1-β甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南的合成进展

1-β甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南的合成进展 1-β甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南合成进展 *刘华祥 孟庆伟 (大连理工大学精细化工国家重点实验室，辽宁大连 116012) 摘要:美罗培南是首个1-β甲基碳青霉烯类抗生素，于1990年首次合成得到，其对β-内酰胺酶和肾脱氢肽 -?酶(DHP-?)稳定，无需与脱氢肽酶抑制剂联用，已用于临床抗重症感染的治疗。该类抗生素是目前研 发难度大，生产复杂的产品之一，其主要是通过化学全合成来制备，工艺过程包括关键侧链合成和骨 架母核的合成。本文综述了1-β甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南的全合成方法。 关键词:1-β甲基碳青霉烯;抗生素;美罗培南;β-内酰胺酶;肾脱氢肽-?酶;合成 中图分类号:R978.1 文献标示码:A Progress in Synthesis of 1β-Methylcarbapenem Antibiotic Meropenem Liu Huaxiang Meng Qingwei (State Key Lab. of Fine Chemicals, Dalian University of Technology, Dalian 116012) Abstract:Meropenem which was prepared in 1990 for the first time is the firt 1β-methyl carbapenem antibiotic,It is stable to β-Lactamases and renal dehydropeptidase-?(DHP-?);Meropenem can be used for therapy alone and there is no need to be combined with dehydropeptidase inhibitors,It has been used to treat serious infections in clinical trials. At present,the antibiotic is the one of the most difficult and complicated compound in research and development,it is prepared through chemical total synthesis,including the preparation of its side chain and skeleton. This review accounts for the recent development in the synthesis of 1β-methylcarbapenem meropenem. Key Words:1β-methyl carbapenem;antibiotic;meropenem;β-Lactamases;renal dehydropeptidase-?;synthesis 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一的作用。现已上市的该类药物有亚胺培南 类β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗(Imipenem,MK-0787)、美罗培南(Meropenem 菌活性强的特点，在控制耐药菌、产酶菌感,SM-7338)、帕尼培南(Panipenem,CS-533)、 1染和免疫缺陷者感染方面发挥了极其重要厄他培南(Ertapenem,MK-0826)、多尼培南 (Doripenem, S-4661)、比阿培南(Biapenem, 作者简介:刘华祥，男，生于1984年，在读硕士 研究生 CL-186815)等6个品种。此外，还有多种正*通讯作者:mengqw@chem.dlut.edu.cn 在进行临床实验的品种，如BO-2727，母核的合成。 [1-3]OHCP-0569和ER-35786等。 HH O美罗培南(Meropenem，Fig.1)是由S NNDainippon Sumitomo Pharma研发，于1995年ONCOOHH首次在意大利上市，它是第一个能单独用药 Fig.1Meropenem 的碳青霉烯类抗生素，同时也是首个1-β甲 1 美罗培南关键侧链的合成 基碳青霉烯类抗生素。该类抗生素对β-内 目前文献所报道的美罗培南关键侧链的氢肽-?酶(DHP-?)稳定，酰胺酶和肾脱 合成都是以反式-4-羟基脯氨酸为起始原无需与脱氢肽酶抑制剂联用，是目前治疗重 料，并对其的氨基位进行适当保护(保护剂[4]症及多重耐药菌感染的首选药物之一 ,在 有对硝基苄氧羰酰氯PNZ-Cl，烯丙氧羰酰临床上得到了越来越广泛的运用。