硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识

硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识 阜外心血管医院 作者：蒋立新 文章号：W034160 ：硝酸酯 心血管疾病 应用 专家共识 蒋立新 1879年，年仅26岁的英国医生Willian Murrell首次报道硝酸甘油可有效治疗心绞痛，由此揭开了有机硝酸酯类药物在临床应用的 新的历史篇章。有机硝酸酯（organic nitrates，以下简称硝酸酯）是使用最为广泛的抗心绞痛和抗心肌缺血药物之一，临床医生对其十 分熟悉。为规范临床实践中硝酸酯的使用，中华医学会心血管病学分 会，中国医师协会心血管内科医师分会和中国老年学学会心脑血管病 专业委员共同制定此共识。 硝酸酯在临床应用长达百余年后，直至上世纪八十年代人们才逐 步认清其作用机制的基点是，非内皮依赖性的外源性（exogenous）一氧化氮（nitric oxide，NO）供体，即无论内皮细胞结构和/或功能是否完整，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应，这一点与内源性 （endogenous）NO供体形成鲜明对照，只有内皮（endothelium）结构完整、功能正常时，NO等舒血管物质才能被合成，舒缩血管物质保 持平衡。内皮功能失调时，NO等舒血管物质合成减少，而缩血管物质 合成增多，活性亦异常增强，参与动脉粥样硬化和高血压等疾病的发 生发展过程，而硝酸酯在这些病理生理状态下仍可独立地发挥血管平 滑肌舒张效应。 硝酸酯进入体内后，在静、动脉血管平滑肌的细胞膜或邻近部位 完成生物代谢过程：通过特异性的代谢酶转化为活性的NO分子，激活可溶性的鸟苷酸环化酶（sGC），使血管平滑肌和血小板内的环磷酸鸟 苷（cGMP）浓度增加，通过进一步激活cGMP依赖性的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），抑制细胞外Ca 2+2+ 内流，减少细胞内 Ca 2+2+释放，增加细胞内 Ca排出，从而使细胞内Ca水平降低，引起血管 2+平滑肌舒张（1）。血小板内cGMP 浓度增加，Ca水平的降低，抑制了血小板的聚集反应，具有抗血栓作用（2，3）。 硝酸酯的舒血管效应呈剂量相关的血管特异选择性。低剂量时舒 张大的容量血管，使回心血量降低，左、右心室灌注压下降，容积减）减少；中等剂量时，主要舒张冠脉2小，舒张末期压力以及室壁张力随之下降，心脏前负荷降低，心脏搏的大、中传输动脉，使其阻力下降；高剂量时，则外周阻力小动脉舒 出量下降，心肌氧需求量（MVO张，血压下降，心脏后负荷降低，进一步降低MVO，但这一效应因反2射性心动过速和收缩力增强而被部分抵消。 传统观念认为，硝酸酯控制和预防心肌缺血发作的主要机制是上 述降低心肌前、后负荷，使心肌氧耗量下降所致（4）。近些年来愈来愈多的证据表明，其对冠脉循环的局部作用在抗缺血治疗过程中亦发 挥着同等重要的作用。 在冠脉循环局部，硝酸酯除可舒张心外膜大的传输动脉外，还可 预防或逆转冠状动脉的收缩或痉挛，舒张侧枝循环动脉，使侧枝循环 血流增加，改善缺血区域的血流供应，扩张因粥样硬化而狭窄的冠状 动脉（5）。心肌缺血时，远端和侧枝动脉由于缩血管物质的效应而呈 紧张性的收缩状态（6），进一步恶化冠脉灌注，而硝酸酯对其产生明 确的舒张效应，改善冠状动脉的内皮功能（7，8）。硝酸酯在临床常规的剂量范围内主要选择性地舒张心外膜大的传输动脉和侧枝动脉， 而对微动脉不产生舒张效应，在治疗冠心病时可有效避免“冠脉窃 血”现象的发生，这一点与其它血管扩张剂如硝普钠、腺苷和潘生丁 等形成鲜明对照。后者由于选择性地显著扩张微动脉，而对大、中动 脉的作用较弱或缺如，造成缺血区血流向非缺血区流动，易于导致冠 脉窃血。