注射用盐酸林可霉素06工艺验证报告
验证报告编号:2305?429-00
注射用盐酸林可霉素工艺验证报告
起草人: 日期: 年 月 日
审核人: 日期: 年 月 日
批准人: 日期: 年 月 日
海南霞迪药业有限公司
注射用盐酸林可霉素(0.6g规格)生产工艺验证
目录
1.概述„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3 2.验证目的„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3 3.验证范围„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3 4.验证小组成员及职责范围„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3 4.1验证小组成员„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 3 4.2 验证小组成员职责范围„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„3 5(验证进度计划„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 6. 验证规程号„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 7(粉针主要生产设备一览表„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 8(生产洁净区的划分及工艺流程„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 5 9(生产和检验
文件的引用„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 6 10(产品生产工艺过程综合指标确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 7 11.验证内容„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„10 12.验证条件监控„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„22 12.1人员监控情况„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„22 12.2关键工艺参数监控情况„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„23 12.3生产环境监控情况„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„23 12.4处理程序„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„23 13.偏差报告„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„23 14.拟订验证周期„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„23 15.验证结果评价与结论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„24 16.验证会签„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„24
1 概述: 本公司生产的注射用盐酸林可霉素,其规格为0.6g/瓶。为了证明在执行SP-MF-000-000-00注射用盐酸林可霉素生产工艺规程的情况下,能稳定地生产出符合质量标准的产品。在这之前验证小组已对空调净化系统、纯化水和注射用水系统,以及在线设
,所以本报告主要就该产品生产工艺规备分别进行了验证,同时对生产线也进行了验证合格
程及其生产过程和最终产品质量等进行验证并作出评价。
2目的:为了证明在执行SP-MF-000-000-00注射用盐酸林可霉素生产工艺规程的情况下,连续生产三批,最终产品的稳定性、可靠性并符合标准要求。
3 范围: 本验证报告适用于粉针车间的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用盐酸林可霉素(0.6g规格)的生产,当上述条件发生改变时,应重新验证。
4 验证小组成员及职责范围:
4.1验证小组成员:
部 门 职务 姓 名
生产技术部 组长
质 量 部 组员
工 程 部 组员
物 控 部 组员
QA 组员
QC 组员
岗 位 操作 组员
4.2 验证小组成员职责范围:
4.2.1生产技术部:负责起草验证方案和有关规程,按批准的验证方案起草验证方案,组织培训考核人员,组织实施验证并同时收集验证资料,会签验证报告。
4.2.2 质量部:检验方法验证、取样、检验、结果评价,结果评价方案,验证文件的文件管理,对供应商的确认。
QA:负责悬浮粒子、沉降菌主要工序温度、相对湿度及压差检查、及设备、设施的无菌、原辅料、内外包材、中间产品、成品取样。
QC参加产品的检验工作。