因此,对 氯，Boc酸酐等)，经由多步反应得到4位构该类化合物进行合成研究具有重要意义，目 型翻转的中间体或得到硫醇内酯，再对其适前该类抗生素主要是通过化学全合成来制 当反应即得到目标侧链。 备，主要工艺过程包括关键侧链合成和骨架 COOHCOOHCOOPMB=(NCOOEt)2PNZ-ClHOPMB-ClHOHONNEtNHNaOHPPh,AcSH3N3PNZPNZ93%99%88%2b2a2c COOPMBCOOH)CON(CHTFA32ClCOOi-PrAcSAcSAcSanisole,HN(CH)NNEtNN332PNZPNZPNZ100%96%2d2e2f )CON(CH32HSNaOHNPNZMeOH2g92% Fig.2Thefirstrouteofthesidechainofmeropenem Fig.2所示是第一个合成美罗培南侧活泼, 且极易挥发, 操作困难, 反应收率链的工艺路线，虽然此合成工艺收率高，总不稳定，其改用羰基二咪唑进行羧基活化, 收率达到71.6%，但反应条件苛刻，操作困再与二甲胺反应, 也得到了相应的侧链化难，试剂昂贵，使得成本过高，难以应用于合物。 [5][6]工业化生产。胡来兴, 刘浚等按该路线硫醇侧链的脱S-酰基可在强碱性或酸合成了美罗培南侧链(2S ,4S )-2-二甲基氨性条件下进行，但该反应也需要大量的强酸基甲酰-4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯或碱性物质去中和反应混合物，然而碳青霉烷,总收率达到61%。由于氯甲酸异丙酯非常烯环系对酸或碱敏感，在此条件下会降低收 [7]率和使产物不纯。TEWARI,NIZAR等已发现C的烷醇，芳烃，卤代烃，酮，酯或其混1-5 硫醇侧链的脱S-酰基可在乙酰氯，氯硅酸，合物;只需催化量的该含氯物，且不需要额草酰氯或亚硫酰氯下进行;所用溶剂可为外的酸碱中和操作，收率亦可达80%(Fig.3) OO NNAcCl,MeOH HSAcSNNPNZPNZr.t.80% Fig.3DeacetylationofThioacetateusingAcetylChlorideinMethanol [5]Sunagawa等同时还开发了下面更适磺酰氯对4b的4位羟基活化后得到的化合合工业化生产的合成路线:氯甲酸异丙酯在物4c，经硫代乙酰钾反应后得到转型产物三乙胺存在下对PNZ保护的反式-4-羟基脯4d，该路线总收率较第一条路线要低，从4a氨酸4a的羧基进行活化后，再和二甲胺反到4d只有61.4%(Fig.4)。 应得到中间体4b，该步收率可达到99%;甲 )CON(CH)CON(CH3232COOHClCOOi-PrMsOHOHOMsCl,NEt3NN,HN(CH3)NEtPNZN32PNZPNZ73%4c99%4a4b CON(CH)32)CON(CH32AcSKAcSNaOHHS NNDMF-tolueneMeOHPNZPNZ 4e85%92%4d Fig.4Therouteofthesidechainofmeropenem? [8] 5年后，Matsumura，Sunagawa等又开发了以下更为廉价易实现的工艺路线(Fig.5) )CON(CHCOOMs32COOHNH-HClMeAcSKMsCl,NEt23MsOMsOHONN-15?NEt,-15DMF-tolueneN?3PNZPNZPNZ86%85%5c5a5b CON(CH)CON(CH)3232NaOHHSAcSNNMeOHPNZPNZ5d5e92% Fig.5Therouteofmeropenemsidechain? 该路线采用廉价的甲磺酰氯作为羧基链5e的巯基在醇-水溶液中不稳定,易发生活化剂，避免了使用昂贵且不稳定的氯甲酸氧化反应,因此该步反应杂质较多,产品难 [9]异丙酯;所用原料均可在市场上购得,从5a以纯化结晶。赵燕芳,郝金恒等对该工艺到5c采用一锅煮法，使工艺操作大为简化，条件进行改进,在碱水解时以氮气保护,反收率也有86%。但化合物5d碱水解后,由于侧应完毕后加入适量水,用氢氧化钠溶液调至 [8]碱性(pH =10) ,以二氯甲烷洗去有机杂质, 同时Matsumura，Sunagawa他们首次水溶液用盐酸中和后用乙酸乙酯提取,蒸干合成出PNZ-保护的硫醇内酯，并将其作为美并用乙酸乙酯-乙醚重结晶即可得到目标化罗培南侧链合成的关键中间体，如Fig.6所合物5e(为淡黄色结晶粉末,可直接用于下示: 一步反应)，5c到5e的收率是78%。 COOHCOSH1)ClCOOi-Pr,NEt3COOCOOi-PrS,NEtHHO23MsOMsONNNPNZ-25?PNZ2)MsCl,NEtPNZ3-256a?6b6c O CON(CH)32SCl,NEtCH)HClHN(CH?22332HS NPNZNEt,r.t.5hrefluxN3PNZ6e6d Fig.6Thiolactoneastheintermediateforthesynthesisofmeropenemsidechain 该工艺合成了关键中间体硫醇内酯果，发现二苯基磷酰氯对羧基的活化效果最6d，6S?HO,NaHS,LiSa到6d总收率可达到84%，而6d易氨佳;此外，还考察了Na222解得到目标产物6e。