中日友好医院 吴东海

中日友好医院 吴东海 中日友好医院 吴东海 写在课前的话 激素的临床运用不是一个新问题，但一直有新的讨论热点。它有显著疗效又有严重的副作用，是一个富有争议性的药物。这些问题的产生固然有该药本身的问题，但也不乏使用指征不正确，用药不规范的问题。因此，严格的应用指南对于规范药物的使用至关重要。 一、糖皮质激素治疗类风湿关节炎建议 1948年美国的Hench等首次用糖皮质激素治疗一例RA患者并获神奇疗效，由此激起人们对该药的极大热情，但不久它的副作用显露，比如感染糖尿病等，又使人们大失所望。它的发展历程跌宕起伏，充满戏剧性。近一二十年人们对它的热情从低谷又逐渐复升。 为使GC的应用更为规范化，最大限度发挥激素的疗效而减少副作用，国内外学者都在进行积极探讨。本讲座是以发表在Ann Rheum Dis 2007;66:1560-1567，Joint Bone Spine;2010; 77(6):597-603和2010;77(5):451-457的三个应用激素治疗类风湿关节炎的推荐意见为主体，参考最近的其他文献综合而成。 (一)推荐意见的产生 推荐意见是有关专家在分析综合以往经验，特别是RCT(随机双盲临床试验)的资料的基础上形成的。它反映了目前大多数专家对这一问题的共识。遵循这些推荐意见会使临床医师应用最新、最佳成果作出科学诊治决策。这些推荐意见反映了在此之前的成果，它不可能包含正在形成的或将来才出现的成果，因此既要遵循它，又要用发展眼光看待它。 (二)推荐意见遵循的步骤 推荐意见大体上遵循以下步骤完成:一，学术委员会用Delphi程序选择热点问题，比如应用剂量的问题，疗效的问题，副作用的问题等;二，按照这些问题去搜索Pubmed，Embase，Cochrane等数据库和ACR(美国风湿协会的联会)、EULAR(欧洲抗风势联盟)年会摘要中关于所选问题的证据;三，根据这些证据制定推荐意见，并经专家小组验证。每个建议的支 持强度根据证据水平而定。如建议是经过随机双盲试验的荟萃分析得到，则证据强度较高。如建议仅仅是根据专家的意见建立的，强度相对较低。专家投票计算出专家对每个建议的认可度，所以建议后面一般都要标上证据强度和专家的认可度。证据强度越强的、专家认可度越高的建议越可靠。 (三)病人知情权 病人的知情权是第一条建议，在应用激素治疗前应考虑到其副作用，并与患者充分讨论。通过告知患者有关治疗的知识使所讨论的得到进一步强化。如长期应用激素，则应建立“激素治疗卡”，包括激素治疗开始日期、起始剂量以及减量和维持。 (四)口服激素治疗的适应证 早期类风湿关节炎(或疑似RA)的患者，在治疗类风湿关节炎时，应用了非甾体药物或其他药物治疗无效，可以用强的松。另外可以根据病情改善药物联合应用。最后如果用了病情改善药物，但病情改善药物起效时间较长，在起效之前，可以用皮质激素作为过渡应用。 二、糖皮质激素的剂量 2002年ARD的文章中做了规定，低剂量是每天强的松的等效剂量小于7.5mg。中等剂量是每天强的松的等效剂量,7.5mg，但,30mg。高剂量每天强的松的等效剂量,30mg，但,100mg。极高剂量就是每天强的松的等效剂量,100mg。冲击剂量，每天强的松的等效剂量,250mg。冲击剂量一般不常用，最多只用一天或两天。 表1 糖皮质激素类药物的比较 药物 等效剂量 抗炎效力 水钠潴留 Hydrocortisone 20 1 1 cortisone 25 0.8 1 Prednisone 5 4 0.8 Prednisolone 5 4 0.8 methylprednisolone 4 5 0 Triamcinalone 4 5 0 Betamethasone 0.6 20,30 0 Dexamethasone 0.75 20,30 0 从表1可以看出，氢化可的松的等效剂量是20mg，可的松是25mg，强的松为5mg，强的松龙也是5mg，甲基强的松龙是4mg，曲安西龙是4mg，倍他米松0.6mg，地塞米松是0.75mg。 