颅脑创伤术后颅内感染经验性治疗的抗菌药物选择.doc

颅脑创伤术后颅内感染经验性治疗的抗菌药物选择.doc 颅脑创伤术后颅内感染经验性治疗的抗菌药物选择 虽然诊断和治疗方法在不断的进步，但颅内感染仍然是可能导致死亡和残疾的一个重要因素。颅内感染的患者，如果接受过抗生素治疗，脑脊液涂片和培养 [1][2]的阳性率低于50,，国内有文献报道培养的阳性率低者仅5.4,。在目前实 [2，3，4]这一严重疾病的重要手段。 际工作中，经验性治疗仍然是我们治疗颅内感染 2004年，中华医学会发布了应用抗菌药物防治外科感染的指导(草案) [5]?—神经外科感染的防治，同年，美国感染性疾病学会(the Infectious Diseases Society of America)也发布了细菌性脑膜炎的处置实践指南(Practice guidelines for the management of bacterial meningitis)，对经 [4]验性治疗的抗菌药物也提出了相应建议。 依据上述指导意见，2005年1月1日至2010年1月1日期间，我院共21例颅脑创伤术后颅内感染患者接受了相应经验性的抗菌药物治疗，现回顾性这些患者的临床资料，并对现阶段颅脑创伤术后颅内感染经验性治疗的抗菌药物选择做初步分析。 1材料与方法 1.1 临床资料: 2005年1月1日至2010年1月1日期间我院神经外科共颅脑创伤手术病人749人,其中发生颅内感染的患者共21例，发生比例为2.8,。其中男14 例,女7 例。年龄18,71 岁,平均年龄42 岁。21例颅内感染患者中:合并颅底骨折者11例，颅脑开放性损伤伴硬脑膜开放者6例，所有病人均创伤后接受过开颅手术，颅内感染在手术后3,13天出现,平均5.7天。 1.2 诊断依据:依据国家卫生部制定的《医院感染诊断标准(试行) 》(卫医发[2001]2号):患者开颅手术后凡有不明原因的发热和( 或) 脑膜刺激征阳性者, 经腰穿发现脑脊液(cerebrospinal fluid , CSF)炎性改变: 脑脊液常规化验中 6白细胞> 10 ×10 / L , 白细胞分类中多核细胞> 55 %,潘氏试验阳性。满足上述条件者尚需满足下述二条件之一:1脑脊液中培养出病原菌或脑脊液涂片找到 病原菌。2经抗菌药物治疗后症状体征消失，脑脊液恢复正常。结合临床实际,我们考虑上述诊断标准梢加补充“有脑脊液炎性改变,经抗菌药物治疗后脑脊液炎性改变不改善且病情呈恶化进展者也可诊断颅内感染”。 1.3 治疗方法:21例患者在考虑颅内感染后立即腰椎穿刺或脑室外引流留取脑脊液送常规、培养、生化，抽取血常规及血培养。留取脑脊液标本后立即停止原使用抗生素(半合成青霉素或头孢呋辛)，更改为广谱抗生素治疗:其中使用万古 霉素+头孢曲松者6例(近2年因我院头孢曲松耐药菌增多，基本未再选用)，万古霉素+头孢他啶者10例，哌拉西林,他唑巴坦3例。抗菌药物更改后，每日测量体温，生命体征，每2-3日脑脊液及血常规等检查至病情好转。 经验性抗菌药物使用后，如脑脊液培养出特定细菌，即根据培养及药敏结果更换适当抗生素。对脑脊液培养阴性的颅内感染，如首次经验性抗菌药物使用后3-7日后临床症状、脑脊液常规等仍无明显好转，则考虑更换抗菌药物，更换选择抗生素为:哌拉西林,他唑巴坦或或美罗培南或利奈唑烷，美罗培南。 21例患者中。每日或隔日腰椎穿刺外引流放液者13例，脑室穿刺外引流者6例。腰椎持续外引流者2例。曾脑室穿刺引流管抗菌药物药物注入者5例，通过腰椎穿刺药物注入者2例。注入药物为0.9%氯化钠5毫升+庆大霉素8毫克。腰椎椎管内或脑室内药物注射次数为2-6次。 2结 果 2.1 病原微生物:21例患者中仅6例(28.6,)脑脊液培养阳性。其中皮葡萄球菌1例，人葡萄球菌1例，铜绿假单孢菌2例，醋酸钙鲍曼复合不动杆菌1例, 大肠埃希菌1例。 2. 预后:21例患者中，治愈17例，死亡4例. 