4.2.3工程部:设备的预确认及安装确认,设备公用工程系统验证的确认,负责仪器、仪表的准备与校正,制定设备限度、能力和维修保养要求,培训维修人员,为设备安装及验证中提供技术服务。同时负责验证过程中水、电、汽(气)的正常供应和调度工作,及相关技术参数的收集,确保验证顺利进行。
4.2.4 物资控制部:负责提供提供验证过程中所需的原辅料及包装
及其它需要的物资。
4.2.5岗位操作者:负责验证过程中按相关规程对设备进行操作,执行SOP程序,认真做好原始
。
5.验证进度计划
阶 段 时间安排
第一批生产 从2010年 月 日到2010年 月 日 第二批生产 从2010年 月 日到2010年 月 日 第三批生产 从2010年 月 日到2010年 月 日
6.验证规程号
《盐酸林可霉素工艺验证方案》 (1305?429-00)
7(粉针主要生产设备一览表
设备名称 规格型号 数量 生产能力 验证文件号
(10000,超声波洗瓶机 KQCL100 1 29000)瓶/h
隧道灭菌烘箱 KSZ920/100 1
全自动胶塞清洗机 KJCS-12ES 1 120000/柜
脉动真空灭菌烘箱 YG0.36 1 0.36立方米
(1200, 分装机 KFG300D 2 18000)瓶/h
轧盖机 ZG300C 2 18000/瓶
铝盖烘箱 DMH-1 1 0.6立方米
贴签机
对开门百级净化 DMH-1 1 1.2立方米 灭菌烘箱
确认人: 日期:
8(生产洁净区的划分及工艺流程
铝盖 胶塞 管制原料 饮用水 瓶
纯化水 外 清 外 清 外 清 外 清
理 瓶 注射用水
清洗铝盖 清洗胶塞
洗 瓶
干燥灭菌 干燥灭菌 干燥灭菌
称量
分装
压塞
轧盖
灯 检
A级别 包装标签 贴 标 材料
B级别
外包装
C级别
合格入库 一般生产区
9(生产和检验标准文件的引用
9.1原、辅、包装材料、中间体、半成品质量标准
题 目 编 号 存放地点
质量部 盐酸林可霉素内控质量标准
模制瓶内控质量标准
胶塞内控质量标准
铝盖内控质量标准
说明书内控质量标准
瓶签内控质量标准
塑料盒托内控质量标准
中盒内控质量标准
大纸箱内控质量标准
确认人: 复核人: 日期:
9.2质量检验标准操作规程
题 目 编 号 存放地点
质量部 盐酸林可霉素检验操作规程
模制西林瓶检验操作规程
粉针丁基胶塞检验操作规程
铝塑盖检验操作规程
可见异物检查法操作规程
注射剂最的低装量检查法操作规程
说明书检验操作规程
瓶签检验操作规程
塑料盒托检验操作规程
中盒检验操作规程
大纸箱检验操作规程
确认人: 复核人: 日期:
9.3生产岗位标准操作规程
题 目 编 号 存放地点
生产技术部 胶塞洗涤灭菌工序操作规程
铝塑盖灭菌操作规程
理瓶岗位操作规程
洗瓶岗位操作规程
分装全压塞工序操作规程
轧盖工序操作规程
灯检岗位操作规程
贴签岗位操作规程 包装岗位操作规程
确认人: 复核人: 日期:
10(产品生产工艺过程综合指标确认
10.1涉及的批号及批生产、检验记录
批号 项目 存放地点 项目 存放地点
批生产记录
室 批检验记录 档案室
批生产记录 批检验记录
批生产记录 批检验记录
确认人: 复核人: 日期:
10.2生产工艺确认
为了确认执行“注射用盐酸林可霉素”生产工艺规程的适用性,选0.6g/瓶规格从2010年 月 日到2010年 月 日止连续生产三批,每批批量为 瓶,在生产过程中各工序均应按标准要求进行操作,并按盐酸林可霉素生产工艺规程要求,对西林瓶、胶塞的洗涤、装量、轧盖、贴签和最终产品质量等进行取样检验规定的验证项目,以判断各工序在生产注射用精盐酸林可霉素过程中半成品和最终产品质量稳定地达到工艺要求。
10.3物料
物料名称 数量 用途
盐酸林可霉素 原料
10ml西林瓶 内包材
胶塞 内包材
铝塑盖 内包材
标签 外包材
说明书 外包材
中盒 外包材
塑料垫 外包材
大箱 外包材 确认人: 复核人: 日期: 10.4生产 瓶处方
名 称 用 量 依 据 盐酸林可霉素
10.5生产过程的中间控制质量标准
工序 检查项目 内控标准
细菌内毒素 ,0.25EU/ml
洁净瓶可见异物 小于2mm的纤毛、白点总数,3个 洗瓶
无菌 应无菌
注射用水可见异物 小于2mm的纤毛、白点总数,3个
注射用水可见异物 小于2mm的纤毛、白点总数,3个
细菌内毒素 ,0.25EU/ml 胶塞
处理 胶塞可见异物 小于2mm的纤毛、白点总数,3个
无菌 应无菌
铝盖 外观 应完好,无凹陷
装量差异 ?3.0%
可见异物 小于2mm的纤毛、白点总数,3个 分
装 性状 白色或白色结晶性粉末
水分 不得过0.6%
压塞 应密封
密封性 应密封 轧盖 轧盖完好率 ,99%
灯检 外观、异物 无异物、瓶壁无污物
瓶签批号印字 贴标位误差,?2mm,字迹清晰可辩,标签与瓶面贴合
纸盒批号印字 批号位误差,?1.5mm,字迹清晰可辩 包装 纸箱批号印字 批号位误差,?1.5mm,字迹清晰可辩
装盒 数量准确
装说明书 折叠正确,数量准确
装箱 数量准确
结论:
检签名: 复签名:
查 核
人 年 月 日 人 年 月 日 10.6成品国家标准及内控质量标准
项目 法定标准 内控标准
本品为白色结晶性粉末;有微臭本品为白色结晶性粉末;有微臭
或特殊臭;味苦。本品在水或甲醇中或特殊臭;味苦。本品在水或甲醇中性状
易溶,在乙醇中略溶。 易溶,在乙醇中略溶。
供试品主峰的保留时间应与林可供试品主峰的保留时间应与林可鉴别 霉素对照品主峰的保留时间一致。 霉素对照品主峰的保留时间一致。
酸碱度 pH:3.0,5.5 pH:3.0,5.5
水分 不得过6.0% 不得过5.0%