下列糖皮质激素类药物的等效剂量最高的是( ) A. 氢化可的松 B. 可的松 C. 强的松 D. 强的松龙 正确:B 解析:氢化可的松的等效剂量是20mg，可的松是25mg，强的松为5mg，强的松龙也是5mg，因此可的松的等效剂量最高。 三、类风湿关节炎 (一)类风湿关节炎活动度的评价 常用的评价疾病活动的有很多，最常用的是DAS28，以28个关节计分(右图):包括双肩、双肘、双腕、双手掌指关节、双手近端指间关节、双膝关节。还要了解此类患者，关节的压疼数和肿胀个数，血液化验要明确患者的血沉和白蛋白。 (二)EULAR反应标准 如果DAS28,5.1，即为高度活动，如果在5.1,3.2之间，是中度活动， 3.2,2.6之间，是低度活动，,2.6为缓解。 (三)口服激素治疗 如需口服激素来控制确诊的类风湿关节炎，如需长期治疗剂量不应超过每日0.1mg,kg;如果该剂量不能充分控制症状，应考虑加用MARDs药物。 用口服激素治疗RA多关节炎复发时，剂量不应超过每日0.5 mg,kg并应在l,2周后快速减药;如果治疗无效或再次复发，必须调整现有DMARDs用药方案。 口服激素应选用半衰期短的激素，如强的松或强的松龙，最好每日1次。另外，在类风湿关节炎病情达到完全缓解以后，应该逐步地停用激素。所以激素使用能短期尽量短期，剂量能小尽量小。 (四)常用糖皮质激素药动学特性 表2 常用糖皮质激素药动学特性 药物类别 血浆半衰期(min) 生物半衰期(hr) 氢化可的松 90 8,12 强的松龙 60 12,36 强的松 200 12,36 甲强龙 180 12,36 去炎松 300 12,36 地塞米松 100,300 36,54 从表2可见，氢化可的松，强的松龙半衰期比较短，强的松，血浆的半衰期是200min，而加强龙是180min，但是去炎松和地塞米松，它的半衰期相对较长。 由此可以看出，如果早晨八点如果给予一个单剂量的美卓乐，用药后监测皮质醇的浓度，结果发现使用美卓乐后，对人体正常的皮质激素的分泌影响很小，用药24小时后就完全恢复。所以，用短效糖皮质激素不太容易干扰自身皮质激素的分泌。 反之如果应用长效的糖皮质激素，对人体正常的皮质醇分泌影响很大。在用药当天就显著地减少人体正常皮质醇的分泌。 (五)糖皮质激素冲击治疗 对类风湿关节炎患者，在某些特殊情况下，比如说口服激素无效，或在病情改善药物还没有全效的时作为过渡治疗方案。或是病情特别严重，比如类风湿性关节炎有很强血管炎，或狼疮时有狼疮脑病，这时也可以冲击治疗。在冲击治疗的时应该严格评估患者的相关因素。 使用时要遵循3Ls原则，就是食用不要太晚，剂量不要太低，时间不要太长。以甲基强松龙为例，剂量一般是500,1000mg。放在250,500ml的液体中，2,4小时从静脉滴注，每天一次，连续3,5天为一个疗程。疗程的间隔时间，应该是5,30天不等，根据临床情况灵活确定。 (六)晨僵 对与晨僵重且持续时间较长的类风湿关节炎患者，可以晚上给予激素，可能会改善早晨晨僵的情况。 但是这种给药方法，对下面丘脑垂体、肾上腺轴的一致作用是否会增大，推荐意见中并没有介绍，因此有待于进一步的观察。因为用药原则，一般是早晨8点给药，这样对下丘脑垂体、肾上腺轴的影响不大，抑制作用小。如果改到晚上给药，对于治疗早晨的晨僵肯定效果比较好，但对于身体的副作用还有待进一步观察。 