态下进行的。只有产品全部冻结后才能在真空下进行升华干燥，否则有 部分液体存在时，在真空下不仅会迅速蒸发，造成液体的浓缩使冻干产品的体积缩小；而且 溶解在水中的气体在真空下会迅速冒出来，造成象液体沸腾的样子，使冻干产品鼓泡、甚至 冒出瓶外。这是我们所不希望的。为此冻干产品在升华开始时必须要制冷到共熔点以下的温 度，使冻干产品真正全部冻结。 在冻结过程中，从外表的观察来确定产品是否完全冻结成固体是不可能的；靠测量温度 也无法确定产品内部的结构状态。而随着产品结构发生变化时电性能的变化是极为有用的， 特别是在冻结时电阻率的测量能使我们知道冻结是在进行还是已经完成了，全部冻结后电阻 率将非常大，因此溶液是离子导电。冻结时离子将固定不能运动，因此电阻率明显增大。而 有少量液体存在时电阻率将显著下降。因此测量产品的电阻率将能确定产品的共熔点。 正规的共熔点测量法是将一对白金电极浸入液体产品之中，并在产品中插一支温度计， 把它们冷却到-40?以下的低温，然后将冻结产品慢慢升温。用惠斯顿电桥来测量其电阻， 当发生电阻突然降低时，这时的温度即为产品的共熔点。电桥要用交流电供电，因为直流电 会发生电解作用，整个过程由仪表记录。 也可用简单的方法来测量，用二根适当粗细而又互相绝缘的铜丝插入盛放产品的容器 中，作为电极。在铜电极附近插入一支温度计，插入深度与电极差不多，把它们一起放入冻 干箱内的观察窗孔附近，并用适当方法把它们固定好，然后与其他产品一起预冻，这时我们 用万用表不断地测量在降温过程中的电阻数值，根据电阻数值的变化来确定共熔点。 第四节 冻干产品的崩解温度 对于冻干产品的共熔点大家已经熟悉了，它就是产品的真正固化点。也就是产品在抽真 空前必须冷却到的那个温度点，不然产品在抽空时将会起泡，在升华加热的时候也不能使产 品超过这个温度，不然产品将熔化。因此，共熔点是在预冻阶段和升华阶段需要进行控制的 温度值。 现在引入一个崩解温度的概念，它是不同于共熔点的另外一个温度。一个正常升华的产 品，当升华进行到一定的时候，就会出现上层的干燥层和下层的冻结层，这二层之间的交界 面就是升华面，升华面是随着升华的进行而不断下降的。 已经干燥的产品应该是疏松多孔，并保持在这一稳定的状态，以便下层冻结产品升华出 来的水蒸汽能顺利地通过，使全部产品都得到良好的干燥。 但某些已经干燥的产品当温度升高到某一数值时，会失去刚性，变得有粘性，发生类似 塌方的崩解现象，使干燥产品失去疏松多孔的状态，封闭了下层冻结产品水蒸汽的逸出通路， 妨碍了升华的继续进行。 于是，升华速率变慢，从冻结产品吸收升华热也随之减少，由板层供给的热量将有多余， 这样便引起冻结产品的温度上升，当温度升高到共熔点以上的温度时，产品就会发生熔化或 发泡现象，致使冻干失败。 发生崩解时的温度叫做该产品的崩解温度。对于这样的产品要获得良好的干燥，只有保 持升华中的干燥产品的温度在崩解点以下，直到冻结产品全部升华完毕为止，才能使产品温 度继续上升。这时由于产品中已不存在冻结冰，干燥产品即使发生崩解也不会影响产品的干 燥，因为产品已从升华阶段转入解吸干燥阶段。 没有发生崩解的干燥产品与发生崩解的干燥产品在外观上用肉眼看不出有什么差别，只 有在显微镜下才能看到结构上的变化。当在显微镜下观察产品的冷冻干燥过程时，如果看到 发生崩解现象，那么这时的温度就是该产品的崩解温度。 有些产品的崩解温度高于共熔点温度，那么升华时仅需控制产品温度低于共熔点就行 了；但有些产品的崩解温度低于共熔点温度，那么按照一般的方法控制升华时就可能发生崩 解现象，这样的产品只有在较低的温度下进行升华，因此必须延长冻干时间。 产品的共熔点可以通过电阻法、差示热分析法和低温显微镜直接观察法得知，但产品的 崩解温度只有在冷冻干燥显微镜下直接观察才能得知。 产品的崩解温度取决于产品本身的品种和保护剂的种类；混合物质的崩解温度取决于各 组分的崩解温度。因此在选择产品的冻干保护剂时，应选择具有较高崩解温度的材料，使升 华干燥能在不很低的温度下进行，以节省冻干的能耗和时间，提高生产率。 甘氨酸、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、聚维酮和蛋白质混合物等保护剂能提高产品的崩解 温度。一些物质的崩解温度?见表二十三 表二十三 一些物质的崩解温度? 物质名称 浓度% 温度? 物质名称 浓度% 温度? 葡聚糖（右旋糖苷） －9 乳糖 －32 蔗糖 －32 麦芽糖 －32 聚蔗糖 －19.5 甲基纤维素 －9 果糖 10 －48 味精 －50 右旋果糖 －44 卵清蛋白 －10 葡萄糖 －40 聚乙二醇 －13 右旋葡萄糖 －41.5 聚维酮(PVP) －23 明胶 －8 糖醇 －45 肌醇 －27 柿子醇 －26 司库乐 5～50 －25 氯化钠 －11 葡萄糖 10 －40 GABA 10 －20 乳糖 10 －19 NaCl 10 －22 马尼妥 10 －4 KCl 10 －11 山梨糖醇 10 －42 乙酸 10 －27 橘西乐 10 －44 枸椽酸 10 约＜50 多缩葡萄糖低m.wt. 10 －3 硫胺素硝酸盐 10 －5 PEG600 10 －10 吡哆醇 10 －4 古力辛 10 －3 抗坏血酸 5 －37 丙氨酸 10 －3 抗坏血酸 10 －37 β－A 10 －13 纳阿斯考派脱 10 －33 精氨酸 10 －35 烟酰胺 10 －4 EACA 10 －15 潘妥颠钙 10 －19 AMCHA 5 －4 乙酸胺 10 －25 巴比妥 10 －4 在冷冻干燥的液体制品中，除了那些有活性、有生命或有治疗效果的组分之外，统称为 冻干保护剂。它不同于佐剂，佐剂具有治疗效果，而保护剂则无治疗效果。 有些液体制品能单独地进行冷冻干燥，但也有些液体制品进行冷冻干燥往往不易成功。 为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥，改善冻干产品的溶解性和稳定性，或使冻干产品有 美观的外形，需要在制品中加入一些附加物质，它们就是保护剂，有时也称保护剂为悬浮介 质、填充剂、赋形剂、缓冲剂、基础物等。保护剂对于冻干制品必须是化学隋性的。 保护剂的作用： ?细菌和病毒需要在特定的培养介质下生长繁殖，但有些培养介质与细菌和病毒往往难以分 离，它们一般能成功地冷冻干燥在这些培养介质中。例如肉汤、脱脂、蛋白质等。 ?有些活性物质浓度极小，干物质含量极少。在冷冻干燥时已经干燥的物质会被升华的气流 带走。为了改善浓度，增加干物质含量，使冻干后的产品能形成较理想的团块。因此需要加 入填充物质，使固体物质的浓度在4～25％之间。这些填充物或赋形剂是：蔗糖、乳糖脱脂、 蛋白质及水解物、聚维酮、葡聚糖、山梨醇等。 ?有些活性物质特别脆弱，在冷冻干燥时由于物理或化学原因会受到危害，因此加入一些保 护剂或防冻剂，以减少冷冻干燥中的损害。例如，加入二甲亚砜、甘油、右旋糖苷（葡聚糖）、 糖类、聚维酮等。 ?加入某些物质可以提高产品的崩解温度，以得到良好的产品并容易冻干。它们是 。 ?为了改变冻干液体制剂的酸碱度，从而改变共熔点以利于冻干，它们是碳酸氢钠、氢氧化 钠等。 ?为了改变产品贮藏的稳定性、提高贮藏温度，增加贮藏时间，它们是：抗氧化剂类如维生 素C、维生素E、氨基酸、硫代硫酸钠、硫脲等。 保护剂的范围相当宽广，品种繁多，但找不到十分理想的保护剂。对于不同的冻干制品 也没有一个保护剂的通用配方。每种产品的适宜保护剂需通过反复的试验才能确定。 保护剂的种类按化学成份可分为以下几类： 1.复合物 2.糖类 3.盐类 4.醇类 5.酸类 6碱类 7.聚合物 脱脂乳 蔗糖 硫酸钠 山梨醇 柠檬酸 葡聚糖 明胶 乳糖 乳酸钙 乙醇 磷酸 氢氧化钠 聚乙二醇 蛋白质及水解物 麦芽糖 谷氨酸钠 甘油 酒石酸 碳酸氢钠 聚维酮 多肽 葡萄糖 氯化钠 甘露醇 氨基酸 酵母 棉子糖 氯化钾 肌醇 乙二氨四乙 肉汤 果糖 硫代硫酸钠 木糖醇 酸（EDTA） 糊精 乙糖 醋酸铵 甲基纤维素 氯化铵 血清 蛋白胨 第六节 影响干燥过程的因素 冷冻干燥过程实际上是水的物态变化及其转移过程。含有大量水分的生物制品首先冻结 成固体，然后在真空状态下由固态冰直接升华成水蒸汽，水蒸汽又在冷凝器内凝华成冰霜， 干燥结束后冰霜熔化排出。在冻干箱内得到了需要的冷冻干燥产品。 冻干过程有二个放热过程和二个吸收过程：液体生物制品放出热量凝固成固体生物制品 为放热过程；固体生物制品在真空下吸收热量升华成水蒸汽为吸热过程；水蒸汽在冷凝器中 放出热量凝华成冰霜为放热过程；冻干结束后冰霜在冷凝器中吸收热量熔化成水为吸热过 程。 整个冻干过程中进行着热量和质量的传递现象。热量的传递贯穿冷冻干燥的全过程中。 