供试品溶液色谱图中如有杂质供试品溶液色谱图中如有杂质检 峰,各杂质峰面积之和不得大于对照峰,各杂质峰面积之和不得大于对照有关物质
溶液主峰面积(8%) 溶液主峰面积(8%)
每1mg盐酸林可霉素中含内毒素每1mg盐酸林可霉素中含内毒素 细菌内毒素 的量应小于0.5EU。 的量应小于0.5EU。 查
无菌 呈阴性 呈阴性
装量差异 ?7% ?7%
可见异物 应符合规定 应符合规定
按平均装量计算,含盐酸林可霉按平均装量计算,含盐酸林可霉
含量测定 素(CHNOS)应标示量的素(CHNOS)应标示量的18342621834262
90.0%,110.0% 93.0%,107.0%
评价意见
检签名: 复签名:
查 核 人 年 月 日 人 年 月 日 结论:
结论人: 日期:
11.验证内容
11.1西林瓶的洗涤、灭菌确认
11.1.1目的:确认执行洗瓶灭菌岗位标准操作规程SOP-情况下,西林瓶质量应符合要求。
11.1.2操作:按SOP-程序进行批量生产,每批洗瓶数量按计划产量的102%备瓶,同时按《可见异物检查法操作规程》取样检查洗西林瓶的水的可见异物,西林瓶的可见异物,灭菌后细菌内毒素和无菌,其中洗瓶水的可见异物每小时检查一次,细菌内毒素每批检查一次。
11.1.3工艺过程
玻璃瓶?超声波振荡洗涤?循环水冲洗二次?压缩空气吹干一次?注射用水冲洗一次?压缩空气吹干一次?灭菌干燥
11.1.4工艺条件
11.1.4.1洗瓶设备:KQCL100立式超声波洗瓶机。
W。 11.1.4.2洗瓶机功率:14.28K
11.1.4.3电源电压:380V。
11.1.4.4洗瓶机生产能力:10000,29000支(10ml)/h。
11.1.4.5玻璃瓶清洗灭菌后在层流下的存放时间不得超过8小时。
11.1.4.6循环水:经3个10μm筒式过滤器过滤,压力为?0.30MPa。
11.1.4.7注射用水:经0.22μm筒式过滤器过滤,压力为?0.25MPa。
11.1.4.8压缩空气:经0.22μm筒式过滤器过滤,压力为?0.30MPa。
11.1.4.9灭菌干燥设备:KSZ920/100型隧道烘箱。
11.1.4.10灭菌温度:350?5?;灭菌时间:5-7分钟。
11.1.5验证方法
11.1.5.1将注射用水经0.22μm筒式过滤器过滤至洁净的容器中,查可见异物合格后待用。
11.1.5.2在以上的工艺条件下按SOP-《KQCL100立式超声波洗瓶机SOP》进行玻璃瓶清洗操作,接着按SOP-《KSZ920/100型隧道烘箱灭菌隧道烘箱SOP》进行玻璃瓶灭菌干燥
操作,洁净的的玻璃瓶立即进入灌装机百级层流罩。
11.1.5.3在百级层流下,取按上述清洗灭菌的10ml玻璃瓶作为验证用样品。检查灭菌后的样品、细菌内毒素、可见异物、等项目;无菌1班/次;内毒素1班/次;可见异物40瓶/次;取样频次:15分钟/1次,连续取样3次。
11.1.6验证合格标准
细菌内毒素:,0.25EU/ml;无菌检查:应无菌。验证结果:见可见异物,应符合规定;
附件1
结论:
结论人: 日期:
11.1.7灭菌西林瓶有效期的确定
11.1.7.1目的:确认执行洗瓶灭菌岗位标准操作规程SOP-情况下,能确认西林瓶清洗、灭菌后的有效期。
11.1.7.2验证方法:取灭菌后的西林瓶40支,储存于开启的百级层流罩下,每12小时检测西林瓶的细菌内毒素及无菌一次,每次无菌检测取5支,细菌内毒素检测取5支,检测结果如下:
时间 0h 12h 24h 36h
项目
细菌内毒素 无菌 细菌内毒素 无菌 细菌内毒素 无菌 细菌内毒素 无菌 批次
操作人: 复核人: 日期:
结论:
结论人: 日期:
11.2胶塞的清洗灭菌确认
11.2.1目的:确认在执行SOP-MF-000-000-00《胶塞灭菌灭菌岗位标准操作规程》的情况下,清洗和灭菌后的胶塞质量应符合标准要求。
11.2.2操作:按SOP-MF-000-000-00 程序进行,并连续三批生产,每批清洗数量按实
际生产量的102%备塞,每批计 只,清洗灭菌结束及时取样检查洗胶塞水的可见异物,可见异物、细菌内毒素和无菌等项目指标应符合工艺要求。
11.2.3工艺过程
胶塞自动进料?喷淋粗洗?离子漂洗?注射用水?硅化?排水?冲洗?蒸汽灭菌?真空干燥?热风干燥?冷却?卸料
11.2.4工艺条件
11.2.4.1胶塞清洗设备:KJCS-12ES型全自动湿法超声波胶塞清洗机。
11.2.4.2全自动胶塞清洗机功率为35KW,采用电源电压为380V。
11.2.4.3设备生产能力:120000只冻干胶塞。
.4生产环境:C级洁净区。 11.2.4
11.2.4.5纯化水:经0.22μm筒式折叠过滤器过滤,压力为?0.25MPa。
11.2.4.6注射用水:经0.22μm筒式折叠过滤器过滤,压力为?0.25MPa。
11.2.4.7喷淋时间:15分钟。
11.2.4.8硅化温度:90?;硅化时间15分钟。
11.2.4.9灭菌温度:121?;灭菌时间30分钟。
11.2.4.10干燥时间:40分钟。
11.2.5验证方法
11.2.5.1在以上的工艺条件下按SOP-《KJCS-12ES型全自动湿法超声波胶塞清洗机SOP》和SOP-《胶塞清洗岗位SOP》进行胶塞清洗灭菌操作,用经灭菌胶塞验证用样品;检查灭菌胶塞的无菌、细菌内毒素、可见异物、PH值。连续取样3次。
11.2.5.2取样量:无菌:2支/次;细菌内毒素:2支/次;可见异物:20支/次; PH值:2支/次。
11.2.6验证合格标准
细菌内毒素:,0.25EU/ml; 可见异物,应符合规定。 无菌检查:应无菌;