目前已有研究表明，造成上述现象发生的原因，可能与在冠 脉微循环中缺乏使硝酸酯转化为NO所需要的特异性的代谢酶有关，而 硝普钠等经非酶代谢途径，在冠脉循环中直接产生NO，使微动脉扩张（7）。 硝酸酯的肺部循环效应亦发挥重要的临床作用。其可降低左、右 心室的灌注压力，以及肺静脉压力和肺毛细血管锲压，同时扩张阻力 小动脉，减轻心脏后负荷，使心室射血阻力下降，中等程度增加左心 衰竭患者的每搏输出量和心输出量。但硝酸酯作用于功能正常的心脏， 血液动力学效应显著不同，心输出量减少而非增加（9）。硝酸酯可扩张肺小动脉血管床，在临床上对继发性肺动脉高压有一定的缓解作用， 但对原发性肺动脉高压的治疗无明确的有益作用（10）。 由于硝酸酯药物亦可扩张脑血管床，使脑部血容量增加，故此类 药物在颅内压升高时禁止使用（10）。 硝酸酯的抗血小板聚集，抗栓，抗增殖效应，以及改善主动 脉的顺应性，降低主动脉收缩压等机制，在治疗作用中可能发挥协同 效应（10）。 2. 硝酸酯包括：硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG），二硝酸异山梨醇酯（Isosorbide dinitrate，ISDN），单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide 5-mononitrate， ISMN）和戊四硝酸醇酯（Pentaerythritol tetranitrate，PT），赤藻糖醇四硝酸酯（Erythritol tetranitrate， ET），其中前三者在临床中使用广泛。不同的硝酸酯类药代动力学特 点区别显著（10）。 NTG是硝酸酯的代表药物。其特点是性质不稳定、易挥发、易燃、 易爆，肝脏的首关清除效应强，口服生物利用度小于10％，因此，不适宜口服。常用剂型为舌下含片、喷剂、透皮贴剂、膏剂和静脉制剂 等。NTG半衰期很短，仅约数分钟，停止静脉滴注或透皮贴剂移除后， 血药浓度在20-40分钟内即迅速降低。NTG在血管壁进行代谢，静脉 血管对NTG的摄取能力明显强于动脉。早期研究显示，舌下含服NTG后，最低有效血药浓度为1ng/mL（11），但需要强调的是在临床中监 测NTG的血浆浓度没有实际意义，因为持续应用NTG后将产生耐药性，血药浓度与临床疗效之间缺乏关联性（10）。NTG舌下含片的性质不稳定，有效期仅为3个月左右，因此，为确实保证其在急性缺血发作 时能及时发挥治疗作用，应嘱患者将药片持续放置于出厂时提供的原 始密闭的棕色小玻璃瓶中，避光保存，每三个月需重新更换一瓶新药。 静脉滴注NTG时，由于普通的聚氯乙烯塑料输液器可大量吸附NTG溶液，使药物浓度损失40-50％，因而，临床上静脉滴注NTG时应选用特殊的非吸附型输液器（10）。 ISDN自1947年问世后，业已成为临床使用最为广泛的长效硝酸 酯，其肝脏的首关清除效应明显低于NTG，口服剂型常用，但生物利 用度仍较低，约为20-25％。ISDN母药分子的半衰期为50-60分钟，在血中存在时间短，药理学活性很低，在肝脏代谢为两个活性代谢产 物2-ISMN和5-ISMN，后者半衰期4-6小时，发挥主要的后续延长的 药理学作用（50-60％），而前者活性较弱，几乎无实际临床意义。 ISMN是晚近研制的新一代的长效硝酸酯，1978年开始用于临床， 口服后无肝脏的首关清除效应，生物利用度近乎100％。无需经过肝 脏代谢，母药直接发挥药理学特性，半衰期长达4-5小时。 临床常用硝酸酯的药代动力学特点见表1（10），ISDN与ISMN的主要 区别见表2（10）。 