脑脊液培养阳性者6例中，经验性治疗后有4例临床症状已有好转(表皮葡萄球菌1例，人葡萄球菌1例，铜绿假单孢菌1例, 大肠埃希菌1例)，细菌培养结果后，进一步调整抗菌药物此4例患者均治愈。2例经验性治疗不好转者(铜绿假单孢菌1例，醋酸钙鲍曼复合不动杆菌1例)，后虽然根据细菌培养结果针对性抗生素治疗，仍然症状恶化死亡。 脑脊液培养阴性患者15例中，经验性抗菌药物治疗无需调整的治愈11例(万古霉素+3代头孢9例，哌拉西林,他唑巴坦3例)。3例经验性抗菌药物初步治疗效果欠佳者，抗菌药物更换后，2例治愈(万古霉素+头孢曲松更换为哌拉西林, 他唑巴坦).2例死亡者:1例万古霉素+头孢他啶、哌拉西林,他唑巴坦、利奈唑烷，美罗培南等先后应用无效死亡,1例拟诊颅内感染当日即死亡，经验性抗菌药物来不及调整。 3讨 论 由于颅脑手术、颅底骨折、颅脑穿通性损伤、引流管等原因，可造成细菌的 [3]直接侵入形成颅脑创伤术后颅内感染。做为神经外科的重症急症，当拟诊颅内感染后，应当尽快地取得脑脊液和血液标本送培养等各类检查，适当的抗菌治疗 [5]要分秒必争，根据患者年龄、致病因素及常见的可能致病菌等选择适当的抗菌 [3,4,5]药物治疗。 为了治疗，提高疗效，国内对神经外科感染的防治提出了相应的指导意见:对病原未明的化脓性脑膜炎，推荐氨苄西林+3代头孢或万古霉素+3代头孢等[5]。美国感染性疾病学会004年细菌性脑膜炎的处置实践指南，对经验性治疗的 [4]抗菌药物也提出了相应建议,见表1。 表 1(根据患者年龄、致病因素的推荐)化脓性脑膜炎经验性抗菌药物的选择 致病因素 常见致病菌 抗菌药物治疗 年龄 <1 月 无乳链球菌，大肠杆菌,李司忒(氏)菌 氨苄西林，头孢噻肟或氨苄 克雷白(氏)杆菌 西林，一种氨基糖苷类 1，2 1-23月 肺炎链球菌, 脑膜炎萘瑟(氏)菌,无乳 万古霉素+一种3代头孢 链球菌,流感嗜血杆菌(属)，大肠杆菌 1，22-50岁 脑膜炎萘瑟(氏)菌,肺炎链球菌 万古霉素+一种3代头孢 >50岁 肺炎链球菌,脑膜炎萘瑟(氏)菌,革兰 万古霉素+氨苄西林，一种 1，2阴性需氧菌 3代头孢 颅脑创伤 1颅底骨折 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌(属)， 万古霉素+一种3代头孢 A组β-溶血型链球菌 颅脑开放伤 金黄色葡萄球菌,凝固酶阴性葡萄球 万古霉素+头孢吡肟或万古 菌(尤其表皮葡萄球菌)，革兰阴性 霉素+头孢他啶或万古霉素+ 需氧菌(包括铜绿假单孢菌) 美罗培南 神经外科术后 革兰阴性需氧菌(包括铜绿假单孢 万古霉素+头孢吡肟或万古 菌)，金黄色葡萄球菌,凝固酶阴性葡 霉素+头孢他啶或万古霉素+ 萄球(尤其表皮葡萄球菌) 美罗培南 脑积水分流术后 3凝固酶阴性葡萄球(尤其表皮葡萄 万古霉素+头孢吡肟或万古霉 3球菌)，金黄色葡萄球菌,革兰阴性需 素+头孢他啶或万古霉素+ 3氧菌(包括铜绿假单孢菌)，短小 美罗培南 棒状杆菌 注:1头孢曲松或头孢噻肟 。2一些专家建议如果曾使用过地塞米松患者应该加用利副平。3对于婴幼儿，除非涂片显示革兰阴性菌存在，单用万古霉素是合适 的。 参考上述指导意见，对于颅脑创伤术后颅内感染的病人，我们经验性治疗选取万古霉素+头孢曲松者或万古霉素+头孢他啶，基本覆盖了常见革兰氏阳性及革兰氏阴性致病菌，对本组病人来说有效率达83%(15/18)。而近年来，随着三代头孢广泛使用，其抗菌效果有所下降，根据药敏统计我院2009年头孢曲松对革兰 [2,6,7]氏阴性菌的敏感率仅40%。结合国内外文献及本院细菌敏感情况,我们对部分患者试行选择了哌拉西林,他唑巴坦治疗，也取的了一定的疗效，为颅内感染的治疗又提供了一较好的选择药物。 哌拉西林,他唑巴坦属复方β-内酰胺类抗生素，由哌拉西林和β-内酰胺酶抑 该药组织穿透性强，透过血脑屏障好，在脑脊液中的浓度较制剂他唑巴坦组成, [67]高，对革兰阴性和革兰阳性、需氧菌及厌氧菌均有很好的抗菌活性. 