预冻阶段、干燥的第一阶段和第二阶段以及化霜阶段均进行着热量的传递；质量的传递仅在 干燥阶段进行，冻干箱制品中产生的水蒸汽到冷凝器内凝华成冰霜的过程，实际上也是质量 传递的过程，只有发生了质量的传递,产品才能获得干燥。在干燥阶段，热的传递是为了促 进质的传递，改善热的传递也能改善质的传递。 如果在产品的升华过程中不提供热量，那么产品由于升华吸收自身的热量使其自身的温 度下降，升华速率也逐渐下降，直到产品温度相等于冷凝器的表面温度，干燥便停止进行。 这时从冻结产品到冷凝器表面的水蒸汽分子数与从冷凝器表面返回到冻结产品的水蒸汽分 子数相等，冻干箱与冷凝器之间的水蒸汽压力等于零，达到动态平衡状态。 如果一个外界热量加到冻结产品上，这个动态平衡状态就被破坏，冻结产品的温度就高 于冷凝器表面的温度，冻干箱和冷凝器之间便产生了水蒸汽压力差，形成了从冻干箱流向冷 凝器的水蒸汽流。由于冷凝器制冷的表面凝华水蒸汽为冰霜，使冷凝器内来自冻干箱内的水 蒸汽不断地被吸附掉，冷凝器内便保持较低的蒸汽压力；而冻干箱内流走的水蒸汽又不断被 产品中升华的水蒸汽得到补充，维持冻干箱内较高的水蒸汽压力。这一过程的不断进行，使 产品逐步得到了干燥。 升华首先从产品的表面开始，在干燥进行了一段时间之后，在冻结产品上面形成了一层 已干燥的产品，产生了干燥产品与冻结产品之间的交界面(也称升华界面)。交界面随着干燥 的进行不断下降，直到升华完毕交界面消失。当产生了交界面之后，水分子要穿越这层已干 燥的产品才能进入空间；水分子跑出交界面之后，进入已经干燥产品的某一间隙内。以后可 能还要穿过许多这样的间隙后，才能从产品的缝隙进入空间。也可以经过一些转折又回到冻 结产品之中，干燥产品内的间隙有时象迷宫一样。 当水分子跑出产品表面以后，它的运动路径还很曲折。可能与玻璃瓶壁碰撞、可能与玻 璃瓶上橡胶塞碰撞、可能与冻干箱的金属板壁碰撞、也经常发生水分子之间的相互碰撞，然 后进入冷凝器内。当水分子与冷凝器的制冷表面发生碰撞时，由于该表面的温度很低，低温 表面吸收了水分子的能量，这样水分子便失去了动能，使其没有能量再离开冷凝器的制冷表 面，于是水分子被“捕获”了。大量水分子捕获后在冷凝器表面形成一层冰霜，这样冷凝器表 面温度就略有上升，但随来自于冻干箱内的水蒸汽负荷的逐渐减少，冷凝器冰霜表面温度就 慢慢下降，从而也慢慢降低了系统内的水蒸汽压力，使冻干箱内的水蒸汽不断地流向冷凝器。 随着时间的延长，冻干箱内不断对产品进行加热以及冷凝器的持久工作，产品逐渐得到了干 燥。 干燥的速率与冻干箱和冷凝器之间的水蒸汽压力差成正比，与水蒸汽流动的阻力成反 比。水蒸汽的压力差越大，流动的阻力越小，则干燥的速率越快。水蒸汽的压力差取决与冷 凝器的有效温度和产品温度的温度差。因此要尽可能地降低冷凝器的有效温度和最大限度地 提高产品的温度。 水蒸汽的流动阻力来自以下几个方面： ?产品内部的阻力：水分子通过已经干燥的产品层的阻力。这个阻力的大小与干燥物质层的 结构与产品的种类、成份、浓度、保护剂等有关。 ?容器的阻力：容器的阻力主来自瓶口之处。因为瓶口的截面较小，瓶口处可能还有某些物 品。例如：带槽的橡皮塞、纱布等，瓶口截面大，则阻力小。 ?机器本身的阻力：主要是冻干箱与冷凝器之间的管道阻力，管道粗、短、直则阻力小。另 外阻力还与冻干箱的结构和几何形状有关。 加快冻干产品的升华速率办法如下： ?提高冻干箱内产品的温度：能增加冻干箱内的水蒸汽压力，加速水蒸汽流向冷凝器，加快 质的传递，增加干燥速率。但是提高产品的温度是有一定限度的，不能使产品温度超过共熔 点的温度。 ?降低冷凝器的温度：也就降低了冷凝器内水蒸汽的压力，也能加速水蒸汽从冻干箱流向冷 凝器的速率。同样能加快质的传递，提高干燥速率。但是更多的降低冷凝器的温度需增加投 资和运行费用。 减少水蒸汽的流动阻力也能加快质的传递，提高干燥速率。降低水蒸汽流动阻力办法有： ?减小产品的分装厚度和增加冻结产品的升华面积； ?合理的设计瓶、塞、减少瓶口阻力； ?合理的设计冻干机，减少机器的管道阻力； ?选择合适的浓度和保护剂，使干燥产品的结构疏松多孔，减少干燥层的阻力； ?试验最优的预冻方法，造成有利于升华的冰晶结构等。这些方法均能促进质的传递，提高 干燥速率 对于冻干制剂，我在学习过程中累积了一些心得。然而篇幅有限，在此仅择其要义，概 而述之。 一、冻干制剂并不难 冻干机体积硕大，动辄充栋盈屋。庞然如斯，总不免让人产生难以驾驭的错觉。其实， 从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先 负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造一种低真空的环境。在此减压环境下，物体的沸 点、熔点等热常数都相应降低，因而，箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华 为气体。这些气体随即流向另外一个大冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的水分完 全抽干以后，便完成了一个冻干过程。 冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。如果能够在制 品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去，那么成功也就为期不远了。所谓共熔点，就 是溶液全部凝结的温度。 常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但不少品种 对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，一般来说，我们可以在预冻阶段通过 视窗来观察制品性状的变化来获得。当制品开始结冰的时候，浸入制品中的电热偶所探测到 的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候，我们录得的温度就大 致接近于共熔点（或共晶点）温度。 在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。过早或过晚判断，都会造成冻干品质的降低或能 量和时间的消耗。最直观的方法，是根据制品的形状来判断。一次干燥后期，大部分水分被 抽去。就好象随着洪水退去，墙面的水线不断下降一样，我们可以观测到制品上面也有一条 水线不断下降，直至消失。水线消失，也就意味着一次干燥即将结束了。第二种方法，可以 根据箱内压力的变化趋势来加以判断，当大部分被抽去以后，箱内的压力将不断下降，直至 呈现线形。第三种方法，可以根据制品温度的变化来判断。当大部分被抽去以后，我们会发 现，制品的温度与搁板的温度会越来越接近。 为了缩短干燥时间，除了可在预冻阶段的晶形做文章以外，还可以在升华阶段适当地掺 入气体，使真空值在一定范围内波动（一般不宜超过30Pa）。这种办法使热传递方式不再是 靠热传导来主打，还增强了热对流的方式，加快了水分解析的速度，每每奏效。 二、预冻速率 我相信这样一种说法，即预冻过程在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质 量。通常介绍冻干理论的书籍都会提到，降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临 界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺寸较小的细晶。因而冰晶升华后， 物料内形成的孔隙尺寸较小，干燥速率低，但干后复水性好；相反，慢速冻结容易形成大颗 粒的冰晶，冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，有利于提高干燥速率，但干后复水性 差。这样说当然没有错，可是不要忘记，这种理论是在受热均匀的前提下得出来的，然而我 们厂里的冻干机所提供的冻干条件却没有这么理想，所谓快冻慢冻，可不是导热油降温快慢 一句话可以了得的。相对而言，我还是比较赞成医药网络论坛战友tinybayonet 的提法。他 把快冻慢冻分为以下几类：1、板温降得较快，且板温比品温低很多，则制品底部先冻结产 生结晶，但上部液体仍较热，所以不至于瞬间全部结晶，结晶会缓慢生长，就得到了慢冻的 效果。2、板温降得较慢，板温与品温相差不大，则制品整体均匀降温，并形成过冷，当能 量积累足够时，瞬间全部结晶，得到了快冻的效果。3、板温降得很慢，并在低于共熔点的 适宜温度保持（或缓慢降温），则制品形成较小的过冷度，液体中先出现少量结晶，继续降 温结晶生长，得到大结晶，这即是真正的慢冻。