该路线具有以下优点:等硫化物反应效果，发现剧烈搅拌下快速加?从硫醇内酯6d可以得到各种氨基化合物，入硫化钠的水溶液可得到较高的收率。 酯和酮类物质，如由6d可一步合成得到厄2 1-β甲基碳青霉烯双环母核的合成 他培南的关键侧链，也可作为合成多尼培南2.1 单环β-内酰胺的合成 [12-19]单环β-内酰胺的合成方法较多关键侧链的中间体;?所得到的美罗培南侧， [20-23]链6e可不经纯化直接用于下步反应;?操Dininno F,Martel,Tajima,Fujimoto等采作较简便，试剂也易得，适宜工业化生产。 用6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，经过 [10-11]Karel M.J.Brands研究小组考察了七步反应制备得到单环β-内酰胺合成硫醇内酯的各种条件:对保护好的反式(3S,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙-4-羟基脯氨酸的2位羧基进行活化，比较基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮。该法所用了甲磺酰氯、羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、原料6-APA廉价易得，操作较简便，立体选二苯氧基磷酰氯、氯甲酸酯类等的活化效择性好(Fig.7)。 OHBrHBrHHHBrHBrNBrH2SSSS,BrCHOHMeMgINaNO223 NNNCHOCHNHSO324CHCOCl3OOOOCOOCHCOOHCOOHCOOCH33 7a7d7b7cYield(7a-7d):60% OHHHHHTBDMSOHHTBDMSOOAcSZnSTBDMSClHg(OAc)2NNNHOAcNO4DMFOAcOHOCOOCHHCOOC65%33COOCH37e7f7g HHTBDMSOKMnOOAc4 NaIO4NH85%O 7h Fig.7Thesynthesisofsinglering-Lactamsβ 2.2 引入1-β甲基侧链 1-β甲基侧链的引入采用Reformasky基]-4-酮为辅助侧链，在Zn粉还原下引入反应。如Fig.18所示，以3-(2-溴丙酰基)--β甲基侧链，该路线立体选择性好，收率 [24]螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯噁嗪-2,1’-环己 高，适合工业化生产。 1R2OOORHHTBDMSOHHTBDMSOOAcTHF/ZnPowderNN+BrOOrefluxONHNHOO96% 8c8c8cα/β=92/88a8b128c:H;R:Meα:R128c:Me;R:Hβ:R Fig.8Introducing1-βmethylgrouptothesingleringβ-Lactams2.3 1-β甲基碳青霉烯双环母核的合成 后脱保护过程中就需要分两步脱去这两个 1-β甲基碳青霉烯双环母核一般采用不同的保护基团，这样会给操作带来一系列Dieckmann反应环合成得到，同时对其C-3的困难，使得总收率大大降低，同时也很大位羧基进行保护，所用保护剂一般是烯丙基程度上增加了工艺成本。所以该路线在实际和对硝基苄基。 生产中只适合于其关键侧链的氨基亦为烯 [24-25]Kondo K,Seki M 等报道了羧基为丙氧羰基保护的情况;当然，可以将该路线烯丙基保护的1-β甲基碳青霉烯双环母核的羧基为烯丙基保护替换为对硝基苄基保的合成(如Fig.9所示)。如果美罗培南关护，并优化条件，使其适合于其关键侧链的键侧链的氨基为对硝基苄氧羰基保护，在最氨基亦为对硝基苄氧羰基的情况。 OOHHTBDMSONaN(TMS)/THFHH2TBDMSONN OOBrCHCOCHCH=CH2222OONNHO95%OCOCHCH=CH222 HHTBDMSO1)NaN(TMS)/THF2O2)TMSClOP(OPh)2N3)ClP(O)(OPh)2OCOCHCH=CH22282% Fig.9Synthesisof1β-MethylcarbapenemBicyclicNucleus2.4 美罗培南的合成 [26]Sunagawa M, Matsumura H等首次报 法环境友好，操作Pd/C下氢化脱保护基，该 道了美罗培南的合成路线，其最后在 简便，见Fig.10所示: HHPNZ-OCON(CH)32CON(CH)HHPNZ-O32ClP(O)(OPh)2OHS+SNNNPNZNOPNZi-PrEN2tCOPNBO2PNBCO2 HHHOH,Pd/C2SN)CON(CHNO32COOHH Fig.10SynthesisofMeropenem? [6][26]胡来兴，刘浚等参考文献, 将用用DMF 和N-甲基吡咯烷酮(NMP)作溶剂,在分子内Dieckmann环合反应制备的碳青霉烯室温反应72h,反应收率提高到92%。