药物名称 常用剂量(mg) 起效时间(min) 药效维持时间 舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10 5-20 45-120 min 口服ISDN 10-60 bid, tid 15-45 2-6 h 口服ISDN-SR 80-120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h 口服ISMN-SR 60-120 qd 60-90 10-14 h ISDN 5-ISMN 生物利用度 20-25％ 100％ 半衰期 30-60 min 4-5 h 活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平 低 高 剂 型 #IVSL膏剂，喷剂， 平片SR 平片SR # IV：静脉，SL：舌下含服，SR：缓释片。美国只有口服及舌下 含服剂型。 由于静脉滴注NTG具有起效快，代谢快，剂量易于控制，便于调 整等优点，在控制急性心肌缺血发作，急性心力衰竭和肺水肿治疗中 占据重要地位（10）。加之其口服途径需历经强烈的肝脏首关清除效 应，生物利用度小于10％，而静脉制剂直接进入血液循环，避免了肝 脏首关清除效应带来的血药浓度损失，因此其存在具有药代动力学和 临床应用的合理性。而ISMN口服无需经历肝脏的首关清除效应，口服 吸收完全，生物利用度近乎100％，故从药代动力学的角度，ISMN无需制成静脉制剂。此外研究还显示，静脉滴注ISMN后，起效、达峰、达到稳态的血药浓度时间均明显延迟于同等剂量的口服制剂（12-14）。若采用弹丸式静脉推注的方法，可使ISMN作用时间明显加快，但弹丸 式法将造成给药初期血流动力学的急剧变化，以及难以预计的后期药 物蓄积效应，为临床治疗带来极大的不确定性，因此临床应用中不应 以弹丸式静脉推注任何硝酸酯制剂。综上所述，静脉ISMN在临床应用中缺乏合理性，应予以摈弃。欧美国家亦无ISMN静脉剂型用于临床（10，15-17）。 由于硝酸酯的耐药性普遍存在，迅速发生，明显限制其治疗效应， 成为困扰临床使用的主要问题，须引起足够重视。任何剂型的硝酸酯 若使用不正确，连续用药超过24小时均可出现耐药，如24小时连续静点NTG，或不撤除透皮NTG贴剂，以及以非耐药方式口服几个剂量 的ISDN或ISMN之后等（10）。早在1888年Stewart即已报告这一现象的发生，随着硝酸酯的长期广泛应用，其普遍存在的耐药性日益受 到临床的高度关注，但其确切的发生机理由于涉及环节复杂，至今仍 未完全清楚。 所谓硝酸酯的耐药性（tolerance）是指连续用药后引起的血液动 力学和抗缺血效应的迅速钝化或消失。可分为如下三类：短期（1天）连续使用后的所谓“假性耐药（pseudotolerance）”，长期连续使用（3天以上）后的“真性耐药”，亦称“血管性耐药（vascular tolerance）”（18），以及“交叉性耐药（cross-tolerance）”，即使用一种硝酸酯后，引起其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂，以及 内源性NO等的舒血管作用的下降。与血管性耐药有关的典型现象是撤 除硝酸酯治疗后，心绞痛或心肌缺血程度较治疗前加重，即所谓的撤 药或反跳效应（withdrawal or rebound effect）。硝酸酯耐药与硝酸酯抵抗（resistance）不同，后者是指重度心力衰竭时，在治疗初 期机体即原发性对硝酸酯无反应或低反应的现象，见以下硝酸酯在心 力衰竭治疗中的相关内容。 连续低剂量使用NTG24小时出现的假性耐药可能与神经激素的反 向调节（neurohormonal counterregulation）和血管容量增加有关， 即所谓的“神经激素调节学说（neurohormonal concept）”。NTG使用后动脉血压下降，反射性引起压力感受器兴奋，激活交感肾上腺和 肾素血管紧张素（RAAS）系统，导致循环中儿茶酚胺水平和释放速率， 血管加压素，肾素，血管紧张素II和醛固酮等的水平增加。这些变化 并非是NTG特异性的，其它 血管扩张剂使用后亦伴随此现象的发生。 