验证结果:见附件2
结论:
结论人: 日期:
11.2.7灭菌胶塞有效期的确定
11.2.7.1目的:确认在执行SOP-MF-000-000-00《胶塞灭菌灭菌岗位标准操作规程》
的情况下,能确认清洗、灭菌后胶塞的有效期。
11.2.7.2验证方法:取灭菌后的胶塞40只,储存于开启的百级层流罩下,每12小时检测胶塞的细菌内毒素及无菌一次,每次无菌检测取5只,细菌内毒素检测取5只,检测结果如下:
时间 0h 12h 24h 36h 项目
批次
细菌内毒素 无菌 细菌内毒素 无菌 细菌内毒素 无菌 细菌内毒素 无菌
操作人: 复核人: 日期:
结论:
结论人: 日期:
11.3无菌原料准备质量监控
11.3.1目的:确认执行SOP-MF-000-000-00的情况下,无菌原料准备应达到工艺要求。
11.3.2工艺过程
称量?无菌原料 取样 中间产品检测合格 备用
11.3.3工艺条件
11.3.3.1盐酸林可霉素原料:符合盐酸林可霉素(供注射用)质量标准。
11.3.3.2原辅料称量应双人复核无误。
11.3.3.3称量间为无菌万级洁净区。
11.3.3.4称量过程应遵守无菌操作。
11.3.4验证方法
11.3.4.1 在以上工艺条件下,按下列方法进行验证。
11.3.4.2按批生产指令准确称量所需的原辅料。
11.3.5验证合格标准:参见“生产过程的中间控制质量标准”
11.3.6按批生产指令准确称量所需的原料,称量应双人复核无误。记录如下 批号 原料名称 生产厂家 原料批号 检验单号 称量数量 称量人 复核人
结论:
结论人: 日期:
11.3.7分装全压塞工序的验证确认
11.3.7.1目的:确认按SOP-MF-000-000-00程序操作情况下,每瓶分装0.6g,检查分装药品的可见异物、装量差异等项目应符合要求和稳定可靠。
11.3.7.2工艺过
无菌粉
西林瓶 分装 全压塞
11.3.7.3工艺条件
11.3.7.3.1容器、用具均应无菌,内毒素符合规定。
11.3.7.3.2分装用的原料、西林瓶、胶塞均应检查合格后方可使用。
11.3.7.3.3分装设备:KFG300D型分装机。
11.3.7.3.4分装机生产能力:18000只(10ml) /小时。
11.3.7.3.5分装机功率为1100W,采用电源电压为220V。
11.3.7.3.6分装间为无菌万级洁净区,分装全压塞操作在百级层流下进行。
11.3.8监控项目及监控方法
11.3.8.1在以上工艺条件下按KFG300D型分装机机SOP进行分装操作;表面微生物检查:按棉签擦拭的方法对操作人员、设备表面及地面等进行擦拭取样,测定其微生物数。 序试验时 项手 设备地表判断 结果 备 检验人/复核人/号 间段 目 部 表面 面 面 标准 判定 注 日期 日期
表面微生细试验前 物:万级手菌 第 套,,10个一 2/25cm;百级批 细,3个试验中 2菌 /25cm;万级
工作服,202细;百个/25cm试验后 菌 级,5个2/25cm;设备
细表面,5个试验前 2菌 /25cm百级
,3个第 2细/25cm。 二 试验中 菌 批
细试验后 菌
细试验前 菌
第 细三 试验中 菌 批
细试验后 菌
11.3.8.2空瓶可见异物检查:在正式分装生产开始之前检查15只空瓶、15只胶塞的可见异物,?:5只空瓶做为空白;?:5只空瓶通过分装针头以检查分装过程引入的可见异物;?:5只空瓶通过全压塞工序以检查胶塞输送过程及全压塞过程引入的可见异物。
11.3.8.3分装装量及可见异物检查:按照分装岗位标准操作规程分装,质检员在正式分装前及生产过程中每隔15分钟抽取5瓶检查装量,并另抽5只检测可见异物;
11.3.8.4全压塞:按分装岗位标准操作规程进行全压塞,每隔15分取5瓶检查压塞情况;分装、全压塞机运行状况:记录整个分装过程中分装、全压塞机的运行状况。
验证连续进行三次。
11.3.9合格标准
2211.3.9.1表面微生物:表面微生物:万级手套,,10个/25cm;百级,3个/25cm;万级工作服,
2222220个/25cm;百级,5个/25cm;设备表面,5个/25cm百级,3个/25cm。
11.3.9.2空瓶可见异物:毛、点,3个/只,无异物。
11.3.9.3分装装量:每瓶产品装量应为不得少于标示装量;
11.3.9.4可见异物:毛、点,3个/只,无异物。
11.3.9.5全压塞:全压塞成功率大于95%;
11.3.9.6深入瓶口深度为:1mm-4mm。
11.3.9.7分装、全压塞机运行状况:在整个分装过程中分装/全压塞机无故障。
验证结果:见附件 3、
11.4轧盖验证确认
11.4.1目的:确认按SOP-MF-000-000-00程序操作情况下,轧盖工序应符合工艺要求。
11.4.1工艺过程
全压塞 轧盖
11.4.2工艺条件
11.4.2.1轧盖设备:ZG300C型滚压式轧盖机。
11.4.2.2设备生产能力:300瓶/分钟
11.4.2.3本岗位操作为A/C级洁净区。
11.4.3验证方法
11.4.3.1在以上工艺条件下按ZG300C型滚压式轧盖机SOP进行轧盖操作。
11.4.3.2西林瓶轧盖密封后瓶内真空度的保持试验:? 评价方法:取50或100只进行模拟作业,将轧盖密封后瓶放入冻干腔内,抽真空至12-15Pa,在12-15Pa压力下保持40分钟,待冻干箱复压到常压后出箱,在常压下用充注射用水的注射器,刺入瓶内,观察
评价方法:选用指定厂家的西林瓶及注射器内水能否被吸入西林瓶内并统计其良好率。?
