玉米赤霉醇的心血管保护作用

玉米赤霉醇的心血管保护作用 坚守精品文档主页地址: 玉米赤霉醇的心血管保护作用 【摘要】植物雌激素α-玉米赤霉醇是一种广泛存在于植物中的非甾体类化合物,生物学活性类似于雌激素,是一种选择性雌激素受体调质。α-玉米赤霉醇通过调节血脂代谢、抑制血管平滑肌的增殖迁移、调节血管活性因子的合成和释放、抗氧化损伤等发挥其广泛的心血管保护作用,并且乳腺癌、子宫内膜癌的发病风险并无明显增加,为心血管疾病的预防和治疗提供了新的思路,很有希望成为雌激素的替代药物。 【关键词】心血管疾病;植物雌激素;α-玉米赤霉醇 α-玉米赤霉醇(α-Zearalanol,α-ZAL)是α-玉米赤霉烯酮(α-Zearalenone,α-ZEN)的代谢产物,广泛存在于自然界的植物中,与植物的生长发育有关[1]。α-ZAL属于非甾体类化合物,其生物活性类似于雌激素,是一种选择性雌激素受体调质(selectiveestrogenreceprormodulators,SERMs),同时具有雌激素样效应和抗雌激素样效应[2,3]。大量基础研究明,α-ZAL具有良好心血管保护作用,但对子宫内膜癌、乳腺癌等的发病率无明显的影响,甚至对子宫、乳腺具有潜在的保护作用,有望成为雌激素的替代物进行推广应用[1]。α-ZAL对心血管系统有广泛的保护作用,其中涉及了多方面的作用机制,包括:改善血脂代谢、抑制血小板的黏附和聚集、 1 减小血管张力、改变血流动力学、抗氧化、保护内皮、抑制血管平滑肌的细胞增殖和迁移以及细胞外基质的合成等。分述如下。 1改善血脂代谢 血脂代谢紊乱、脂质浸入血管内皮下促进动脉粥样斑块的形成,与心血管疾病关系密切。α-ZAL能够降低血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)及三酰甘油(TG)等心血管疾病危险因素的水平,高密度脂蛋白(HDL)等心血管保护性因素的水平升高或不发生明显变化[3]。α-ZAL可能是通过抑制胆固醇代谢的限速酶-7-羟化酶,影响胆固醇的体内平衡;诱导肝细胞膜上的LDL受体形成,增加肝细胞对LDL的摄取和分解;促进载脂蛋白E的合成,进而激活肝细胞的TG受体,加快TG的分解代谢;增加载脂蛋白A1的合成以及抑制甘油二酯酶使HDL水平升高等途径实现的。餐后经肠道产生的乳糜微粒经酶催化而水解形成乳糜微粒残余物,被动脉壁和巨噬细胞摄取易导致动脉硬化的发生,α-ZAL通过刺激肝细胞产生脂肪酶和脂蛋白脂酶,能够增强肝细胞对残余乳糜微粒的清除。除此之外,血清脂蛋白(a)[Lp(a)]能够竞争性抑制纤溶酶原的激活及在动脉管壁处积聚,是心血管系统疾病的独立危险因子之一。α-ZAL能够使Lp(a)水平降低,但其机制尚不清楚。 血脂代谢状况的改善还有助于降低血液黏度,进而改善微循环内皮细胞与血流界面上切变应力的异常、改善内皮功 2 能、防止有形成分的异常聚集和黏附。 2抗氧化损伤作用 LDL经氧化修饰形成oxLDL后能够促进平滑肌增殖、抑制一氧化氮合酶(NOS)基因的表达、增加ET-1基因的表达等造成血管损伤[4]。α-ZAL可以通过改变LDL颗粒的大小,改变其易氧化程度;通过增强超氧化物歧化酶(SOD)活性,加速H2O2和超氧阴离子的清除,减慢氧化生成oxLDL的始动速率,防止oxLDL的生成及其在动脉壁的聚集。α-ZAL还可以通过增加一氧化氮(NO)的释放抑制LDL的氧化修饰;抑制氧自由基的产生并加速其清除,保护内皮细胞,减轻氧化应激损伤,保护内皮细胞和血管壁[5]。 3对NO/ET-1的作用 NO对心血管系统有广泛的生理作用,包括:舒张血管、抑制血小板活化黏附、抑制细胞因子和黏附分子的合成和释放、抑制血小板源性生长因子的活性、抗氧化、促进内皮形成并维持其完整性,正性调节Fas诱导的血管平滑肌细胞凋亡,使粥样斑块消退等。α-ZAL能够影响NO的基础分泌。它可以通过作用于雌激素受体(ER)调节NOS?的表达,进而影响NO的分泌;同时α-ZAL能够抑制内皮素-1(ET-1)相关基因的表达和ET-1的合成释放,使NO/ET-1的比值显着升高[4]。α-ZAL还能够通过抑制oxLDL的生成,上调NOS的表达,抑制oxLDL诱导的ET-1mRNA高表达而发挥作用。 3 4对细胞因子、黏附分子的影响 α-ZAL能够通过抑制单核细胞等释放趋化因子,减少单核细胞的迁移,下调内皮细胞表达黏附分子,控制炎症、血小板的黏附和聚集,抑制动脉粥样硬化的形成和发展。 5对凝血-抗凝血系统的影响 α-ZAL能够通过改善血脂代谢、钙拮抗作用、降低血管内皮黏附分子等抑制血小板的活化和聚集。另外,α-ZAL能够降低纤维蛋白原的水平;降低核转录因子AP-1(c-Fas/c-Jun)、NF-κB(c-Rel/p65)的含量以及其与基因启动子区DNA的结合活性,进而减低诱导的组织因子高表达,降低凝血活性。另外,α-ZAL可能能够通过提高组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的活性、降低纤溶酶原激活抑制物(PAI-1)的活性而提高纤溶活性,重新建立被破坏了的凝血-抗凝血系统的平衡。 6对同型半胱氨酸的影响 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是动脉粥样硬化和血栓形成的独立危险因子,能够造成内皮损伤,血栓形成,ET-1/NO比值明显增加,细胞内氧自由基含量增多,并能够作用于血管平滑肌促进MCP-1和IL-8的合成和释放,进而引起单核细胞等的黏附聚集。有实验表明α-ZAL能够拮抗Hcy诱导的相关效应,减少Hcy诱导的血管内皮氧应激的发生,保护血管内皮细胞,维持ET-1/NO的相对平衡状态。 