这类神经激素的反向激活程度与药物的剂量呈正相关。NTG所致的血管容量增加与NTG导致的静水压（starling force）改变和/或醛固酮介导的水钠潴留相关（18）。 长期应用硝酸酯后引起血管自身结构和功能改变而导致的耐药， 称为血管性耐药，即所谓的真性耐药。目前认为血管性耐药与交叉性 耐药的发生机制相似，可能与血管内过氧化物的生成（superoxide formation）过多，导致蛋白激酶C异常激活，缩血管物质的生物活性 过度增强，即所谓的“氧化应激学说（oxidative stress concept）”，以及硝酸酯生物活性/转化过程异常，导致NO合成减少，功能异常， 即所谓的“生物活性/转化异常学说（abnormalbioactivatio/ biotransformation concept）”。大量的人体和动物研究证实，上述 学说中的如下多个环节均可导致血管内皮细胞和平滑肌细胞功能受 损，在血管性耐药的发生过程中发挥重要作用：PKC激活还原型辅酶A（NADPH）氧化酶，导致内皮和血管平滑肌细胞内过氧化物的生成增多； PKC直接抑制一氧化氮合酶（NOS）的活性；过氧化物导致内皮源性NOS的非偶联（uncoupling）作用增加；血管平滑肌PKC活性增加导致缩血管物质活性的异常增高；线粒体内乙醛脱氢酶2（ALDH2）和胞浆内质网中细胞色素P450酶的活性下降，导致硝酸酯的生物活性/转化受损；过氧化物抑制血管平滑肌细胞内sGC的活性，使cGMP水平降低；通过磷酸二酯酶（PDE）介导的cGMP失活作用的增加；和过氧化物抑 制前列环素合成酶（PGI-S）的活性，导致PGI的合成减少等（18）。 2 非正确持续使用硝酸酯后产生的耐药，造成内皮功能受损，两者 如影相随，彼此形成恶性循环，若不加以纠正，对患者预后可能产生 不利影响（19，20）。 根据硝酸酯耐药性发生机制的学说，临床曾探讨多种途径预防耐 药性的发生，如合并使用抑制交感肾上腺活性的b-受体阻滞剂，抑制 RAAS系统活性的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体 拮抗剂（ARB），降低氧化张力的他汀类药物，肼苯哒嗪，维生素C，维生素E，以及改善硝酸酯生物/转化活性的巯基供体类药物，PKC拮抗剂和叶酸等，但是不同研究之间结果相互矛盾，这些途径均未完全 定论（18，21-41）。 临床上预防硝酸酯耐药最可靠和使用最普遍的方法是提供24小时血药浓度的偏心分布。即通过间断（intermittent dosing）或偏心（eccentric dosing）给药模式，提供24小时中至少有10个小时无硝酸酯浓度期（nitrate free interval）或低硝酸酯浓度期（nitrate low interval），如应用NTG透皮贴剂10-14小时后即应撤除，口服 普通平片的ISDN和ISMN时，两次给药的间隔为6-8小时，缓释剂型则每天给药一次。表3列举了常用硝酸酯药物偏心给药的方法（10，42-48）。 剂型 剂量 参考文献 ISDN 30mg Thadani&Lipicky (Dilatrate-SR) 7 AM, 1 PM* (1994) ISMN 20mg Parker(1993) (Monoket, Ismo, 8 AM和3 PM Elantan) ISMN 120-240 mg Chrysant (1993) 延释片(Imdur) 每天 透皮肤 7.5-10 mg/12 h DeMots (1989) NTG贴片 12小时后移除贴片 阶段性释放 15 mg Parker (1989) NTG贴片 大部分在最初12h释放 *AM：早晨；PM：下午 间断（NTG静脉滴注或透皮贴剂12小时后撤除等）或偏心给药 （ISDN和ISMN普通平片）方法提供的至少10小时的无硝酸酯浓度期， 可有效预防硝酸酯耐药或交叉耐药的发生，却不可避免地出现如下不 良后果：一是若无其它 存在，在无硝酸酯浓度期患者丧失了应有 的保护作用；二是血管反跳效应，即心肌缺血发生频率增加和/或程度加重，甚至导致心肌梗死和死亡（10，18，21）。