胶塞50或100只,进行人工加塞压紧并轧盖,然后放入冻干机内在12-15Pa压力下保持40分钟,待冻干箱复压到常压后取出,用装有注射用水注射器刺入瓶内,观察注射器中的水能否被吸入瓶内,并统计其良好率。
11.4.3.3轧盖质量:按轧盖岗位标准操作规程进行轧盖,观察铝盖外观,采用三指法检查轧盖松紧度。验证连续进行三次。
11.4.4 验证合格标准
11.4.4.1西林瓶轧盖密封后瓶内真空度的保持试验:
?:注射器内水不被吸入西林瓶内为真空度保持良好 良好率?95%
良好率(%)=注射器内注射用水不被吸入瓶内数/总试验瓶数×100%
?:注射器内的水进入瓶内为不良品 不良率,5%
不良率(%)=进水的瓶数/总试验瓶数×100%
以上两试验均合格,表示所选用的包装材料气密性合格。
11.4.4.2轧盖质量:
轧盖失败率,1%;封口边缘外观平整光滑,不起皱。松紧度:符合规定
验证结果:见附件 4
11.5灯检、 贴签、包装工序验证确认:
11.5.1操作:按SOP-程序操作连续灯检、贴签、包装三批检查应符合质量标准。
项目 轧盖质量、外观、瓶签、装箱数量、封箱、打包 标签、品名、规格、批准文号 批号 高低、歪斜
操作人 日期 复核人 日期
结论:
结论人: 日期:
11.6成品的质量确认:
11.6.1 目的:确认按 SP-MF-000-000-00生产工艺规程,生产的产品最终质量应符合产品质量要求。
11.6.2 操作:于三批中随机取样序检验,三批验证产品的检验结果如下:
检验报告 批 号
项目 标准规定
本品为白色结晶性粉末;有
微臭或特殊臭;味苦。本品在水性 状
或甲醇中易溶,在乙醇中略溶。
紫外 鉴供试品主峰的保留时间应与液相色谱林可霉素对照品主峰的保留时间别 法 一致。
酸碱度 PH:3.0,5.5
水分 不得过5.0%
供试品溶液色谱图中如有杂
质峰,各杂质峰面积之和不得大 有关物质
于对照溶液主峰面积(8%)。
每1mg盐酸林可霉素中含内细菌内毒素
毒素的量应小于0.5EU。
应符合规定 无菌
?7% 装量差异
应符合规定 可见异物
不溶性微粒 应符合规定
93.0%,107.0%。 含量测定 结 论 本品按国药监局标准YBH„„标准检验,结果符合规定。
确认人 日期 复核人 日期
结论:
结论人: 日期:
12. 验证条件监控
12.1 人员监控情况
注射用盐酸林可霉素(0.6g规格)生产及检验人员培训状况确认 序号 上岗资格姓名 岗位 培训状况 健康状况 确认人 日期 确认
12.2关键工艺参数监控情况:工艺验证过程中,关键工艺参数应符合工艺规程要求且具有一致性与重现性,关键工艺参数监控情况见附件5。
12.3生产环境监控情况
12.3.1操作间温度和相对湿度应符合要求,见附件6。
12.3.2 操作间尘埃粒子数应符合要求,见附件7。
12.3.3 洁净区操作间沉降菌检测应符合要求,见附件8。
12.3.4操作间压差应符合要求,见附件9。
12.3.5操作间清洁、清场应符合要求,见附件10
12.4处理程序
若出现个别项目不合格,应重新进行检测并分析其原因。若属于设备自身原因,应上报验证委员会调查数或对其进行处理。
13.偏差方案
偏差描述
发现者 确认人 日 期 纠正措施 责任归属部门 纠正日期 确认人 日 期
14拟订验证周期:验证小组负责根据工艺验证情况,起草验证方案,拟订再验证周期,报验证委员会审批。
注射用盐酸林可霉素(0.6g规格)工艺验证周期
项目 周期
验证周期
变更控制
验证小组:(组长) 验证委员会:(主任) 确认
年 月 日 年 月 日
15. 验证结果评价与结论
验证小组收集各项验证、试验结果记录,根据验证、试验结果起草验证方案,报验证委员会。验证委员会负责对验证结果进行综合评审,做出验证结论,发放验证证书。
结果
结论
结论人 验证组组长 日期
16. 验证会签
会签日期 参加验证人员(签名) 备注
年 月 日
年 月 日
年 月 日
年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日
附件 1
西林瓶清洗灭菌检查结果
验证产品名称: 规格: 第1批
检查结果 检 查 取样 检查 合格标准 结论 检查人 项 目 序号 日期 样样 样 1 23
第一次 细菌 第二次 ,0.25EU/ml 内毒素
第三次
第一次 无菌 第二次 应符合规定
第三次
第一次 灭菌前
应符合规定 可见异第二次 物 第三次
第一次 灭菌后
应符合规定 可见异 第二次 物 第三次 结论:
QA检查员: 日期: 年 月 日
附件 1
西林瓶清洗灭菌检查结果
验证产品名称: 规格: 第2批
检查结果 检 查 取样 检查 合格标准 结论 检查人 项 目 序号 日期 样样 样 1 23