4 7对血管平滑肌增殖、迁移的影响 血管平滑肌(VSMCs)由收缩表型转变为合成表型,发生增殖、向内膜迁移、形成肌源性泡沫细胞、生成大量胶原,在动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要的作用。α-ZAL可能通过下调丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制促分裂物质的释放,抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)降低VSMCs对有丝分裂原的反应性,抑制VSMCs的DNA合成、c-mycmRNA及MCP-1mRNA表达等,抑制VSMCs的分裂增生和迁移。另外,平滑肌细胞内Ca2+明显增加亦促进动脉粥样硬化的形成,α-ZAL可以抑制VSMCs的电压门控Ca2+通道、受体依赖Ca2+通道和钙电流,可能通过其钙拮抗作用抑制VSMCs的增殖。α-ZAL还能够通过抑制内皮素、细胞因子、炎症介质的合成和释放、抗氧化损伤、改善血脂代谢等作用抑制血管平滑肌的增殖和迁移。 8舒血管作用 α-ZAL能够通过非基因机制发生急性的血管平滑肌舒张作用。该作用是部分内皮依赖性的,即α-ZAL通过NO介导的一氧化氮合酶/一氧化氮/鸟苷酸通路发挥内皮依赖性的扩血管作用,并能够通过作用于KATP和KCa两种钾通道使平滑肌细胞膜超极化,进而使电压门控的L型钙通道的开放受抑制发生非内皮依赖的扩血管作用,以上作用可能与雌激素受体无关。 由于增加了乳腺癌、子宫内膜癌等发病率,目前,雌激素 5 替代疗法的应用受到了极大的限制。而植物雌激素α-ZAL对人的正常乳腺、子宫内膜等组织的形态、细胞增殖与凋亡无明显影响。这可能与α-ZAL与雌激素受体的结合力明显地低于雌激素,不能发挥雌激素样效应而调节相关基因的转录与表达,但α-ZAL占据了一定数量的受体使雌激素无法与之结合,即通过竞争受体的方式发挥抗雌激素效应。并且有资料显示α-ZAL能够上调肿瘤抑制蛋白BINImRNA的表达,抑制乳腺上皮增殖细胞核抗原(PCNA)的表达,提示α-ZAL对乳腺可能存在潜在的促细胞凋亡和抑制肿瘤发生的作用,有利于保护乳腺。另外,α-ZAL可能通过抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)、拓扑异构酶?和抗氧化作用起到一定的抗癌作用。 α-ZAL能够从多方面(内皮、平滑肌、血液)和多层次(基因、分子、细胞、整体)发挥对心血管系统的保护作用,并且无严重的不良反应发生,与雌激素相比更为安全有效而且廉价,因此很有可能成为未来市场上雌激素的升级替代品应用于临床。但目前关于α-ZAL的研究只局限于基础性研究,且有些作用机制尚不十分清楚,需进一步探讨。 参考文献 1DaiS,DuanJ,LuY,etal.lpha-Zearalanol,aphytoestro genforcardiovasculartherapy.Endocrine,20XX,25(2):117 -119. 2孙海燕,刘舒,吕树铮,等.植物雌激素对心血管保护作 6 用的研究进展临床荟萃,20XX,20(7):414-416. aiS,DuanJ,LuY,etal.Phytoestrogenalpha-zearalanolinhibitsatherogenesisandimproveslipidprofileinovariectomizedcholesterol-fedrabbits.Endocrine,20XX,25(2):121-129. 4XuHS,DuanJH,DaiSL,etal.Phytoestrogen-ZearalanolantagonizesoxidizedLDL-inducedinhibitionofnitricoxideproductionandstimulationofendothelina1releaseinhumanumbilicalveinendothelialcells.Endocrine,20XX,25(3):235-245. 5王雯,邱笑违,蒋东桥,张立克.植物雌激素α-玉米赤霉 醇对HUVEC低氧/复氧损伤的保护作用.中国病理生理学杂 志,20XX,22(11):2110-2112. 6WangW,ZhuGJ,ZuSY.Effectsof17β -estradiolandphytoestrogenα -zearalanolontissuefactorinovariectomizedratsandendothelialcellsChineseJPhysiol,20XX,47(2):67-72. 7WangW,ZhuGJ.Comparisionbetweenphyoestrogenα -zearalanolandsupplementaryectogenesis17β -estradiolintheeffectoncoagulationandfibrnolysisinovariectomizedratsChineseJournalofClinicalRehabilitation.20XX,9(27):195-197. 7 8DuanJ,DaiS,FangCX,etal.Phytoestrogenα -zearalanolantagonizeshomocysteine-inducedimbalanceofnitricoxide/endothelin-1andapoptosisinhumanumbilicalveinendothelialcells.CellBiochemBiophys,20XX,45(2):137-145. 9王雯,朱盈芬,蒋东桥,等.植物雌激素α-玉米赤霉醇对 大鼠胸主动脉血管的舒张效应中国临床康 复,20XX,10(23):87-89. 8