其发生机理与内皮 功能受损，缩血管物质的反应性异常增强有关，因而预防血管反跳效 应的有效方法是在无硝酸酯浓度期合并使用b-受体阻滞剂，或/和加用ACEI。在无硝酸酯浓度期缺血或心绞痛发作时亦可临时舌下含服 NTG或ISDN，终止发作（10，18，49）。 随机临床试验和血液动力学研究均证实缓释ISMN，如依姆多（Imdur）等，由于药物制剂工艺（Durules?技术）的先进性，提供了 24小时血药浓度的优化分布（50）。口服60mg或120mg Imdur后，约30-60分钟起效，4-6小时达峰，有效血药浓度覆盖10-12小时，其后12-14小时血药浓度低于治疗窗的下限，可有效避免耐药性的发 生（51-54），而谷底药物浓度并非完全消失，而是处于“低浓度 （nitrate-low）”状态，可抑制血管反跳效应的发生（55）。因此，一天口服一次Imdur，在发挥抗缺血效应的同时，既可有效避免耐药 性的发生，亦不出现血管反跳效应，加之无论进餐与否均不影响其达 峰时间，肝肾功能不良以及老年人均无需调整剂量，因此Imdur可作为需要长期硝酸酯治疗者的优先选择（50）。 硝酸酯的临床适应症及相应作用机理见表4（10）。 冠心病 减少心肌耗氧量 减小左心室容积 降低左心室灌注压 降低左心室收缩压 降低血管阻力 改善主动脉顺应性，降低主动脉收缩期压力 增加冠脉血供 舒张心外膜下冠脉 扩张冠脉狭窄部位 改善冠脉内皮功能 扩张冠脉侧枝血管或远端小动脉 抗血小板，防止血栓形成 充血性心力衰竭 减小左、右心室容积 收缩功能不全 降低左、右心室灌注压 降低体循环血管阻力 降低动脉压 降低肺动脉压和右心房压 改善内皮功能 冠脉疾病的病人：增加冠脉血流 减少二尖瓣返流 舒张功能不全 降低左右心室灌注压，减轻肺充血 高血压 降低收缩压 降低体循环血管阻力 改善主动脉顺应性，降低主动脉收缩期压力 1. 2007-2009年，美国AHA/ACC和欧洲ESC都相继颁布了更新版的 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南，以及不稳定型心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南，可统称为急性冠脉综合征 （ACS）指南。在这些更新版本的指南其中，所涉及的硝酸酯的抗缺血 和抗心绞痛的相关内容相近，且与之前的版本无明显改变。 在ACS的急性期，对无禁忌症的进行性缺血患者，可立即舌下含服 0.4mgNTG，之后可每隔5分钟追加给药，最多3次，同时评估静脉应用NTG的必要性。在最初48小时内，对缺血持续存在、高血压和肺水 肿的患者可考虑使用静脉滴注NTG，起始剂量为5-10mg/min（非吸附性输液器），每3-5分钟递增剂量一次，5-20mg /min/次，剂量上限一般不超过200 mg /min。剂量的调整主要依据患者缺血症状/体征改善与否，以及是否达到血压效应。若患者的缺血症状或体征减轻，无 须为达到血压效应而继续增加剂量。倘若缺血症状或体征没有减轻， 则逐渐增加剂量直至出现血压效应。既往血压正常者，NTG递增剂量时不应将收缩压（SBP）降至<110mmHg，基础为高血压者，平均动脉压 （MBP）的下降不应超过25％。硝酸酯禁用于SBP<90mmHg或发病后血压较基线水平下降幅度超过30mmHg或以上者，而HR<50bpm或>100bpm，以及右室梗死者亦不宜使用硝酸酯。连续静脉滴注NTG24小时，即产生耐药，因而，临床若需连续用药24小时以上，应采取小剂量间断给 药方式，以达到血药浓度的偏心分布。需要强调的是，若患者临床缺 血症状或体征已消失，再持续使用静脉NTG不正确，应予以避免。