随后采二环母核, 与美罗培南关键侧链反应, 然用Pd(OAc)代替昂贵且不稳定的Pd(PPh)234 后脱去羟基上的叔丁基二甲基硅醚保护基,作催化剂, 顺利地脱去烯丙基保护基;最后, 传统的方法是用氟化四丁基铵在四氢呋喃用10%Pd/C催化氢化7h, 脱去对硝基苄基,中反应48h, 得到相应的醇, 收率低(44%)，得目标产物美罗培南(Fig.11)。 [27]且易导致开环。而改用廉价的酸式氟化铵, HHTBDMSOO)CON(CHHHTBDMSO32)CON(CH32S(i-Pr)NEt2OP(OPh)2NNHS+NPNZNO0?OPNZCOCHCH=CH222COCHCH=CH72%22211a11b11c OOHHCON(CH)HO32HHCON(CH)NHF.HF4HO32S,NaHCO3NSDMF-NMPNPNZNNPNZOr.t.COCHCH=CHOPd(OAc),P(OEt)23222COONa92%11d11e65% CON(CH)HHHO3210%Pd/CSNHH/THF2NO46%COOH 11f Fig.11SynthesisofMeropenem? [8]Sunagawa M, Matsumura H 等在后离直接和1-β甲基碳青霉烯双环母核在低来的改进中采用了硫醇内酯和二甲胺盐酸温下反应得到带保护基的化合物，再经过脱 Fig.12)。 盐反应得到的美罗培南关键侧链，可不经分保护便可得到美罗培南( O)CON(CH32MeNH.HCl2HSSNPNZNiPrEtN/MeCN2PNZ)HCON(CHH32HO0?MeCNSNNHHPNZHO-30?OO69%PNBCO2OP(OPh)2NOCOPNB2 Fig.12SynthesisofMeropenem? 全新的工艺路线。且现有路线较长，所用原3 结束语 碳青霉烯类化合物，尤其是1β-甲基料试剂昂贵，操作困难;故开发出一条成本取代物在抗生素药物中占有重要地位。据医低、工艺简便的合成路线成为必然，希望本 [28]药经济报报道:作为一类较具前途的产文对美罗培南及其结构类似物的合成方法品，碳青霉烯类抗生素药物目前正处于快速的进一步研究有所帮助。 上升阶段;其中的亚胺培南/西司他丁和美 罗培南占据着整个碳青霉烯类抗生素市场参考文献 [1 ] Inoue K, Hamana Y, Inoue T. In vitro antibac- 中95%左右的份额。自1990年Sunagawa M 和 [5]terial activity and B2lactamase stability of a new Matsumura H等首次尝试对美罗培南合成 carbapenem, BO-2727 [J ]. Antimicrob Agents 研究以来，已陆续有多个研究小组对其进行 Chem other, 1995, 39 (10) :2331-2336. 了全合成研究，但他们对美罗培南关键侧链 [2 ] Aihara K, Kano Y, Shiokawa S, et al. CP0569, a 的合成都是在Sunagawa M 和Matsumura H new broad-spectrum injectable carbapenem [J ]. 的合成路线上进行改进，并没有开发出一条 Broad-SpectrumCarbapenemAntibioticErtapeneB ioorg MedChem , 2003, 11 (16):3475-3485. m[J].J.Org.Chem,2002,67(14):4771-4776 [3 ] Sato N ,O hba F. ER-35786: carbapenem [ J ]. D [12]Laurent,Mathieu;Ceresiat,Marcel; Marchand- rugs Future, 1996, 21 (4) : 361,365. Brynaert, Jacqueline. Regioselective Baeyer- [4] 郑衍,顾觉奋.碳青霉烯类抗生素研究新进展 Villiger Oxidation in 4-Carbonyl-2-azetidinone [J].国外医药:抗生素分册,1999,20(1):1-5 Series: A Revisited Route toward Carbapenem [5] Sunagawa M,Matsumura H, Inoue T;et al.A novel carbapenem antibiotic,SM-7338 structure activity Precursor[J]. Journal of Organic Chemistry,2004, relationships [J].J Antibiotics,1990,43 (5):519-532 69(9):3194-3197. [ 13] Cainelli, Gianfranco; Galletti, Paola; Giacomini, [6] 胡来兴,刘浚,金洁.美罗培南全合成的改进 Daria. A practical synthesis of a key intermediate [J].