4、制品浸入超低温环境（如液氮），整体瞬间结晶，形成极细小的晶体（或处于无定形态），这即是真正的快冻。对于 tinybayonet提到 的这几种现象，我都在试验过程中发现过，因此，我还是比较赞成这种划分方法的。更何况， 企业大多数情况下还是采用瓶冻的冻干方法的，瓶冻的受热不均匀现象就更明显了。根据对 瓶装制品搁板预冻过程的研究，样品初温越高，料液上下部分的温度梯度越大，冰晶生长速 度越慢。溶液若慢速降温，则形成冰晶比较粗大，冰界面由下向上推进的速度慢，溶液中溶 质迁移时间充足，溶液表面冻结层溶质积聚也就多。因而导致上表层的溶质往往较多，密度 较高，而下底层密度较小，结构疏松。同时，在不同的预冻温度下冻结的样品，干燥后支架 孔径处有明显差异。预冻温度愈低，支架孔隙直径愈小。这种分层现象，在骨架差的制品上 体现得最为明显，或者底部萎缩，或者中间断层，或者顶部突起，或者顶部脱落一层硬壳， 不一而足。 为了解决瓶冻分层的现象，在实践中，有人提倡使用三步法，即将样品从室温先冷却至 样品的初始冻结温度（冰点）；停止降温过程，使样品内温度自动平衡，消除其内的温度梯 度；然后再迅速降温，由于此时样品整体温度离结晶温度较近，且样品在冻结过程中，样品 温度下降较慢，故样品在冻结过程中温度梯度会相对较小，冰晶生长速度必相对较快。如此， 便提高了预冻速率，解决了溶质聚集在上层的问题。不过，并不是所有的品种使用了三步法 后都能取得明显效果的。 三、溶媒结晶品和冻干品的优劣 商务部有位同事曾经问我，溶媒结晶品和冻干品，孰优孰劣？我当时都不知道如何回 答。在我看来，很难一言以蔽之。理论上，冻干品中的活性成分以结晶态或无定形态（非晶 态）的形式存在。一般对于抗生素来讲，以晶态存在时，具有更高的稳定性。在储存过程中， 无定形态总有向晶态转变的趋势。因此，我只能说在许多情况下溶媒结晶的抗生素类稳定性 可能要好一些。不过，这种差别有时候不是特别大，而且溶媒结晶品的价格可能数倍冻干品， 两相权衡，有些人还是会选择冻干品的。只是，我有一点困惑。理论上，晶态结构的溶解性 要比无定形态差，可是有人研究发现，对于某些抗生素药物，溶媒结晶品的溶解性优于冻干 品。关于这种现象，我一时间找不到理论支持，甚为困惑。至于生物类制品就不一定欢迎结 晶态了，因为冻结过程中冰晶的生长会对组织和结构造成损坏。顺便提一下，非晶态材料主 要有金属、无机物和有机物三类。玻璃态原来专指硅酸盐类的无定形态，可是后来泛而用之， 所有的无定形态（非晶态）也称为玻璃态了。 四、关于澄清度和可见异物 有位第四军医大的网友包老师，很喜欢跟人切磋冻干问题。他认为，浑浊、乳光或可见 异物的出现与不溶性微粒的大小有关。小于10nm的微粒才是清澈透明的；当微粒大于100nm时，微粒出现在溶液中,可以引起浑浊；在10-100nm范围内，产生光散射，就可以观察到乳 光、浑浊；微粒再大一些，就有沉淀和结晶析出了，这就是微米级的了。我不知道他这种说 法出处在哪，可是根据我自己的体会，我是赞成的。至于形成微粒的原因，林林总总。 1、配料工艺。 如配料的水温、加料的顺序、活性炭的吸附时间和温度、料液放置时间等。 2、物料稳定性 有的原料存在多晶型，不同晶型的稳定性是不一样的；有的原料对温度敏感；有的原料对 pH敏感；有的原料对氧化敏感等。不稳定性物质的分解物很可能就是异物的来源。 3、料液性质 料液的浓度是个很重要的因素，这个恐怕不需要强调了。此外，对于料液的 pH稳定性也要给予足够的重视。比如，使用缓冲对时，分析课本上的三大原则要谨记：pka尽量接近于pH，尽量使缓冲比接近于1，浓度适当地大。 4、辅料性质（如挥发性等） 最明显的就是盐酸、碳酸氢钠等例子。 5、预冻 关于快冻、慢冻等老生常谈的话题不提也罢，倒是反复预冻有点意思。反复预冻可以减小由 于成核温度差异造成的冰晶尺寸差异及干燥速率的不均匀性，提高干燥效率和制品均匀性， 强化结晶，使结晶成分和未冻结水的结晶率提高。大家可以在实践中揣摩一下它的妙处。 6、升华 升华速度和温度对澄清度会有影响，我了解到的情况主要有以下两点。 第一，主要是一次升华期。如果率先干燥的上层物料温度上升得过快，达到崩解温度时，多 孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的 进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复水性、 稳定性和澄清度同时变差。 第二，主要是二次升华期。小晶体由于具有很高的表面能，在热力学上是不稳定的，尤其是 快速冷却过程中形成的小冰晶，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大 冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复水性差。因此，过 高温度或过长时间地升华或保温，有时候会对某些品种不利，最明显的例子就是澄清度不合 格。 7、制品成型性、残留水 有的品种，不怕空气，就是怕温度或水分。一旦获得了水和温度，变化就很迅速了。 8、真空、充氮 有没有抽真空，有没有充氮，能否将制品与氧气彻底隔离起来，避免缓慢氧化，有时候显得 格外重要的。 9、内包材。 最常见的例子就是胶塞。胶塞不仅可能吸附主药，还可能含有许多助剂，比如硫化剂。丁基 橡胶药用瓶塞的生产过程中少不了硫化。在其硫化过程中，不同的硫化体系，其生成的交联 键型和可迁移物质不同，这样胶塞在储存、高温消毒、药品封装中，低聚物的迁移性分子键 联的稳定性均不同，从而影响药物的相容性。此外，在瓶塞的生产、加工，包装、储运等过 程中，均不可避免地会发生瓶塞与设备之间，瓶塞与瓶塞之间摩擦，这些摩擦不可避免地产 生了微粒。因此，作为制剂企业，如何避免胶塞清洗过程中的过多摩擦，也是车间技术人员 需要注意的地方。还有瓶塞的透气性，透水性易造成对水份敏感的制剂吸潮变质。作为制剂 厂，我们至少要保证清洗以后的胶塞能得到良好的烘干。 10、结晶原理 无论是小水针还是冻干品，都经常听见谁在求助某某品种出现澄清度或可见异物不合格。我 猜想，有一部分原因可能与结晶有关。一般来说，浓度较高的料液中的可溶性粒子都具有成 为结晶理论中的核前缔结物的可能，当具备一定的形成结晶的条件时，这些核前缔结物就会 不断合并，形成晶核。晶核一旦产生，晶体就生长起来了。结晶原理告诉我们，无论是晶体 生长线速率，或是晶体生长的质量速率，都取决于溶液的过饱和度或熔体的过冷度，取决于 温度、压力、液相的搅拌强度及特性、杂质的存在等。 （1）搅拌能促进扩散加速晶体生长，但同时也能加速晶核的形成。 （2）温度升高有利于扩散，也有利于表面化学反应速度提高，因而使结晶速度增快。 （3）过饱和度增高一般会使结晶速度增大，但同时引起黏度增加，结晶速度受阻。 （4）至于杂质，其作用机理则是比较复杂的。下面重点阐述： 无机的和有机的可溶性杂质，可以对过饱和度、新相晶核形成以及晶体生长产生很大的影响。 这些作用的机理也许是不同的，它既取决于杂质和结晶物质的性质，也取决于结晶的条件。 当杂质存在时，物质的溶解度可能发生变化，因而最终导致溶液的过饱和度发生变化。溶解 度变化的原因可能不同，既可能是出现盐析效应，溶液的离子力作用，也可能出现化学相互 作用。杂质也可能与所生成的新相晶粒直接作用。可能是杂质粒子直接参与核前缔合物的长 大过程，也可能吸附于结晶中心的表面上。同时，成核的速度可能因此而减慢，也可能加快。 杂质还可能导致结晶物质的晶形的变化，具体地说，导致晶面大小比例的变化。举例来说， 从不含杂质的氯化铵溶液中结晶得到的是数枝状晶体，但是在含有杂质的氯化铵溶液中，树 枝状的晶体分解为单独的箭形和十字形的连生体，甚至渐变为荷叶形、玫瑰花瓣形晶体，至 于最终变成哪种形状的晶体，取决于杂质的浓度。晶面形状开始发生变化时的杂质浓度，称 为限界浓度。（注意：晶形不同于晶体型，晶形的变化是指晶面大小比例的变化，晶面大小 比例的变化无论如何也不会影响晶格结构，也就是晶型，无论晶面形状发生什么变化，晶格 结构都是一样的。） 医药网络论坛战友“我的每一分钟都在思考”曾举了个肌苷口服液和肌苷注射液的例子，在此例中，尽管使用的肌苷原料都是药典标准，在配置过程中，加碳前仍旧能观察到溶液呈 明显的乳光，但是，加碳吸附、过滤后溶液就变的澄清了。这是个最明显的例子，尚且可以 通过滤膜除去，换成其他品种就没那么容易察觉了，常常令人感到难以理解，这就要靠技术 人员根据不同品种、不同生产条件去积极探索了。 冻干制剂经验总结 1、文献资料查阅。 包括：其它剂型的质量标准；相关专利；欧洲药典及美国药典；期刊杂 志中关于化学稳定性、水溶性等基础研究报道等等。 