在 连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，可通过增加给药剂量恢复药 物反应，症状控制数小时后，再次尝试间断给药。若患者的缺血症状 或体征消失已达12-24小时，即应逐步减量，直至停用静脉制剂，并 向非耐药剂型的口服药过渡。临床应避免骤然停用NTG，防止出现血管反跳效应，使心肌缺血恶化，造成严重后果。在应用硝酸酯抗缺血 治疗的同时，应尽可能加用可明确改善患者预后的b-受体阻滞剂和/或ACEI。当出现血压降低等情况，限制上述药物的合用时，应减小、 必要时停用硝酸酯，为b-受体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。临床 上在应用硝酸酯之前，对男性患者还应仔细询问是否服用治疗勃起功 能障碍的磷酸二酯酶抑制剂，如西地那非（sildenafil）、他达拉非（tadalafil）和伐地那非（vardenafil）等，因为两者合用可导致难 以纠正的、严重的和持续的低血压反应，心肌梗死，甚至死亡。因此 发病前24小时或48小时服用过此类药物的ACS患者禁用硝酸酯。 硝酸酯在ACS中的治疗地位，因近年的GISSI-3和ISIS-4两项大规模临床研究显示在ACS急性期使用硝酸酯不能降低患者病死率而受到 挑战，但由于这两项研究的受试者在院前以及对照组使用非研究用的 活性硝酸酯比例高达约60％，削弱了统计学差异效能，因此硝酸酯仍 是目前ACS抗缺血治疗的重要药物（15-17）。 ACC/AHA、ESC和中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委 会有关慢性稳定型心绞痛指南均明确指出，其治疗的主要目标是预防 和减少缺血事件发生，提高生活质量。表5 列出了中国临床常用的几 种硝酸酯在美国ACC/AHA指南中推荐的抗心绞痛剂量。 药物名称 给药途径 剂量 效应持续时间 NTG 舌下含服 0.3-0.6mg 最大到 1.5-7 min 喷剂 1.5mg 同上 静脉制剂 必要时给0.4mg 7-8 h后耐药 ISDN 舌下含服 5-200mg /min 最长达60 min 口服 2.5-15mg 最长达 8 h 口服，缓释制剂 5-80mg, 2-3 次/日 最长达 8 h 静脉制剂 40mg, 1-2 次/日 7-8 h 后耐药 5-ISMN 口服 1.25-5.0 mg/h 12-24 h 20mg, 2次/日 12-24 h 60-240mg, 每日一次 b-受体阻滞剂由于其明确的抗缺血效应，以及大规模随机临床试 验证实的改善预后的疗效，是指南推荐的一线抗心绞痛药物。此外指 南中还推荐将b-受体阻滞剂与硝酸酯联合进行抗缺血治疗，二者相互 取长补短，相得益彰。硝酸酯降低后负荷后，反射性增加交感紧张度， 引起心动过速，b-受体阻滞剂可予以抵消；b-受体阻滞剂显著减慢心 率后，可能增加左心室容量和舒张末期压力和室壁张力，从而增加心 肌氧耗，硝酸酯可克服这一不利因素。因此，两者合用较单独使用可 发挥更大的抗缺血疗效（56-58）。 近期发表的一项用数据库进行回顾性分析的非随机临床研究显 示，冠心病患者长期使用长效硝酸酯药物可能增加病死率，但由于其 存在如下诸多缺陷：非随机对照试验、无明确所用硝酸酯药物的 种类和剂量、前后随访数据丢失量大、统计方法学处理有待商榷和事 件样本量过少等，因此研究结果只能为将来的大规模临床试验提供假 说，不能由此轻易否定长效硝酸酯在冠心病中的应用价值（59，60）。 所谓无症状性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI），亦称隐匿性心肌缺血，是指患者存在明确的缺血客观依据，而无相应 的缺血临床症状，系隐匿型冠心病的一种亚型（61）。