类风湿关节炎的治疗需要使用糖皮质激素，但当某些特殊情况是需要使用冲 击治疗简述使用时要遵循的原则, 四、糖皮质激素应用指南 (一)糖皮质激素的用量 起始剂量、如何减量以及长期维持量取决于患者所患风湿病的种类、疾病活动度、危险因素以及其他个体反应而定。考虑到疾病和激素自然分泌的昼夜规律，给药时间可能是比较重要的因素。 另外如何减量及长期维持，也决定于病人疾病的情况。对狼疮可能就要长期用药，假如患者只是临时的过敏，只需要给予短期用药。另外还可以看病人对药物的反应程度而定。对于需要长期治疗的患者，激素应维持于最小治疗量。在病情缓解或疾病活动度较低的的情况下逐渐减少激素用量，并定期对激素应用的指征进行评估。 (二)糖皮质激素减药方案 疾病缓解时，或低活动度时，应该用最小量维持，并且可以逐渐减量，直到停用。但是如何减量，目前尚无在对照研究基础上获得的最佳减药方案，只有一般原则。根据疾病类型、活动度，治疗剂量、疗程，临床反应和病人对激素的敏感性不同而异。 表3是原则的推荐用法。在剂量?40mg的时候，可以每隔1,2周减量5,10mg，如果剂量在20,40mg强的松量时，每1,2周减mg。如果,20 mg时，每2,3周减1,2.5 mg，这种减量还是比较慢的。 表3 糖皮质激素减药方案(1) 剂量(mg) 减量(mg) 间隔(周) ?40 5,10 1,2 20,40 5 1,2 ,20 1,2.5 2,3 另一减量方案也是大同小异。如果,30mg时，每1,2周减5,10mg，,20m时，每2,4周减2.5,5mg。?10 mg时，可以每次减1 mg，每隔4周减一次，也可以每一次减2.5毫克，每隔7周减一次。见表4。 表4 糖皮质激素减药方案(2) 剂量(mg) 减量(mg) 间隔(周) ,30 5,10 1,2 ,20 2.5,5 2,4 ?10 1或 2.5 4或7 (三)糖皮质激素应用的注意事项 在拟用激素治疗前，应对合并症以及易引发副作用的危险因素进行评估，必要时给予相应治疗，包括高血压、糖尿病、消化性溃疡、近期发生的骨折、白内障、青光眼、(慢性)感染、血脂异常以及合并应用NSAIDs等。 在治疗的期间，应该根据患者的危险因素，激素剂量和疗程对患者的体重、血压、浮肿情况，心脏功能、血脂、血糖以及眼压进行监测。也就是在应用的过程中，除了要观察药物是否有效，同时也要观察药物是否会为病人带来其他的副作用。 五、应激情况 激素治疗超过1月的患者，如将接受手术，须在围手术期补充适量激素以防止可能发生的肾上腺皮质功能不全。肾上腺皮质功能不全的表现为低钠、高钾、低血糖、嗜酸细胞增多、高血压、恶心、呕吐、腹泻、精神紊乱，重者循环衰竭甚至死亡。不论在哪种情况下，停药太快也会出现类似情况，这是由于下丘脑垂体肾上腺轴(PHA轴)受到了抑制。PHA轴的抑制与用药时间、剂量、方法有关。强的松龙25mg，每天2次，5天可出现抑制;低剂量，每日一次给药抑制出现较慢。停药后PHA轴功能恢复与用药时间成正比，长期用药者功能恢复可长达一年。 如果病人在应用非常高的剂量，甚至冲击剂量，不应该再做手术。但是如果在维持量的过程中，遇到了应激情况，那就可以根据下面的情况进行调整。 如果是轻度应激，比如拔牙，可以在原先维持量的基础上加倍给药。中度的应激，如局部麻醉手术，可每日加用泼尼松20mg。分娩也属于中等程度的应激，应该在当天就静脉注射氢化可的松50,75mg，或甲泼龙10,15mg，然后在一两天内快速减至通常用量。 重度应激的皮质醇的生理分泌量是每天75,150mg。所以如果做大手术，术后24,48小时可以恢复正常，所以一般在做大手术之前，可以给氢化可的松100 mg，此后每6小时一次，维持72小时就足够了。 