2、参照该主药的其它剂型，确定冻干制剂的pH值。 1） 如pH值在3~10之间，且允许波动2个以上的pH值，例如pH值为3~5，并且，原料的pH值能稳定地在限定的pH值范围内，可以不调节pH值；例如曲克芦丁。 2） 但如果允许波动的范围小于2个pH值，则要考虑通过缓冲溶液来控制，常用的缓冲对 参照有关工具书；例如：盐酸纳洛酮。 3） 如果缺乏相关资料，得做不同pH值溶液的稳定性试验及pH值对主药在水中的溶解度影响试验，根据试验结果确定pH值。例如黄芩苷葡甲胺。 3、考察主药在水中的溶解度。主要考察主药冻干剂规格量能否在1~2ml水中很好的溶解；可以考虑通过对pH值的调节，在保证稳定性前提下，提高其在水中的溶解度。例如：泮托 拉唑（pH值为12）。 4、初步稳定性试验，影响因素包括：pH值、温度、抗氧剂、EDTA-2Na、通氮气或二氧化碳等。最好通过正交试验完成。根据试验结果确定冻干剂的各因素值。 5、测定共晶点。包括不加辅料、加不同辅料及不同用量辅料等。 6、辅料的选择。包括不同的辅料及不同用量的辅料。选择指标：成型性及复水性。 7、除菌除热原条件筛选。因素包括：活性碳用量、温度、时间等。 8、考察辅料对含量测定的影响。支撑剂、缓冲剂、抗氧剂等辅料是否影响主药的含量测定 及相关物质的限度检查。 9、中试设计。中试条件与小试不完全一样，充分考虑各步骤的可操作性，确定中试工艺。 中试注意事项： 1）投料。为确保含量符合要求，常规是按105%投料； 2）配液完成，在灌装前，最好取样检测中间体溶液，重点是pH值、含量、澄明度；如果结果不符合要求，pH值可以直接调节，澄明度可以考虑多过滤一次，至于含量，如果低于 90%或者高于110%，按操作失败处理，必须仔细查找原因； 3）灌装时，考虑到流动性的差异，实际装样量必须测定，不能以标示为准。例如，调节移 液枪标示为2.0ml，移取400mg/ml的曲克芦丁溶液，实际转移量只有约1.8ml。 10、个案分析 一）、盐酸纳洛酮 问题一：盐酸纳洛酮损失约70% 可能原因：1）水溶液中的热稳定性很差，在配液的过程中大量损失； 2）活性炭高度吸附。 探索：针对两条可能原因，分别做了热稳定性实验及活性炭吸附试验，结果：盐酸纳洛酮的 热稳定性较好，排除第一条原因；0.06%量的活性炭能吸附约70%的盐酸纳洛酮。 解决：重新设计工艺，在配液及除热原时，先用活性炭处理其它辅料，过滤后再加入主 药（盐酸纳洛酮） 问题二：在整个生产操作过程中，盐酸纳洛酮的冻干品，保持较好的形状，但最后，半真空 压塞时，整个冻干品皱缩。 可能原因：1）冻干品含水量较高，引起皱缩； 2pH 3）主药对成型的影响（这一条应该是首先考虑的因素，在实验室小试时，得出 结论：在不加入任何辅料的情况下，支持剂甘露醇的用量在20mg/支以上，能保证具有较好的成型性，甘露醇的用量低于20mg/支，不能较好成型或不能成型） 探索：检测冻干品的水份含量为1.68%，符合冻干剂对水份含量的要求（不大于5%），初步认为，完全因为水份而引起皱缩的可能性较小； 配得缓冲液一份（0.2M磷酸氢二钠：0.2M柠檬酸6：14），分别将其用去离子水稀释10、15、50、100倍，测其pH值，分别为3.50、3.46、3.47、3.50、3.62；初步认为，该缓冲液稀释50倍时，能保持较好的缓冲能力。 配得不同浓度的缓冲液，配液冻干，考察外观，各缓冲液的浓度如下： 1号不能成型，2至5号都能较好成型，继续留样考察，解决方案：调整缓冲剂的浓度，从 稀释10倍到稀释50倍； 二）曲克芦丁 问题1：装量不准。 注射用曲克芦丁确定的规格为（标示量）400mg/2ml，用移液枪移取配制的曲克芦丁溶液， 2.10ml（105%）灌装，连续冻干几批，发现装量每次大约是标示量的90%，要想保证送检合格，是肯定不行的，问题出在哪？ 分析解决：用移液枪移取400mg/ml曲克芦丁溶液2.10ml，注入西林瓶中，然后用1ml注射器（或进样器）小心地将西林瓶中的溶液回吸，发现溶液量低于2.0ml！这可能是溶液浓度高，粘度大造成移取不准。调节移液枪，使移取量用1ml注射器回吸测量为2ml时为宜。大生产中采用同样的方法，连续生产了几批，平均装量为101%左右，非常理想。 问题2：热原检查不合格。 连续几批小试（洁净工作台操作）及中试（GMP车间生产），产品检验，标示量、澄明度、 无菌等均合格，唯独热原不合格。 分析解决：由于以前在洁净工作台操作都能保证热原合格，这次出现问题，开始怀疑工作台 的过滤装置是否需要清洁（已经有1年多未换新了），后来转至车间生产，没想到又是热原 不合格！ 经冷静思考，决定从源头查找，打电话询问原料供货厂家，答复是由于最近生产的货均发出 去了，所以给发了一件较早批号的货，（原料检验没有无菌、热原项目，也就是说这批原料 也是合格品）。重新购买了一批原料，最近批号，并特别强调在无菌车间分装，一切OK。 楼主的纳洛酮以甘露醇为支架剂，由于本品的规格很小，作为支架剂的浓度应该至少在 3%左右才好，低于2%冻不成形很正常。规格小，而且主药自身的溶解度很不错，从一开始 就应该考虑浓配法进行活性炭吸附。本品原料自身的pH在6-7之间，以甘露醇为支架剂的确无法将pH控制在3-4之间，但楼主好像没有考虑使用其它支架剂而是直接以缓冲盐来控 制，冻干品中加入缓冲盐通常都会造成共熔点下降而使冻干难度增大，很多厂家的预冻温度 都难以达到-40度，共熔点的下降有时会对生产带来较大的麻烦。只要支架剂选择合适，冻 干时以稀盐酸作为pH调节剂还是可以起到良好效果的，冻干之后也不会发生pH升高现象。 另外，楼主筛选处方时好像把所有的注意力都集中在工艺方面了，对于处方没有做过太 多的考察，本人多次试验证明，盐酸纳洛酮和甘露醇一起冻干后，其产品在高温下不稳定， 有关物质会显著增加，而与其他支架剂一起冻干后就不会出现同样的情况，因此我认为甘露 醇作为支架剂是不合适的。 阿奇霉素冻干粉针剂试制的实用工艺 本品系采用阿奇霉素无菌冻干粉针剂，按干品计算每mg效价必须>600阿奇霉素。其操 本产品从西林瓶的清洗、灭菌到灌装，都在联动生产线上进行，只是配剂在局部百级的洁作过程为：单位原料—称量—配剂—除菌过滤—灌装—半加塞—冷冻干燥—轧盖—灯检—贴 净室中进行，胶塞和铝塑盖的消毒在双扉灭菌柜中进行，使用时在万级洁净区 的局部百级环境签—入半成品库—待检合格—外包装—成品—入库。 中进行操作。灌装后进行半加塞，装满一托盘后立即加套圈送入干燥箱冻干，待冻干结束后压塞、 出柜送入轧盖、灯检、贴签。我们将试制的三批产 品按药典进行全面检测，完全符合药典要求 并作为GMP产品认证产品上报。还作为国家认证小组对冻干生产线通过GMP认证的验收依据。试制工艺过程如下： 1．在配制好的阿奇霉素粉针剂溶液要除菌过滤时，取消了常规的粗滤、精滤几道复杂工艺， 而几种不同的孔径的滤膜重叠在一起，全过程一次完成，达到了除菌效果，比分几次过滤造成损 失要少得多，且药液澄清透明无毛点，符合GMP要求。 其具体的方法是：使用一只容量2000ml的筒式除菌过滤器，在滤器底部支撑板上先放一层 绸布后，将ф0.2µm滤膜放在绸布上，再放一张绸布和ф0.45µm滤膜，把微孔滤膜孔径最大的放在最上面，在其上再放一层绸布，以免加药液时冲破滤膜，全部装好再蒸汽灭菌（>121?，30 分钟），使用前加灭过菌的纯水冲洗滤膜和连接收液管内壁，然后再作发泡试验，确定滤膜无破 裂后，就可正式过滤药液，过滤速度可调节进气压力，由于容器装量有限，若药液量大，第一次 滤完可继续加药液，继续除菌过滤，（2000ml筒式过滤器可一次除菌15000ml至20000ml药液或其它溶液），若扁型滤器也可采用同样方法只是附加一个贮液桶，通过实验确定最大过滤量后， 可一次完成除菌。若要加活性炭进行吸附少量变性变质和色素的产品，最好以纸浆布氏漏斗粗滤 去碳后，再以上述方法除菌。 2．使用不锈钢限位器。产品冻干后，在干燥箱内进行真空压塞封口时，为了不受产品的数 量限制，各层搁板上可放置不锈钢限位器，使不同规格的产品都可同样进行压塞封口，保证产品 小瓶不被压坏。 具体方法：先用游标尺测量好瓶子高度，再加上胶塞在瓶口上的1/2厚度就是不锈钢限位器的高度，如瓶子高度42mm胶塞在瓶口上高2mm，不锈钢限位器高度为43mm，冻干前就将以消毒的限位器放在搁板四个角，中央再放一个，这样就能保证压力的均匀，不受制品瓶子数量的限制。 若同一产品使用几种不同规格的容器时，只要求每层搁板四个角上放置与容器相适应的限位器就 能做到一次压塞封口，确保每种规格产品质量，需要考虑两个问题：?全箱产品浓度一致；?药 液在容器内的高度做到一致，就能确保产品残余水分符合规定的指标。 3．