SMI在各类冠心病患者中广泛存在，如稳定型冠心病患者中，四分之三的缺血事件 是SMI类型的（62），心肌梗死后患者有80-100％存在SMI（63），90％的不稳定型心绞痛（UA）患者存在SMI（64），因此，有典型心 绞痛症状的心肌缺血仅是临床缺血事件的冰山一角。大部分患者的缺 血事件都是混合型的，即包括一少部分有症状的，更包括一大部分的 SMI。老年、糖尿病、女性和/或合并存在心力衰竭者，SMI的发生率更高。有典型症状的缺血与SMI存在如下区别：前者大部分发生在体 力或情绪负荷过重的白天，持续时间较短，通常仅为几分钟；而后者 发生的高峰时段多为凌晨，呈明显的昼夜节律分布趋势（circadian pattern），与心脑血管事件的高发时段相吻合，SMI的持续时间较长，通常数分钟，甚至长达1小时（61）。大量研究证明，频繁发作的一 过性缺血（大部分均为SMI），无论是否存在症状，均是ACS这类高危患者死亡和MI等近期和远期不良预后的一个显著的独立预测因素， 死亡，MI和再次血管重建术的危险增加3-5倍（65-80）。因而，在临床实践中，尤其对高危患者，应高度重视SMI。制定诊断和治疗策略时需重点考虑其是否存在缺血事件，而非有否临床症状（61，65）。 诊断SMI的常用手段包括：动态心电图监测（Holter），放射性核素，超声心动图，正电子发射断层扫描（PET），运动负荷，多巴酚 丁胺超声负荷等。如下可提高Holter诊断SMI的准确度：ST段压低程度至少应超过0.5mm，持续时间 >60s，ST段压低具有可恢复性（reversibility）（61）。 治疗SMI的有效手段与有症状的心肌缺血相同，常用药物包括b-受体阻滞剂、硝酸酯和钙通道阻滞剂等。 综上所述，预防和控制缺血发作是各类冠心病治疗的重要措施， 硝酸酯是其中不可或缺的组成部分。需要强调的是，在临床实践中， 冠心病患者的管理是综合性的，包括改善生活方式，积极有效的控制 危险因素，对无禁忌症者，使用抗血小板药物、他汀类药物，b-受体阻滞剂和ACEI或ARB等改善预后的药物，以及在高危患者中实施血管 重建手术等。而这些改善预后药物的绝大多数又可能预防硝酸酯的耐 药性，提倡与之合并使用。 ISDN和ISMN等硝酸酯是强力的静脉扩张剂，同时亦可降低动脉 血管阻力，加之研究表明其可抑制心肌和血管增殖，遏制左心室重塑 等，因此，可用于在利尿剂、b-受体阻滞剂和ACEI或ARB等标准治疗的基础上，仍存在明显的充血性症状的慢性心力衰竭患者，以减轻静 息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量（81-84）。数项大规模随机临床研究证实了ISDN与肼苯哒嗪联合应用（H-ISDN）对慢性收缩性心力衰竭患者减轻症状和改善预后的价值。基于随机临床试验的证据， 目前指南推荐，若左心室射血分数（LVEF）?40％的中重度非洲裔美国 心衰患者，在ACEI、b-受体阻滞剂和利尿剂等标准治疗的基础上，仍 存在无法控制的明显症状者，加用H-ISDN可降低死亡率，改善预后。 对于因低血压或肾功能不良无法耐受ACEI或ARB的有症状性心衰患 者，可选用H-ISDN作为替代治疗。而对于LVEF?40％既往未使用过ACEI治疗，或对ACEI可以良好耐受的心衰患者，不应使用H-ISDN取代ACEI。H-ISDN之所以对慢性收缩性心力衰竭患者有改善预后的作用， 至少部分与肼苯哒嗪的抗氧化张力特性，预防硝酸酯耐药有关（17，18，31，42，81，85，86）。 对于LVEF正常的舒张性心功能不全患者，硝酸酯可降低心室灌注 压，减轻呼吸困难症状（10，81）。 静脉NTG主要通过扩张容量血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺 充血，因而是使用最为广泛的治疗急性心力衰竭（AHF）的血管扩张药物之一，尤其适宜于合并高血压、冠脉缺血和重度二尖瓣关闭不全的 AHF。