中国医药工业杂志.2000,31(7):290-292 for the production of β-lactam antibiotics[J]. [7]Tewari,N.;Nizar,H.;Mane,A.;George,V.;Prasad,M. Deacetylation of Thioacetate using Acetyl Tetrahedron Letters,1998,39(42):7779-7782. Chloride in Methanol [J].Synthetic Communica- [14 ] Cozzi, Franco; Annunziata, Rita; Cinquini, tion.36 (13),1911-1914 Mauro;et al. A short, stereoselective synthesis of (3R,4R)-4-acetoxy-3-[(R)-1'((t-butyldi [8] Matsumura H,Bando T,Sunagawa M. An efficient synthesis of (2S,4S)-2-substituted 4-mercaptopy Methylsilyl)oxy)ethyl]-2-azetidinone, key rolidinederivatives[J].Heterocycles,1995,41(1):1intermediate for the preparation of carbapenem 47- 159 antibiotics[J]. Chirality,1998,10(1/2),91-94. [15] Lynch, Joseph E;Laswell, William L;Volante, [9] 赵燕芳,郝金恒,李娟,刘亚婧,杨有斌,宫平. 美罗培南三水合物的合成[J].中国药物化学Ralph P;et al. Photooxidative cleavage of a furan- azetidinone carbon-carbon bond:a synthesis of 4- 杂志.2005,15(2):97-99 acetoxyazetidinone[J].Heterocycles,1993,35(2),10[10]K.M.J.Brands,G.Marchesini,J.M.Williams, et al. An Expedient One-pot Synthesis for Protected 29-1037. 2-Thia-5.azabicycio[2.2.1]heptan-3-ones.Versatile [16] Kita, Yasuyuki;Shibata, Norio;Yoshida, Naoki;et Intermediates in the Synthesis of Carbapenem al. An efficient synthesis of 4-heterofunction- Sidechains[J].TetrahedronLetters,1996,37(17):2919substituted 3-(1-hydroxy)ethylazetidin-2-ones -2922 from3-(1-hydroxy)ethyl-4-phenylsulfinylazetidin -2-one by reaction with silylated heteronucleo [11] Karel M.J.Brands,Ronald B.Jobson,et al.Efficient One-PotSynthesis of the 2-Aminocarbonylpyrroli philes[J]. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, din-4-ylthio-Containing Side Chain of the New 1992, 40(7):1733-1736. [17] Murahashi, Shunichi;Saito, Takao;Naota, with trimethylsilyacetyl thiol esters: preparation of azetidinone-thiolester precursors to carbapene Takeshi;et al. Ruthenium-catalyzed oxidation of β-lactams with molecular oxygen and aldehydes ms[J]. Tetrahedron Letters,1985,26(5):673-676. [J]. Tetrahedron Letters,1991,32(42):5991-5994. [23] Fujimoto, Katsumi; Iwano, Yuji; Hirai, Koichi; Sugawara, Shinichi. From penicillin to penem [18] Ito, Yoshio; Kobayashi, Yuko;et al. Novel syntheses of the carbapenem