在容器小，冻干产品装量多的情况下，再无法用双倍水样法和真空压力回升法来确定冻 干何时结束时，可采用注射用水与产品一起冻干，根据注射用水升华完毕就可确定产品冻干的结 束时间。 具体方法是：若冻干一种从未接触过的产品用7ml的西林瓶冻干5ml的药液时，就可先取3 只空瓶，先加注射水2ml进行冻结后再往每瓶中加4ml的药液放置在观察窗口边，若瓶底的冰升 华完毕，就可结束冻干压塞，封口，其残余水分低于3%以下。原理是产品升华比注射水升华过 程所受的阻力大，但此时冰升华的水气分子还必须通过药品的干燥层，当增加的2ml冰升华完，比单纯5ml药液升华后的含水量要更低一些。 4．在冻干过程中利用冻干机自身系统调节真空度，并控制在8-13Pa，而大部分时间真空泵不运转，全程时间可缩短6-8小时。在冻干最初阶段，真空泵一般停止30分钟起动一次，每次运转5-7分钟，但冻干后期真空泵每隔2-3小时才运转一次，时间约5分钟，节约了能源（水电）和机器的磨损，提高了产品的质量，降低了成本。 5．当某些产品溶液冻结后，由于蒸发面积大，瓶口小，无法使用半加塞冻干时，只好直接 敞开瓶口冻干，待冻干结束后取出产品瓶，用手工无菌操作将丁基胶塞盖在瓶口上，任其自然摆 放，再送入能自动压塞的冻干机干箱内抽真空2小时，真空度控制在40Pa左右时，再进行自动 压塞封口，出箱后经高频火花真空检测仪，逐瓶检测，其真空率高达99.5％左右。例如：给＊＊＊公司加工冻干产品，用直径42mm高73mm瓶口内径12mm瓶子规格50ml，实际装量20ml，血浆在容器内的高度21mm。显然再用12mm直径的半加塞会延长升华时间，只好敞开瓶口冻干1300瓶血浆，待冻干结束后，将全部产品取出，用摄子夹上已消毒干燥好完整的丁基胶塞；逐瓶盖上 重新整盘放入干箱搁板上，关上箱门，抽真空2小时，控制真空度在20-40Pa进行箱内自动压塞，取出用高频火花真空检测仪逐瓶检测，结果只有3瓶无真空，只占0.023％。另外加工＊＊＊产 品，用7ml规格西林瓶，每瓶灌装5ml敞口冻干，共冻干1525瓶。冻干结束后取出；采用上述 同样方法，出箱后经检测有8瓶无真空，占总量的0.525％。 6． 在冻干箱对产品预冻时，由于产品共熔点温度低，冻干箱冷却温度达不到要求温度时， 可利用产品在真空升华时的吸热，降低产品自身温度，使其冻结更坚实，不致因冻结不彻底，使 产品加热升华时起泡，溢出瓶口造成冻干无法继续进行并且造成重大损失。例如：我们在冻干＊ ＊＊产品时，该产品共熔点温度-45?——-50?，但设备搁板只能降温至-38?— -39?，加热就冒泡，我们就只好抽空2小时，产品温度降至-45?，从而解决了该产品的冻干难题。最近我 们给＊＊＊加工一种冻干产品，要求产品温度低于-40?，但由于当时室温高达40?，冷冻机冷凝器水温28—30?，当两台制冷机使冷阱降温到-43?时，开始抽真空，突然冷阱泄漏使大量空 气进入冷阱，其温度回升到-20?，制品温度也回升至-33?。这种情况下两台制冷机只有集中向 冷阱制冷使冷阱温度又降至-43?，重新开始抽真空2小时后，产品温度靠自身升华吸热从-33?降至-40?，在不影响产品质量的前提下最终完成了该产品冻干任务。详见下表： 产品自身吸热降温统计表 制品温度（?） 冻干箱/冷阱温度（?） 真空度pa 时间 1 2 3 4 搁板? 冷阱? 冻干箱 冷阱 17:00 -37.2 -38.2 -36.8 -35.2 -40.7 -40.2 23.6 23.2 18:00 -34.1 -36.3 -33.7 -32.5 -29.3 -28.2 232 232 18:41 -34.1 -36.3 -33.7 -32.5 -28.3 -28.2 232.6 232.6 19:44 -40.2 -41.1 -40.7 -39.6 -45 -64.9 7.4 0 东富龙冷冻干燥技术介绍 冻结真空干燥（以下简称冻干）是一个稳定化的 物质干燥过程。是将含水的物质，先冻结成固态， 而后使其中的水分从固态直接升华变成气态排除， 以除去水分而保存物质的方法。溶液状态的产品经 冷冻处理后，先后经过升华和解吸作用，使产品中 的溶剂减少到一定程度，从而阻止微生物的生成或 溶质与溶剂间的化学反应，使产品得以长时间保存 并保持原有的性质。 真空冷冻干燥法是液态?固态?气态的过程。在冻 干过程中，溶质颗粒之间的“液态桥”已被冻成“固态 桥”，两颗粒间的相对位置已经被固定下来，并且两 颗粒之间不存在气液界面的表面张力。随着溶剂的 不断升华，“固桥”不断减少，但两颗粒之间的相对 位置已不再发生变化，直至“固态桥”完全消失。 水有三态，固态、液态、气态。三种状态可以相互转化。对应 0 ? 、 610Pa 以下所有过O ）的状态平衡图。图中 OA 、 OB 、 OC 三条曲线2程，只要符合一定的条件都可成为升华过程 。物质有固、液、汽三态。物质的状态与其温分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。分别称为度和压力有关。如图所示，水 (H溶化线、沸腾线、升华线。此三条曲线将图面分成 I 、 II 、 III 三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。箭头 1 、 2 、 3 分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升华 成水蒸汽的过程。曲线 OB 的顶端有一点 K ，其温度为 374 ? ，称为临界点。若水蒸汽的温度高于其临界温度 374 ? 时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水。三曲线的 交点 O，为固、液、 汽三相共存的状态，称为三相点，其温度为 0.01 ? ，压力为 610Pa 。 在三相点以下，不存在液相。若将冰面的压力保持低于 610Pa ，且给冰加热，冰就会不经液相直接变成气相，这一过程称为升华。 溶液的冷冻干燥过程 冻干溶液一般都是配置成含固体物质4%-25%的稀溶液。溶液里水的组成： 1、大部分水是以水分子的形式存在于溶液中的自由水。 2、少部分是吸附于固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基因团上的结合水。 3、固定于生物体和细胞中的水，大部分也是可以冻结和升华的自由水。也含有一些不能冻 结、很难去除的结合水。 冻干的目的就是在低温、真空环境中除去物质中的自由水和一部分吸附于固体晶格间隙中的 吸附水。冻干过程分为以下几个步骤： 预冻结：预冻是将溶液中的自由水固化，赋予干后产品与干燥前有相同的形态，防止抽空干 燥时起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化发生。 溶液在冻结过程中，需过冷到冰点以下，其内产生晶核以后，自由水才开始以纯冰的形式结 晶，同时放出结晶热，使其温度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度增加，当浓度到达 共晶浓度，温度下降到共晶点以下时，溶液就全部冻结。 冷却速度愈快，过冷温度越低，所形成的晶核数量越多，晶体来不及生长就被冻结，形成的 晶粒数量越多，晶粒也细。冷却速度慢，形成的晶粒数量越少，晶粒也粗大。冻干制品升华 前，必须冻结到一定的温度，这个温度应设在制品的共熔点以下10至20?左右，如不经过预冻直接抽真空，当压力降到一定程度时，液体就会被抽去。这种情况也叫蒸发，这种蒸汽 叫做不饱和蒸汽，如果制品冻结不实而抽真空，液体中的气体迅速逸出而引起“沸腾”的现 象。制品如在“沸腾”中冻结，有部分可能逸出瓶外，引起药物损失或使制品表面凹凸不平。 由此可见，共熔点的温度是保证产品正常干燥的最安全的温度，只能比它低，不能高于共溶 点温度。 升华干燥（一次干燥） 将冻结后的产品置于一闭的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸气逸出而使产品脱水干 燥。干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留的空隙变成尔后升华水蒸气的逸 出通道。升华所需的热量由以下几种途径得到：固体的传导，辐射，气体的对流。 产品升华时受以下几个温度限制： 产品冻结部分的温度应低于产品共溶点的温度。产品干燥部分的温度要低于其崩解温度或容 许的最高温度（不烧焦或性变）。最高搁板温度。 解析干燥（二次干燥） 第一阶段干燥是将水以冰晶的形式除去，因此其温度和压力都必须控制在产品共溶点以下， 才不使冰晶溶化。对于吸附水，由于其吸附能量高，如果不提供足够的能 量，水就不可能 从吸附中解析出来。