六、激素与妊娠 除了激素本身 常见的副作用外，妊 娠期应用激素对母婴没有额外的不良影响，也就是在妊娠时吃 激素和非妊娠时吃激素，副作用基本上是一样的，没有其他的 副作用。 泼尼松龙和甲泼龙通过胎盘后被11β-羟类固醇脱氢酶转化为相对无活性的11-酮基形式，胎儿接触不足10%，可用于治疗孕妇的疾病。 七、激素与胎儿 在妊娠中有两个机制保护胎儿免受皮质激素影响:只有游离的皮质激素能通过胎盘，与转运蛋白结合者不能通过胎盘;泼尼松龙和甲泼龙通过胎盘后被11β-羟类固醇脱氢酶转化为相对无活性的11-酮基形式。 氟化的糖皮质激素，如倍他米松和地塞米松可通过胎盘，母体与婴儿的浓度相似。可用以促进早产儿的肺成熟，或逆转由母亲抗SSA/SSB抗体所导致的先天性心脏传导阻滞。 八、骨质疏松 (一)防止骨质疏松 如病人用泼尼松剂量?7.5 mg/d、且持续超过3个月，应补充钙和维生素D。根据患者存在的危险因素，包括骨密度测定，给予双磷酸盐抗骨吸收治疗以减少激素诱导的骨质疏松。 右图是对骨质疏松的定义。目前临床上骨密度的测定是双能X线方法。规定骨密度低于同性别同种族健康人骨峰值不足一个标准差的是正常，如果用T值表示，T>-1为骨密正常。-1>T>-2.5为骨量减少。T<-2.5为骨质疏松，图中绿色区域是正常。黄色区域是骨量减少，红色区域是骨质疏松。 通常用来测定骨密度的双能X线，主要是测定腰椎和髋关节。如右图所示骨质疏松的影响。年轻时站得比较直立，随着年龄增大，腰越来越弯，越来越矮，骨质疏松者的骨头抗撞击能力差，容易引起骨折。 (二)骨质疏松的治疗 正常情况下每日钙摄入标准，绝经前的妇女1000mg/天，绝经后的妇女1000,1500mg/天。成年男子1000mg/天，中老年男子1000,1500mg/天。据统计中国人每天正常的摄入量大概是400mg/日。 治疗骨质疏松应该补充钙，有各种钙剂，无机钙:碳酸钙、氯化钙、氧化钙、氢氧化钙;有机酸钙:葡萄酸钙、乳酸钙、枸橼酸钙、柠檬酸钙。无机钙和有机酸钙吸收率4,30%，副作用有刺激肠胃，易引起腹泻、便秘、腹胀等不良反应。现在临床上常用的是碳酸钙，价格便宜，含钙离子的量比较高。 治疗骨质疏松除了补钙以外，还要补维生素D帮助钙吸收，一般用维生素D3，3500,1000IU。1α-(OH)D3，口服 0.25μg,1μg/日。1，25(OH))2D3，口服 0.25μg/日。 如果骨质疏松比较严重，可用抑制骨吸收的药物，阿仑膦酸钠10mg每天一片口服。降钙素:常用的制剂有益钙宁、密钙息。通常10mg或100IU肌注 1,2次/周。应用降钙素时，应注意补充钙剂。 糖皮质激素与非甾体抗炎药合用时，应适当给予胃黏膜保护剂，如质子泵抑制剂或米索前列醇，或换用选择性COX-2抑制剂。 儿童期服用激素应该注意，对接受激素治疗的儿童应定期检查身高情况，如有生长发育不良应给予生长激素替代治疗。 随着人年龄的增加，骨骼的密度会逐渐的降低，但在使用一些激素时会影响 到骨密度，如果发现患者骨密度有所降低应该如何治疗, 九、关节腔内注射激素治疗 糖皮质激素也可以关节腔内注射，RA患者有单关节或少关节炎复发时，可用关节腔内注射激素治疗。如需关节腔内注射激素治疗类风湿关节炎，己酸丙炎松为首选药物，应确保 注射位置的正确性(可在影像学引导下进行)。己酸丙炎松关节腔内注射治疗后，关节应制动休息24小时。 激素治疗是一种非常高效的手段，可以很快的见到疗效，但是就像疗效的显 著一样，激素的副作用也是非常显著的。如何能够最大化的利用疗效，而使副作用 降低到最小限度不会对患者的身体在成伤害，或者将伤害控制在可以接受的范围 内，这一切都需要严格的控制药物的用量和用药时间，不断完善药物的使用指南。