第一次 细菌内 第二次 ?0.25EU/ml 毒素
第三次
第一次 无菌 第二次 应符合规定
第三次
第一次 灭菌前
可见异应符合规定 第二次 物
第三次
第一次 灭菌后
可见异应符合规定 第二次 物
第三次 结论:
QA检查员: 日期: 年 月 日
附件 1
玻璃瓶清洗灭菌检查结果
验证产品名称: 规格: 第3批
检查结果 检 查 取样 检查 合格标准 结论 检查人 项 目 序号 日期 样样 样 1 23
第一次 细菌内 第二次 ?0.25EU/ml 毒素
第三次
第一次 无菌 第二次 应符合规定
第三次
第一次 灭菌前
应符合规定 可见异第二次 物 第三次
第一次 灭菌后
应符合规定 可见异第二次 物 第三次 结论:
QA检查员: 日期: 年 月 日
附件 2
胶塞清洗灭菌检查结果
验证产品名称: 规格: 第1批
检查结果 检 查 验证 检查 合格标准 结论 检查人 项 目 序号 日期 样样 1 2
第一次 细菌内 第二次 ?0.25EU/ml 毒素
第三次
第一次 无菌 第二次 应符合规定
第三次
第一次
可见异物 第二次 应符合规定
第三次 结论:
QA检查员: 日期: 年 月 日
附件 2
胶塞清洗灭菌检查结果
验证产品名称: 规格: 第2批
检查结果 检 查 验证 检查 合格标准 结论 检查人 项 目 序号 日期 样样 1 2
第一次 细菌内 第二次 ?0.25EU/ml 毒素
第三次
第一次 无菌 第二次 应符合规定
第三次
第一次
可见异物 第二次 应符合规定
第三次 结论:
QA检查员: 日期: 年 月 日
附件 2
胶塞清洗灭菌检查结果
验证产品名称: 规格: 第3批
检查结果 检 查 验证 检查 合格标准 结论 检查人 项 目 序号 日期 样样 1 2
第一次 细菌内 第二次 ?0.25EU/ml 毒素
第三次
第一次 无菌 第二次 应符合规定
第三次
第一次
可见异物 第二次 应符合规定
第三次 结论:
QA检查员: 日期: 年 月 日
附件 3
分装全压塞工艺验证检查结果
验证产品名称: 规格: 第1批 项目标准 检 测 数 据
表面微生物 操作人
(手套,3个 微 2/25cm 生 工作服,20 物 2个/25cm 取样点 表面,10个手 套 2/25cm) 工作服
地 面 空瓶可见异瓶号 可见异物
物(小白点? ,3个/只,? 无异物 ?
时间
15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 装 min min min min min min min min min min 量
瓶号 装量检查 1
2
3
4
5
时间
可 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 见 min min min min min min min min min min 瓶 异
号 物 可见异物 1
2
3
4
5
全压塞瓶数: 瓶 漏加、落扣等: 瓶 全压塞成功
成 功 率: % 率(大于98%)
分装机全压塞
运行状况
检查人: 确认人: 日期: 年 月 日 结论
QA检查员: 日期: 年 月 日 附件 3
分装全压塞工艺验证检查结果
验证产品名称: 规格: 第2批 项目标准 检 测 数 据
表面微生物 操作人
(手套,3个 微 2/25cm 生 工作服,20 物 2个/25cm 取样点 表面,10个 手 套 2/25cm) 工作服
地 面
空瓶可见异可见异物 瓶号
物(小白点? ,3个/只,? 无异物 ?
时间
15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 装 min min min min min min min min min min 量
瓶号 装量检查 1
2
3
4
5
时间
可 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 见 min min min min min min min min min min 瓶 异
号 物 可见异物 1
2
3
4
5
全压塞瓶数: 瓶 漏加、落扣等: 瓶 全压塞成功
成 功 率: % 率(大于98%)
分装机全压塞
运行状况
检查人: 确认人: 日期: 年 月 日 结论
QA检查员: 日期: 年 月 日 附件 3
分装全压塞工艺验证检查结果
验证产品名称: 规格: 第3批 项目标准 检 测 数 据
表面微生物 操作人
(手套,3个 微 2/25cm 生 工作服,20 物 2个/25cm 取样点 表面,10个 手 套 2/25cm) 工作服
地 面 空瓶可见异瓶号 可见异物
物(小白点? ,3个/只,? 无异物 ?