为了使解析出来的水蒸气有足够的推动力逸出产品，必须使产品内外形 成较大的蒸汽压差，所以箱体内要保持高真空。第二阶段干燥后，产品残余水分的含量一般 可以控制在0.4%-4% 之间。 冻干过程的几个关键概念 共晶温度 几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发 生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的 溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全固化 温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温度。共晶温度为冻干过程中预冻 应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20?。 共溶温度 固态混合溶液在升温融化过程中，当达到某一温度时，固体中开始出现液态此温度称为溶液 的共溶点，或称开始溶化温度。它是产品升温过程中从固态开始出现液态的最低温度。在一 次干燥中物料冻结层温度一定要低于共溶点。 共晶点的测定有电阻测定法、热差分析测定、低温显微镜直接观察、数字公式计算测定。 溶 液冻结过程中，由于离子的漂移率随温度的下降而逐步降低，电阻增大，只要有液体存在， 电流就可流动，一旦全部冻结，带电离子不能移动，电阻会忽然增大，根据这个原理，测出 溶液的共晶点。 塌陷温度（崩解温度）： 冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海 绵体结构。此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温 度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生 塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干 物料的崩溃温度或塌陷温度。 玻璃化转变温度： 当温度降低时，液态转变为固态，有两种不同状态：晶态和非晶态。在非晶态固体材料中， 原子、离子或分子的排列是无规则的。因为人们已习惯将融化物质在冷却过程中不发生结晶 的无机物质称为玻璃，所以后来逐渐地将其他非晶态均称为玻璃态。由于在药品冻干中要求 更加严格，希望药品在冻干过程中处于 玻璃化温度以下。但这里玻璃化转变温度不是指完全的玻璃化，因为完全的玻璃化是指整个样品都形成了玻璃态，实现完全玻璃化要求极 高的降温速率，几乎是不可能的。冻干过程的玻璃化温度指最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度。因为在冻结过程中随着冰晶的析出，剩余溶液的浓度逐渐增加，当达到一定浓度时，剩 余的水分不再结晶，此时的溶液达到最大冻结浓缩状态，对应的温度称为最大冻结浓缩液的 玻璃化转变温度。 冻干的三个关键要素 一、处方 确定处方是最关键的步骤。 溶液的组成关系到冷冻、升华等步骤的实施。 处方包括： 活性成分；赋形剂；工艺用水。 二、重要的热力学性能:(冻干工艺曲线) 过冷的程度；结晶的程度；崩解温度或共晶温度；亚稳状态间隙物质的相变化；溶液的结晶 热；间隙物质的熔化温度。 三、好的冻干机 满足GMP要求；性能卓越；能量随意调节；重演性强。 冻干曲线是表示冻干过程中产品的温度、压力随时间而变化的曲线。冻干曲线的形状与产品 的性能、装量的多少、分装容器的种类、设备条件等许多因素有关。制定冻干曲线，主要确 定以下参数： a、预冻速率 预冻速率的快慢，对产品中晶粒的大小、活菌的存活率和升华速率有直接影响。慢冻晶粒大， 产品外观粗糙，不易损伤活菌，但升华速率快。速冻晶粒小，产品外观细腻，升华速率慢。 b、预冻温度 制品温度应低于其共溶点5-10?。 c、预冻时间 预冻所需时间要根据不同的具体条件而定，总的原则是应使产品各部分完全冻牢。在制品温 度降到预定的最低温度后，还需在此温度下保持1-2h，才能进行升华。 d、冷凝器降温时间和温度 冷凝器温度的高低，应根据制品升华的温度而定。升华温度低，相应要求冷凝器的温度也低。 升华的最佳速率是在产品升华温度的饱和蒸汽压力的二分之一左右。过低的压力不仅不能加 快升华，相反还会向产品的供热性能差，降低升华速率。 e、升华速率和干燥时间 升华速率主要由给搁板的供热能力和冷凝器的捕水能力而定。只要干燥箱内的压力维持在允 许的最高压力下，升温速率就可提高。一次干燥时，可粗略的以每小时干燥制品厚度1mm 计。可以根据下列现象来判断： 1、干燥层和冻结层的交界面达到瓶底并消失。 2、产品温度上升到接近导热油的温度。 3、干燥箱内压力下降到冷凝器的压力，两者接近且压力维持不变。 4、关闭中隔阀，箱内压力上升速率与干箱的泄漏率接近。 上述现象发生后，再延长0.5-1h，一次干燥结束。 二次干燥时，产品的温度可提高到允许的最高温度以下，使结合水和吸附于干燥层中的水获 得足够的能量，从分子吸附中解析出来。二次干燥的时间为一次干燥时间的0.35-0.5倍。 要不断去优化冻干工艺曲线：一个好的冻干工艺应是个性化的，具有产品质量稳定、时间短、 能耗低的特征。在冻干工艺研究中，应用化学、分子学的观点去观察问题，用机械、电子、 计算机的方法去控制问题。 几种冻结升华方法 制品冻结方法（低温快冻/低温慢冻）： 低温快冻（10-15?／分）对于保证质量有利，形成的微结晶，得到的制品外观好，溶解速 度也快，但形成微结晶则不利于加快冻干速度。 低温慢冻（1?／分）形成粗结晶，对提高冻干效率有利，但是慢冻一般制品质量，特别是 含活性的酶类或活菌活病毒等的存活率极为不利。 对于合成药物，快冻和慢冻的要求不是严格的，此两种方法均可。 ：一般适用制品的共溶点要在-10～-20?左右，以及结构单一，粘度、浓度均不高，装置在10mm厚度或15mm厚度。只要将制品的温度降低到其共融点以下-10?～-21?即 可加热升华，在加热升华过程中需控制好升温的速度，可保证制品干燥成功。 ：某些共溶点较低的制品，即使很低的温度下也不能达到完全冻结。外观看 好象已经冻结完全，但在升华过程中，往往冻块软化，产生气泡，并在制品表面形成粘稠状 网状结构，影响升华干燥的进行，如蜂蜜、王浆等其物质结构比较复杂，又粘稠的制品往往 不易冻结，在升华中出现上述情况。可采用反复预冻方法来解决。应用此种方法，可提高冻 干效率，也改善了制品的质量，缩短冻干周期。 ：在冻干中如用大盘子装制品，而且厚度较厚或浓度过高等，在升华时，底 面的水蒸汽无法利用逸出，使全部冻块变形而脱开盘底，可将装制品的盘子进行分格，同时 提高热传导效率。 冻干制品不合格现象： 1. 产品抽空时有喷发现象：这是由于产品还没有冻实时就抽真空的缘故，预冻温度还没有 低于共晶点温度，或者已低于共晶点温度，但时间还不够，产品的冻结还未完成。解决方法 是降低预冻温度和延长预冻时间。 2．产品有干缩和鼓泡现象：这是由于在升华干燥过程中出现了局部熔化，由液体蒸发为汽 体，造成体积缩小，或者干燥产品溶入液体之中，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡现 象，原因是加热太高或局部真空不良使产品温度超过了共晶点或崩解点温度。解决方法是降 低加热温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品温度，使它低于共晶点或崩解点温度5?。 3.无固定形状：这是由于产品中的干物质太少，产品浓度太低，没有形成骨架，甚至已干燥 的产品被升华汽流带到容器的外边。解决方法是增加产品浓度或添加赋形剂。 4．产品未干完：产品中还有冻结冰存在时就结束冻干，出箱后冻结部分熔化成液体，少量 的液体被干燥产品吸走，形成一个“空缺”，液体量大时，干燥产品全部溶解到液体之中， 成为浓缩的液体。这种产品出箱时若触摸容器的底部，有冰凉的感觉，即使看起来产品良好， 但残水含量也不会合格。解决方法是增加热量供应，提高板层温度或采用真空调节，也可能 是干燥时间不够，需要延长升华干燥或解吸干燥的时间。 5．产品颜色不均匀：产品有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起的，解决方法是提高冷 冻速率，不在0?左右的温度停留，使产品冻结成较小的晶体。有时产品中能看到一圈颜色 较深的分层线，这往往是升华中短时间真空不良造成的，短暂停电会产生这种现象。 6．