然而，约有20％或以上的AHF，在使用静脉NTG的初期即表现为对NTG无反应或反应低下，即所谓的NTG抵抗现象或快速抗药反应 （tachyphylaxis）。这种药物抵抗现象既可发生在之前持续使用NTG的情况，亦可发生在首次使用的最初时段，因此与硝酸酯耐药存在明 显不同。硝酸酯抵抗现象仅出现在心衰患者中，病情越重，发生率越 高，研究显示50％的IV级心衰患者存在程度不同的硝酸酯抵抗。其 发生可能与以下因素相关：外周血管床或组织受到机械性压迫；钠水 渗透至血管壁；静脉循环的过度充盈和顺应性下降；药物的生物利用 度下降；硝酸酯在血管内的代谢和转化异常，以及动静脉对缩血管物 质的反应性过度增强等，这些机制的一部分亦参与了硝酸酯耐药的发 生过程。颈静脉压增高和外周水肿是硝酸酯抵抗的有效提示信号，强 力利尿和增大药物剂量常使抵抗消除（81，17，87-90）。欧洲ESC指南推荐的静脉硝酸酯治疗AHF的剂量见表6（17）。 血管舒张剂 适应症 剂量 主要 其它 副作用 NTG 肺充血、水肿 起始剂量10-20μg/min 低血压、 连续应用 BP>90mmHg 最高增至200μg/min 头痛 产生耐药 ISDN 肺充血、水肿 起始剂量1mg/h 低血压、 连续应用 BP>90mmHg 最高增至10mg/h 头痛 产生耐药 3. 静脉NTG是指南推荐的为数不多的高血压危象的有效治疗药物之 一，从5μg/min起始，用药过程中持续严密监测血压，切忌使血压急 剧过度下降，应根据血压变化，逐渐递增剂量，推荐的剂量范围为 5-100μg/min，尤其适用于冠脉缺血伴随的高血压危象治疗。静脉NTG亦常用于围手术期的急性高血压，尤其是冠脉旁路移植术者（10，91）。 硝酸酯最常见的不良反应为头痛，呈剂量依赖性和时间依赖性， 降低初始剂量和随着使用时间的延长，大部分头痛可以消失，阿司匹 林可以有效缓解硝酸酯引起的头痛反应。头痛的消失并不意味着抗心 绞痛和抗心肌缺血效应的减弱或缺失。硝酸酯亦常引起低血压，可伴 随出现头晕，恶心，心悸等。在容量不足或下壁合并右室梗死时，由 于心室低充盈状态可刺激血管迷走反射（Bezold-Jarisch reflex），出现心动过缓，低血压，甚至晕厥。舌下含服NTG可能导致口臭。长 期大剂量使用硝酸酯可能引发罕见而严重的高铁血红蛋白血症，系血 红蛋白被氧化为高铁血红蛋白所致，一旦出现应予静脉注射亚甲蓝 （1-2mg/kg）纠正（10，42）。但有研究显示，连续使用3-4周的300-400 μg/min静脉NTG，亦未出现高铁血红蛋白血症（92）。静脉NTG可引起肝素抵抗现象，可能由其自身或溶剂丙二醇所致，由于研究结果的 不一致性，目前临床使用静脉NTG是否需常规增加肝素用量尚无定论 （10，93-96）。 急性下壁合并右室梗死是硝酸酯的禁忌症，其降低右心室充盈压， 可使业已下降的心输出量进一步恶化。硝酸酯禁用于梗阻型肥厚性心 肌病伴左室流出道重度固定梗阻和重度主动脉瓣狭窄的患者。硝酸酯 降低心脏前后负荷，当左室流出道存在严重的固定梗阻时，可出现致 命性的低血压。硝酸酯也应慎用于心包填塞或缩窄性心包炎和重度二 尖瓣狭窄的患者，因其扩张容量血管床，减少回心血量，使已经下降 的舒张期灌注压进一步降低，导致心输出量更加低下。由于可造成难 以纠正的低血压等严重情况，硝酸酯禁止与磷酸二酯酶抑制剂（西地 那非等）合用。既往曾认为硝酸酯禁用于青光眼患者，但并无明确证 据显示其可增加眼内压，因此青光眼并非禁忌症（10，42，96）。 作为外源性NO供体的硝酸酯，是历史长达百余年的常用心血管药物，广泛用于冠心病和急性心力衰竭等的治疗，但若不高度重视普遍 存在和迅速发生的耐药反应等，不仅将限制其疗效的充分发挥，而且 还可能影响血管内环境的稳定性，对疾病的预后产生不良影响。严格 掌握硝酸酯的适应症，选择合适的剂型，采用正确的给药方法等是目 前临床实践中亟待解决的问题。制定此专家共识希望对规范硝酸酯的 临床使用有所裨益。