时间
15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 装 min min min min min min min min min min 量
瓶号 装量检查 1
2
3
4
5
时间
可 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 见 min min min min min min min min min min 瓶 异
号 物 可见异物 1
2
3
4
5
全压塞瓶数: 瓶 漏加、落扣等: 瓶 全压塞成功
成 功 率: % 率(大于98%)
分装机全压塞
运行状况
检查人: 确认人: 日期: 年 月 日 结论
QA检查员: 日期: 年 月 日 附件4
轧盖工艺验证检查结果
验证产品名称: 规格: 第1批
项目(标准) 检 测 数 据
轧盖气密性
(良好率?99%)
轧 盖 瓶 数: 瓶 轧盖不合格率 外观不合格数: 瓶 (,1%) 不 合 格 率: %
结论
QA检查员: 日期: 年 月 日 检查人: 确认人: 日期: 年 月 日
附件4
轧盖工艺验证检查结果
验证产品名称: 规格: 第2批
项目(标准) 检 测 数 据
轧盖气密性
(良好率?99%)
轧 盖 瓶 数: 瓶 轧盖不合格率 外观不合格数: 瓶 (,1%) 不 合 格 率: %
结论
QA检查员: 日期: 年 月 日
检查人: 确认人: 日期: 年 月 日
附件4
轧盖工艺验证检查结果
验证产品名称: 规格: 第3批
项目(标准) 检 测 数 据
轧盖气密性 (良好率?99%)
轧 盖 瓶 数: 瓶 轧盖不合格率 外观不合格数: 瓶 (,1%) 不 合 格 率: %
结论
QA检查员: 日期: 年 月 日
检查人: 确认人: 日期: 年 月 日
附件5
关键工艺参数监控记录表
生产品名: 规格: 第1批 序
关键工艺 关键参数描述 关键参数要求 结果 检查人 复核人 号
纯化水压力 ?0.25MPa
注射用水压力 ?0.25MPa 1 洗瓶
压缩空气压力 ?0.25MPa
瓶子可见异物 每瓶,3个毛点、白点
灭菌段温度 350?,?6min 瓶子干
2
燥灭菌 瓶子可见异物 每瓶,3个白点
漂洗时间 20min
硅化时间、温度 15min、80?
灭菌时间、温度 40min、121?
灭菌后胶塞 胶塞清 3个白点,20只(200ml) 3 可见异物 洗灭菌
内毒素 ,0.25Eμ/ml
无菌 应符合规定
水分 ,5.0%
灭菌时间、温度 90min、120? 铝盖干燥
灭菌 4 外观 完好,无凹陷
分装 装量差异 ?4% 6 轧盖 轧盖紧密度 轧盖紧密、不松动 7 灯检 外观 应符合要求
印字清晰、正确,包装8 外包装 外观
无误
结论:
检 复
查签名: 核签名:
人 年 月 日 人 年 月 日
附件5
关键工艺参数监控记录表
生产品名: 规格: 第2批
序
关键工艺 关键参数描述 关键参数要求 结果 检查人 复核人 号
纯化水压力 ?0.25MPa
注射用水压力 ?0.25MPa 1 洗瓶
压缩空气压力 ?0.25MPa
瓶子可见异物 每瓶,3个毛点、白点
灭菌段温度 350?,?6min 瓶子干
2
燥灭菌 瓶子可见异物 每瓶,3个白点
漂洗时间 20min
硅化时间、温度 15min、80?
灭菌时间、温度 40min、121?
灭菌后胶塞 胶塞清 3个白点,20只(200ml) 3 可见异物 洗灭菌
内毒素 ,0.25Eμ/ml
无菌 应符合规定
水分 ,5.0%
灭菌时间、温度 90min、120? 铝盖干燥
灭菌 4 外观 完好,无凹陷
分装 装量差异 ?4% 6 轧盖 轧盖紧密度 轧盖紧密、不松动 7 灯检 外观 应符合要求
印字清晰、正确,包装8 外包装 外观
无误
结论:
检 复
查签名: 核签名:
人 年 月 日 人 年 月 日
附件5
关键工艺参数监控记录表
生产品名: 规格: 第3批
序
关键工艺 关键参数描述 关键参数要求 结果 检查人 复核人 号
纯化水压力 ?0.25MPa
注射用水压力 ?0.25MPa 1 洗瓶
压缩空气压力 ?0.25MPa
瓶子可见异物 每瓶,3个毛点、白点
灭菌段温度 350?,?6min 瓶子干
2
燥灭菌 瓶子可见异物 每瓶,3个白点
漂洗时间 20min
硅化时间、温度 15min、80?
灭菌时间、温度 40min、121?