产品上层好，下层不好：升华阶段尚未结束，提前进入解吸阶段，这等于提前升高板层 温度，结果下层产品受热过多而熔化，解决方法是延长升华阶段的时间； 有些产品由于装载厚度太大，或干燥产品的阻力太大，当产品干燥到下层时，升华阻力增加，局部真空变坏 也会引起下层产品的熔化。解决方法是降低板层温度和提高冻干箱的真空度。 7．产品上层不好，下层好：冷冻时产品表面形成不透气的玻璃样结构，但未做回热处理， 升华开始不久产品升温，部分产品发生熔化收缩，产品的收缩使表层破裂，因此下层的升华 能正常进行。解决方法是预冻时做回热处理 8．产品水分不合格：解吸阶段的时间不够，或者解吸干燥时没有采用真空调节，或用了真 空调节，但产品到达最高许可温度后未恢复高真空。解决方法是延长解吸干燥的时间，使用 真空调节并在产品到达最高许可温度后恢复高真空。 9. 产品溶解性差：产品干燥过程中有蒸发现象发生，产品发生局部浓缩，例如产品内部有 夹心的硬块，它是在升华中发生熔化，产生蒸发干燥，产品浓缩造成的。解决方法是适当降 低板层温度，提高冻干箱的真空度，或延长升华干燥的时间。 10．产品失真空：真空压塞时，瓶内真空良好，但贮存后不久即失真空，可能是瓶塞不配套 或铝帽压得太松，漏气而失真空，解决方法是更换瓶塞或调整压铝帽的松紧度；也可能是产 品含水量太高，由水蒸汽压力引起的失真空，解决方法是延长解吸阶段的时间。另外还有一 个与冻干曲线无关而影响产品的质量问题，由于冻干箱内渗漏硅油或液压油。 2目前单罐搁板面积?50m原料药用冻干机很少。国内一些制造商以制造双罐(搁板面积 2?2×25m )+1个冷凝器结构组合为主。即2+1结构组合。 这种组合结构特点： 从CGMP角度，二个干燥箱制造质量上存在差异(即冻干成品同一批质量上如残余含水量等存 在差异产量不足时，只有一个干燥箱参与工作，冷凝器容量富裕一半，如用一台压缩机工作 的话浪费能耗，冻结产品升华的水蒸汽运行至冷凝器的通道弯曲阻力较大，冷凝器为直膨式 供液，应对水汽负荷能力差，两室的饱和压差减小，引起水蒸汽运行时推动力减小，制品升 华速率降低，导致冻干周期延长。 冻干箱和冷凝器按GB150-1998《钢制压力容器》标准设计 ANSI240-316L材料，符合制药级400grit及CGMP标准 硅油冷却夹套壳体设计 无菌室的2个小门并列布置，可同时、或间隔使用，大门设置在机房内作为冻干箱内维修时 打开 从CGMP角度出发有几个特点： 预冷时搁板全部叠加在箱底部，减少暴露大气后搁板表面的霜层 防止大门全开时搁板与无菌室空间进行热交换，增加压缩机负荷 小门开启时大大减少了无菌室层流洁净度被破坏的可能 搁板接触托盘一镜面抛光400#；另一表面经特殊绸面工艺处理，以防止小瓶胶塞冻干结束 时压塞后发生与搁板下平面粘连现象 搁板平整度??1.0，保证了小瓶或托盘与搁板之间的热传导性能 搁板由2组液压缸驱动，可以满足小瓶或散装托盘冻干工艺要求 通过液压缸上设置专业的传感器可实现托盘定高位置进、出箱体，箱体内设置（14+1块） ×2组搁板，由产量决定1组、或2组搁板工作 2×DN700蝶阀与干燥箱隔离，通道口面积直接与冷凝管组对应，水蒸汽运行几乎是直线运 动，供液方式为液泵强制输送制冷剂，具有负荷变动小、结霜均匀、表面温度基本一致。除 霜方式为间隔时间30min或60min真空下交替进行，冻结制品升华速率几乎不变，大大减少 了冻干周期。 冷凝面积比标准要小一半，则真空系统容积减小，真空泵能耗也降低 当冻干系统处于设备能承受的最高负荷时，2台冷凝器同时参与工作 二次干燥未期，由于处于零负荷的冷凝器、且冷凝管表几乎无冰霜，两室的压力差达到最大 值，以利于干燥制品的残余含水量得到保证 基于活塞型压缩机的缺陷，选用神钢单机双级螺杆压缩机（R404A）特点： 2台并联，且是共用的。二次干燥期间，可切换为1台压缩机工作、或由能量调节方式自动 半卸载，以降低制冷压缩机的能耗。 应用高压高温蒸汽旁路喷射控制技术，防止制冷机在低温极限工况（高压缩比）下长时间连 续运行。 板层的工作温度范围为―60～+80?，又由于冻干系统内要进行蒸汽消毒持续121?/30min。 所以选用低粘度(5cst)，高沸点(200?)，低冰点(－70?)，无毒无腐蚀性和化学稳定好的 二甲基硅油作为该系统传输冷热的中间媒体。 系统布置：2套换热器、加热器、循环泵，分别对应2组的搁板组件。 循环泵：磁力密闭型管道泵。运转时噪声小、无泄漏、耐低温－70?。 安装在冻干箱与冷凝器之间。一次干燥期间，根据从冻干箱采集真空测量信号、并输入仪表 控制器，对设定值进行对比，再输出一个信号对调节器的阀板进行无级调节。其特点： 通过设置一个较小的真空度范围如同控制温度水平一样，使冻干箱内的真空度控制精度2Pa 内，使冻结制品非常容易获取升华热量（包括由热传导和对流换热），保持制品基本恒定的 升华速率 在遇到短时间的停电时。只要冷凝器温度所对应的饱和蒸汽压为冻干箱内冻结制品的升华温 度所对应的饱和蒸汽压的1/2以下。那么，整个升华过程就不会停止，至少在恢复冻干前能 维持10～15min 更直观的视觉设计界面，对制造过程提供更标准的工程制图 位移传感器输出信号：4~20mA,对应PLC输出值为0~8000,与油缸行程1780成线性比例关系，其中１ 代表行程为：0.2225mm。 螺杆式制冷机 活塞式制冷机 螺杆式（神户制钢）SH22F（20KW）R22 50HZ 活塞式（比泽尔）S6F-30.2（22KW）R22 50HZ 回转式 往复运动式 即使压缩比大、效率降低小 压缩比增大时、余隙容积再膨胀、效率降低 当内部压缩比与运行压缩比一致时效率最高、其前后为渐 效率曲线平旦、但在高压缩比与低压缩比时、处于渐进状态 进状态 压缩热可通过注入油来冷却、所以能任意控制排气温度、压缩比增大时、压缩热和排气温度增高、有时可达 130 ～ 150 ?、 一般在 70 ～ 100 ?运转 引起油劣化和制冷剂分解、是发生故障的主要原因 只要不是吸入相当量的液滴、不会成为问题。可容许活塞 即使吸入少量液滴也容易发生阀门的损伤等影响。 式承受的 5 ～ 10 倍 由于回转部分完全取得平衡、振动非常小 将回转运动转化为往复运动、振动大、动荷重为静荷重的 2 ～ 3 倍 在相同能力的压缩机中噪音最低 本身噪音大、但是频率较低、大多数情况不会成为大的问题 运行无需监视检修周期为 20000 小时以上、周期长 多数情况下、运行中要予以监视、而且检修周期短 无接触部分、初期性能可长期维持 由于有活塞环、气缸套衬、阀门等磨耗部件、性能随时间不断降低 低温时 (- 60 ? 以下) 制冷量比活塞式大得多 低温时制冷量小 - 3 0 ? 35,800(21.3) 33,800(17.6) -40 ? 24,400(19.2) 16,510(14.1) -50 ? 15,800(17.5) 8,630(9.8) -60 ? 11 , 50 0(1 6.0 ) ( - ) 具有备份的真空泵机组， 2 套无油真空泵 + 罗茨泵组合成二级抽气泵组，泵组的极限真空为0.1Pa，可以彻底防止真空泵油对制品的污染， 故泵组型式符合系统的洁净真空度要求。 带SIP、CIP功能，配备清洗用的CIP循环储罐。 蒸汽消毒前的预处理，目的是除去冻干箱内壁和搁板表面等其它因素带来的可溶性粉尘、脏物。 “Steam-CIP”，既保证了系统的清洗效果，又大大节约了注射用水量。 蒸汽消毒是物理消毒的最佳方法。达到医学上规定的灭菌定义。 采用三次预抽真空蒸汽导入法，高温蒸汽快速渗透到内部各个角落 蒸汽压力达到0.11MPa、温度121?时，持续30min（F0值）。 冻干箱和冷凝器采用夹套硅油冷却，防止水冷却后排水不彻底，再次预冻时，可能造成夹套冻裂。 由于SIP系统采用PID调节方式，而不是目前国内其他厂家的OFF/NO方式。因此所有测温点121?（包 括最冷点）几乎是较平滑的直线，而不是锯齿形直线。这对GMP所要求的相吻合。 复压系统过滤器可以在线灭菌和完整性检测。 采用串接式双过滤器，满足了对空气过滤的要求，延长了过滤器内滤芯的使用寿命 过滤器也可进行SIP过程。 双过滤器预留接口，可方便用户进行“WIT”完整性气泡试验 控制系统功能：提供多级操作权限，提供完整的自动或手动控制，提供SIP、CIP、除霜等自动控制，提供完善的自动周期编辑及调用，提供多种的实时及历史 数据查询，提供批次记录及查询，提 供多用户操作记录及查询，提供多种报警及事件记录，满足FDA 21 CFR PART 11的要求。 21 CFR PART 11? CFR(Code of Federal Regulations)是美国联邦政府对于各种事务所定的规范，其中Title 21 Food and Drugs, PART 11 Electronic records; electronic signatures 是规范电子记录的完整性及追溯性,其主要內容可归纳为密码保护、电子记录可追溯性、电子记录完整性、电子记录的不可更改。 