鉴于其临床效果、细菌的耐药性和经济方面考虑，有学者推荐将其作为中至重度细菌性感 [7]染的一线经验性治疗药物。根据我院2009年细菌培养结果的统计，哌拉西林,他唑巴坦对革兰氏阴性菌显示了良好的抗菌效果，总敏感率达81% ，优于头孢他啶56%和头孢吡肟61%，仅次于亚胺培南/西司他丁84%，见表2。 表2 2009年度革兰阴性菌对12种常用药物的敏感率 总敏大肠肺炎铜绿醋酸钙阴沟奇异产气嗜麦其他 感率 埃希克雷假单鲍曼复肠杆变形肠杆芽窄阴性 菌 白菌孢菌 合不动菌 杆菌 菌 食单菌 杆菌 孢菌 AMP 5% 13% 1, 0% 0% 3, 43% 0% 0% 6% SAM 28 , 21% 51% 1% 37% 9% 75% 29% 30% 32% AZT 44% 44% 68% 42% 5% 65% 94% 85% 4% 77% OFL 60% 38% 74% 73% 36% 72% 56% 100% 98% 76% CIP 60% 40% 72% 80% 41% 79% 57% 100% 96% 84% GEN 59% 43% 73% 86% 42% 74% 70% 88% 4% 69% T0B 58% 38% 72% 87% 43% 67% 71% 90% 2% 66% CRO 40% 42% 62% 5% 13% 70% 76% 84% 2% 73% FEP 61% 48% 72% 67% 40% 86% 86% 91% 83% 84% CAZ 56% 45% 64% 69% 33% 69% 97% 72% 83% 79% PIP/TAZ 81% 95% 90% 88% 41% 81% 97% 92% 92% 83% IMP 84% 95% 97% 56% 64% 100% 100% 100% 0% 84% 注:氨苄西林(AMP)、氨苄西林/舒巴坦(SAM)、氨曲南(AZT)、氧氟沙星(OFL)、 环丙沙星(CIP)、庆大霉素(GEN)、妥布霉素(T0B)、头孢曲松(CRO)、 头孢吡肟( FEP)、 头孢他啶(CAZ)、哌拉西林,他唑巴坦(PIP/TAZ)、亚胺培南/西司他丁(IMP) 本组患者中，首先单独选用哌拉西林,他唑巴坦治疗3例，全部治愈，有二例首先选用万古霉素+3代头孢者治疗无效，更改为哌拉西林,他唑巴坦后也治愈。仅1例患者先后使用万古霉素+头孢他啶、哌拉西林,他唑巴坦、利奈唑烷，美罗培南等全部无效，死亡。哌拉西林,他唑巴坦在颅内感染的经验性治疗中也显示了较好的疗效。 国外资料中, 哌拉西林,他唑巴坦对肺炎链球菌、粪肠球菌、苯唑西林敏感 的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等常见革兰阳性菌抗菌效果好,对屎肠球菌及 [8]苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌效果欠佳,较为遗憾的是，我国由于哌拉西林,他唑巴坦对革兰阳性菌一般不常规做药敏测定，该药在我国对革兰阳性菌的临床和实验室检查资料仍然有所欠缺。颅内感染时，其能否做为单独的一线经验性 [2,6,7]治疗药物，仍有待于商榷。但通过目前初步的资料看，它是一个可能的选择药物之一。 对于颅脑术后颅内感染的诊断,我们强调细菌学的检查，对抗菌药物的治疗反应和病情进展的观察。虽然抗菌药物应用后脑脊液细菌培养和涂片的阳性率可 [9]能较低，但细菌培养和涂片仍然是最具特异性的细菌性感染的诊断依据。C反应蛋白，降钙素原等生物学指标有助于细菌性感染的诊断，但此类指标在创伤，手术或者其他部位感染时等情况时也可升高，故特异性有欠缺。脑脊液乳酸盐、多聚酶链反应测定脑脊液中细菌DNA等技术等由于检测条件、假阴性、假阳性等 [3，4]问题,很多还处于实验研究阶段,也未广泛推广于颅内感染的诊断。 对于脑脊液涂片或培养阴性的颅内感染，抗菌药物的治疗反应和病情进展的观察非常重要。根据我国《医院感染诊断标准(试行)》，有颅内感染的临床症状及脑脊液炎性改变，经抗菌药物治疗后症状体征消失，脑脊液恢复正常者可诊断颅内感染。