灭菌后胶塞 胶塞清 3个白点,20只(200ml) 3 可见异物 洗灭菌
内毒素 ,0.25Eμ/ml
无菌 应符合规定
水分 ,5.0%
灭菌时间、温度 90min、120? 铝盖干燥
灭菌 4 外观 完好,无凹陷
分装 装量差异 ?4% 6 轧盖 轧盖紧密度 轧盖紧密、不松动 7 灯检 外观 应符合要求
印字清晰、正确,包装8 外包装 外观
无误
结论:
检 复
查签名: 核签名:
人 年 月 日 人 年 月 日
附件6
温度及相对湿度记录表
第1批
房间名称 记录日期 记录时间 温度? 湿度% 记录人 结果
评价
签名: 签名:
检查人 复核人
年 月 日 年 月 日
附件6
温度及相对湿度记录表
第2批
房间名称 记录日期 记录时间 温度? 湿度% 记录人 结果
评价
签名: 签名:
检查人 复核人
年 月 日 年 月 日
附件6
温度及相对湿度记录表
第3批
房间名称 记录日期 记录时间 温度? 湿度% 记录人 结果
评价
签名: 签名:
检查人 复核人
年 月 日 年 月 日
附件7
洁净区操作间尘埃粒子测试记录(1)
测试日期: 年 月 日 测试状态: 第1批
采 测试结果
样
1 2 3 点 结果 房间名称 洁净级别 编 ??0.5?0.5?5 ?5 ?5 号 0.5μm μm μm μm μm μm
结论:
签名: 签名:
年 月 年 月 日 检查人 复核人
日
附件7
洁净区操作间尘埃粒子测试记录(1)
测试日期: 年 月 日 测试状态: 第2批
采 测试结果
样
1 2 3 点 结果 房间名称 洁净级别 编 ??0.5?0.5?5 ?5 ?5 号 0.5μm μm μm μm μm μm
结论:
签名: 签名:
年 月 年 月 日 检查人 复核人
日
附件7
洁净区操作间尘埃粒子测试记录(1)
测试日期: 年 月 日 测试状态: 第3批
采 测试结果
样
1 2 3 点 结果 房间名称 洁净级别 编 ??0.5?0.5?5 ?5 ?5 号 0.5μm μm μm μm μm μm
结论:
签名: 签名:
年 月 年 月 日 检查人 复核人
日
附件8
洁净区操作间沉降菌测试记录(1)
测试日期: 年 月 日 测试状态: 第1批
采
测试结果 样
结果 房间名称 洁净级别 点
编 1 2 3
号
B级 原料称量间
B级 工衣整理间
B级 走道
A/B级 器具存放间
A/B级 分装间
A/B级 胶塞暂存间
A/B级 混料间
A/C级 轧盖间
结论:
签名: 签名:
检查人 复核人
年 月 年 月 日
日
附件8
洁净区操作间沉降菌测试记录(1)
测试日期: 年 月 日 测试状态: 第2批
采
测试结果 样
结果 房间名称 洁净级别 点
编 1 2 3
号
B级 原料称量间
B级 工衣整理间
B级 走道
A/B级 器具存放间
A/B级 分装间
A/B级 胶塞暂存间
A/B级 混料间
A/C级 轧盖间
结论:
签名: 签名:
检查人 复核人 年 月 年 月 日
日
附件8
洁净区操作间沉降菌测试记录(1)
测试日期: 年 月 日 测试状态: 第3批
采
测试结果 样
结果 房间名称 洁净级别 点
编 1 2 3
号
B级 原料称量间
B级 工衣整理间
B级 走道
A/B级 器具存放间
A/B级 分装间
A/B级 胶塞暂存间
A/B级 混料间
A/C级 轧盖间
结论:
签名: 签名:
检查人 复核人 年 月 年 月 日
日
附件9
洁净室压差测量记录(一)
测量时间: 年 月 日
房间名称 测量值 结果
结论:
签名: 签名:
检查人 复核人
年 月 日 年 月
日
附件9
洁净室压差测量记录(二)
测量时间: 年 月 日
房间名称 测量值 结果
结论:
签名: 签名:
检查人 复核人
年 月 日 年 月
日
附件9
洁净室压差测量记录(三)
测量时间: 年 月 日
房间名称 测量值 结果
结论:
签名: 签名:
检查人 复核人
年 月 日 年 月
日
附件10
操作间清洁、清场检查确认(一)
操作间 清洁情况 清场情况 QA检查情况 清场时间
结论:
签名: 签名:
检查人 复核人
年 月 日 年 月 日
附件10
操作间清洁、清场检查确认(一)
操作间 清洁情况 清场情况 QA检查情况 清场时间
结论:
签名: 签名:
检查人 复核人
年 月 日 年 月 日
附件10
操作间清洁、清场检查确认(一)
操作间 清洁情况 清场情况 QA检查情况 清场时间
结论:
签名: 签名:
检查人 复核人
年 月 日 年 月 日
腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀
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蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀虿蚇羂葿荿袂羈肆薁螅袄肅蚃羀膃肄莃螃聿肃蒅罿羅肂薇螁袁膁蚀薄腿膀荿螀肅膀薂薃肁腿蚄袈羇膈莄蚁袃膇蒆袆膂膆薈虿肈膅蚁袅羄芄莀蚇袀芄蒃袃螆芃蚅蚆膄节莄羁肀芁蒇螄羆芀蕿罿袂艿蚁螂膁芈莁薅肇莈蒃螁羃莇薆薃衿莆芅蝿袅莅蒈蚂膄莄薀袇肀莃蚂蚀羆莂莂袅袁蒂蒄蚈膀蒁薇袄肆蒀
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