西林瓶规格、体积、高度对照表 类规格 标准外外径壁厚 内径 瓶内面底壁底高 装液计算高度 实测高度 高度 别 (ml) 径 实测 (mm) (mm) 积(cm?) 厚 (mm) 体积 溶液净高 溶液净高 0.5 3.34 3.3 16?2 35.6 16 1.1 13.8 0.1495 0.5 0.7 0.05 1 6.69 6.7 5 39.7 18.4 1 3.25 3.2 2 6.50 6.5 22?22?1.5?7 39.7 1.1 19.8 0.3078 1.1 3 9.75 9.7 0.25 0.1 0.1 4 13.00 13.0 5 16.25 16.1 管1 3.25 3.2 制2 6.50 6.5 22?1.5?49.7 22?1.1 19.8 0.3078 1.1 瓶 10 0.1 0.1 3 9.75 9.7 45.0 0.25 1.2 20.1 0.03834 1.0 24.5 2.0 4 13.00 13.0 3.74 9.75 9.7 15 65.0 20 28?25 0.30 30 66.2 32.4 1.3 29.8 0.6971 0.8 2.7 6.8 9.75 9.7 50 20.8?5A 41.3 0.40 22.0?5B 38.7 0.40 22.1?7A 40.8 0.40 24.5?7B 38.7 0.40 23.0?8A 46.8 0.40 模 制25.4?10A 53.5 瓶 0.40 27.0?12A 56.8 0.40 26.5?15A 58.8 0.45 32.0?20A 58 0.45 36.0?25A 58 0.50 30A 62.8 36.0? 0.50 42.5?50A 73.0 42.3 2.2 37.9 1.1276 3.5 5.0 11.0 9.76 9.7 0.80 51.6?100A 94.5 0.80 A 瓶身外径规格ml 满口容量ml 质量g 瓶全高mmh1 口外径mmd2 口内径mmd4 mmd1 5mlA 7.00 ?14.00 20.80 41.30 20.00 12.60 7mlA 9.00 ?13.00 22.10 40.80 20.00 12.60 8mlA 10.00 ?16.00 23.00 46.80 20.00 12.60 10mlA 15.00 ?21.00 25.40 53.50 20.00 12.60 15mlA 17.00 ?24.00 26.50 58.80 20.00 12.60 20mlA 26.00 ?29.00 32.00 58.00 20.00 12.60 25mlA 32.00 ?30.00 36.00 58.00 20.00 12.60 30mlA 38.00 ?35.00 36.00 62.80 20.00 12.60 50mlA 60.00 ?50.00 42.50 73.00 20.00 12.60 100mlA 119.00 ?89.00 51.60 94.50 20.00 12.60 B 瓶身外径规格ml 满口容量ml 质量g 瓶全高mmh1 口外径mmd2 口内径mmd4 mmd1 5mlB 7.30 ?15.50 22.00 38.70 19.70 12.60 7mlB 9.00 ?16.50 24.50 38.70 19.70 12.60 12mlB 16.00 ?27.50 27.00 56.80 19.70 12.60 C 瓶身外径规格ml 满口容量ml 质量g 瓶全高mmh1 口外径mmd2 口内径mmd4 mmd1 7ml ?9.00 ?15.50 24.30 38.70 19.70 12.50 10ml 24.50 53.70 19.70 12.50 25ml ?25.00 35.00 30.00 59.00 19.70 12.50 32ml ?34.20 31.50 33.00 66.00 19.70 12.50 50ml ?60.00 38.50 117.00 18.00 10.50 100ml Y 瓶身外径规格ml 满口容量ml 质量g 瓶全高mmh1 口外径mmd2 口内径mmd4 mmd1 18ml ?27.00 30.00 57.00 20.00 12.60 管制抗生素瓶和管制口服液瓶，是发展非常快的一个产品，同模制西林瓶不同，它是采用硼 硅酸盐玻璃生产出玻璃管，再加工成各种规格的玻璃瓶。因而外观更加光洁透明，也具有更 轻的重量。由于含硼，其表面化学稳定性及热膨胀性能非常优良，更加适用于抗生素粉剂、 注射及口服液体制剂、冻干制剂及生物制剂的要求。产品有无色和茶色两种，植物USPI型 玻璃，茶色管制瓶可以为您需要避光的药品提供保护。 规格（ml） 瓶身外径（mm） 瓶全高（mm） 口外径（mm） 口内径（mm） 3mlTG 16.00 35.00 13.00 7.00 3mlG 17.00 37.00 12.90 7.00 4mlV 16.00 37.50 13.00 7.50 5ml 18.40 39.70 13.00 7.70 5mlD 18.00 39.50 13.00 7.30 6mlTG 23.00 47.00 19.50 12.50 7ml 22.00 34.30 19.50 12.50 7mlH 22.00 39.70 19.60 12.50 8mlTG 22.00 43.00 19.60 12.50 10ml 22.00 19.70 19.60 12.50 10mlH-1 22.00 45.00 19.60 12.50 10mlJ-2 23.00 46.00 19.60 12.60 10mlR 27.00 49.00 19.60 12.60 12mlD 24.50 44.50 19.50 12.50 15mlL 22.00 54.50 19.60 12.50 15<>mlD 25.30 55.00 19.60 12.50 15mlTA 26.50 52.00 20.00 12.50 15mlHT 26.50 52.00 19.60 12.50 20mlTG 27.60 58.00 19.60 12.50 25ml 28.00 65.00 19.60 12.50 安瓶也是采用USPI型硼硅酸盐玻璃生产的，有无色和茶色两种产品，其耐水性能达到中性 一级，可适用于各种水针制剂的包装。产品规格有1ml、2ml、5ml、10ml4种。详细请查产品规格表。该产品为曲颈易折安瓿，通过对初切割面及折断力的严格控制，使用者可以不借 助其它器具很容易地开户，防止玻璃悄掉入药液中。茶色安瓶可以减少紫外线对瓶内药品的 影响。可以根据用户的要求，使用各种文字在产品上印字。 底至测底至 底至 身外径 颈外径 泡外径 丝外径 全高 丝臂厚 底厚 容量 量点高 颈高 肩高 规格 mmDmm d3mm d2mm d1mm llmmmmmm mmmmmm 1ml 10.00 6.30 7.80 5.00 65.00 62.00 25.00 21.00 ?1.50 ?0.20 2ml 11.50 7.00 8.50 5.50 70.00 67.00 36.50 32.00 0.20～?2.30 0.505ml 16.00 8.20 10.00 6.00 87.00 84.00 43.00 38.50 ?5.50 ?0.30 10ml 18.40 8.80 11.00 6.30 102.00 99.00 58.50 53.50 ?11.50 茶色模制瓶其规格从20ml至250ml，可以根据用户提供的图样设计生产。详细请查产品规 格表。 瓶身外径规格 满口容量(ml) 质量(g) 瓶全高(mm)h1 口外径(mm)d2 口内径(mm)d4 (mm)d1 20ml 26.40 ?45.00 81.00 29.00 21.40 19.70 25mlZK 25.00 ?45.00 86.00 30.00 19.71 14.30 30ml 37.00 ?49.80 88.30 30.00 22.20 16.90 50ml 60.00 ?50.00 73.00 42.50 20.00 12.60 60ml 68.00 ?69.00 71.00 44.50 35.00 29.60 100ml 113.00 ?110.00 122.00 44.50 22.60 16.00 120ml 132.00 ?118.00 97.00 49.50 37.80 35.00 150ml 180.00 ?156.00 132.00 54.00 28.30 16.50