key intermediates, and carbapenem,VII. Synthesis and antibacterial (3R,4R)-4-acetoxy-3-[(R)-1-(tert-butyldimethyl activity of penem derivatives[J]. Chemical & silyloxy)ethyl]-2-azetidinone and (3S,4R)-3-[(R Pharmaceutical Bulletin,1986,34(3):999-1014. )-1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-carboxy [24] Kondo K,Seki M,Kuroda T et al. 2-Substituted methyl-2-azetidinone, from (S)-ethyl lactate[J]. 2,3-Dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-ones:A Novel Tetrahedron,1989,45(18):5767-5790 Auxiliary for Stereoselective Synthesis of [19] Georg, Gunda I;Kant, Joydeep;Gill, Harpal S. 1-beta.-Methylcarbapenems[J].J Org Chem 1995, Asymmetric synthesis of (1'R,3R,4R)-4-Acet 60(5),1096-1097 oxy-3-[1'-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl] [25] Kondo K,Seki M,Kuroda T et al. 2-Substituted -2-azetidinone and other 3-(1'-hydroxyethyl)-2- 2,3-Dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-ones: Novel azetidinones from (S)-(+)-ethyl 3-hydroxybutano Auxiliaries for Stereoselective Synthesis of ate:formal total synthesis of (+)-thienamycin[J]. J 1-β-Methylcarbapenems[J].J Org Chem 1997, Am Chem Soc,1987, 109(4):1129-35. 62(9):2877-2884 [20]Dininno F,Beattie TR,Christersen BG.Aldol cond- [26] Sunagawa M,Matsumura H,Inoue T; et al. ensations of regiospecific penicillanate and Synthesis and biological properties of 1 beta- cephalos-poranate enolates.Hydroxyethylation at methyl-carbapenemswith N-methylpyrrolidinyl C-6 and C-7 [J] J Org Chem 1977,42(18):2960-2965 thio group an C-2 position[J].J Antibiot.1992, [21] Martel, Alain;Daris, Jean Paul;Bachand, Carol; 45(4):500-506 Menard, Marcel. Anhydropenicillin: a key interme [27] Seki M,Kondo K,Kuroda T et al.A Simple and diate for the stereocontrolled introduction of the Practical Deprotection of tert-ButylDimethyl 6-R-hydroxyethyl side chain of the penem and silyl Ether and Allyl Ester in the Synthesis of carbapenem antibiotics[J]. Canadian Journal of 1-β-Methylcarbapenems[J].Synlett,1995:609-611 Chemistry, 1987, 65(9):2179-2181. [28] 王海洋.培南市场“争食声”渐起[N].医药 [22] Tajima, Yawara; Yoshida, Akira; Takeda, Noriko; 经济报,2006年9月6日,第012版 Oida, Sadao. Reaction of acetoxyazetidinones