而结合临床实际，我们认为可以稍加补充 “有脑脊液炎性改变,经抗菌药物治疗后脑脊液炎性改变不改善且病情呈恶化进展者也可诊断颅内感染”。 对于脑脊液涂片或培养阴性的颅内感染，每一个患者的诊断和治疗,其实都是一个需要不断观察和反复考虑的艰难过程。对于颅脑创伤来说，人体自身对血液分解产物的局部炎性反应常可以诱发无菌性脑膜炎，无菌性脑膜炎和细菌性脑 [9]膜炎的临床表现，脑脊液常规及生化等可以完全相同。英国抗感染协会(The British Society for Antimicrobial Chemotherapy)推荐对于术后所有有颅内 感染症状的患者给予经验性的抗菌药物治疗，如果72小时后脑脊液培养阴性则停 [3]止抗菌药物治疗。但细菌性颅内感染的治疗应该个体化考虑，尤其是曾经或正在接受抗菌药物治疗的患者，即使脑脊液培养阴性可能也需要适当的抗菌药物治[3]疗。对于无菌性脑膜炎来说，我们考虑其相对良好的预后及抗生素治疗无效可以与脑脊液细菌培养和涂片阴性的细菌性脑膜炎相鉴别。 颅内感染的抗菌药物治疗应该以静脉用药为主体, 经腰椎穿刺鞘内注射将抗菌药物注入蛛网膜下腔不易均匀分布于脑室系统，毒性反应大，疗效久理想，剂量过大可引超脑膜或神经根刺激症状和蛛网膜下腔粘连，甚至惊厥、昏迷、死 [5]亡，故不主张鞘内注射。至今为止,尚未有任何一种药物被美国食品药品管理 [3，4]局批准用于脑室内应用.但在一些情况下，如革兰阴性肠道杆菌或金葡菌脑膜[5][3，4]炎，或者颅脑手术后、脑室腹腔分流术后感染较难控制等情况，鞘内注射(尤其是脑室内注射)仍有其适应证。本组患者中曾脑室穿刺管抗菌药物注入者 [10],使用药物为庆大霉素,药物浓度不超过0.2%,5例，通过腰椎穿刺注入者2例 [3]未出现明显惊厥及临床症状加重。现有的脑室内应用抗菌药物的推荐,均为经验性的建议，见表3。 表3脑室内抗菌药物使用剂量推荐 抗菌药物 脑室内每日使用剂量 1 万古霉素 5-20mg 庆大霉素 婴幼儿1-2mg;成人4-8 mg 2丁胺卡那霉素 5-50 mg 多粘菌素B 婴幼儿2mg;成人5 mg 3粘菌素 10 mg/日或每12小时5mg 注:没有充分的数据来确定脑室内抗菌药物的使用剂量,但使用剂量可以通过脑脊液中的浓度估算,脑室内使用的药物应当不含防腐剂。 1多数研究使用一次10或20 mg。 2通常使用剂量为30 mg。 3 在一项研究中，患者每12小时使用5mg不增加副反应。 如果可以取得细菌学的检测结果，根据细菌培养及药物敏感检查结果选择合适药物是治疗的最佳选择，比如铜绿假单孢菌可能选用头孢他啶与一种氨基糖甙 [4]类抗菌药物合用，对多重耐药的醋酸钙鲍曼复合不动杆菌可能要使用粘菌素或 [3]多粘菌素B.近年来, 利奈唑烷、达托霉素、美罗培南等新的抗生素出现和使用, [3,4]也为颅内感染的治疗提供了更多的选择 。 反思本组4例死亡患者:1例为铜绿假单孢菌感染患者，有文献报道铜绿假 [11]单孢菌导致颅内感染，即使经过良好治疗，死亡率仍可高达40%。1例脑脊液培养为醋酸钙鲍曼复合不动杆菌的患者，药敏报告对包括亚胺培南/西司他丁等多种抗菌药物耐药，且基础情况差，高龄(71岁)严重创伤术后长期昏迷，合并糖尿病、冠心病、败血症等症。2例脑脊液细菌培养阴性者，其中1例基础疾病严重，外院术后颅压高且切口全层开裂，脑组织外露，长期瘫痪昏迷。另1例患者颅脑创伤术后初病情尚稳定，但伤后5日突然双侧瞳孔散大，呼吸困难， 脑室穿刺脑脊液呈脓水状，数小时后即死亡。上述资料提示，对于现今而言，不 仅仅是抗菌药物的选择，一些特殊的耐药菌株、患者基础情况差、起初隐匿但后 来呈爆发型的颅内感染等情况，也是当前治疗的难题。很多的因素影响着颅内感 染的治疗效果。 四、参考文献: [1] Carbonnelle E. 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