[新版]尤文氏肉瘤

[新版]尤文氏肉瘤 概述 尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)是骨肿瘤的一种，发病率略低于骨肉瘤，占儿童肿瘤的3%，美国每年有近200例新发病例。有40% 的病例发生于青春期，其发病年龄范围仍大与骨肉瘤:30%发病时< 10岁，5%>20岁。男性患儿发病率高于女性患儿，比率约为1.5-2:1。发病年龄亦与青春期来临相平行，女孩比男孩中位年龄早3-4岁。在美国，亚裔和非洲裔人群中该病罕见。James Ewing于1921年首先描述了这一肉瘤，认为此种“骨内皮瘤”多发生于扁平骨及长骨的干骺骨干部，并且对射线敏感。 该肿瘤起源于髓腔内，首先在骨皮质膨胀性生长，然后穿破骨膜侵袭周围软组织。它的特点是不产生骨和软骨。尤文氏肉瘤的另一特点是容易发生骨转移，如转移至颅骨或其他长骨，也可转移至肺、淋巴结、内脏等。 病理学 光镜中，尤文氏肉瘤呈单一形态的小圆形细胞，核深染，胞浆少，基质缺乏。 PAS染色常阳性，存在糖原颗粒。糖原颗粒和细胞膜表面MIC2基因产物的过表达常可帮助尤文氏肉瘤的诊断。[4，5] 肿瘤细胞还常表达vimentin和细胞角质素(cytokeratin)，提示其上皮和神经胚胎来源。 有关尤文氏肉瘤细胞的来源一直存在争论。Ewing认为细胞来源于内皮细胞。而目前的观点则认为其来源是神经脊原始细胞尤文氏肉瘤和外周性原始神经外胚层瘤(Peripheral Primitive Neuroectodermal Tumors，PNETs)被认为是具有不同肿瘤表型的同一类疾病。虽然目前还没有特异性的免疫组化标记物能完美的区分尤文氏肉瘤，PNETs瘤和其他未分化的儿童肿瘤，但大多数的尤文氏肉瘤和PNETs瘤能够高水平的表达MIC2糖蛋白。细胞膜表面的MIC2作为尤文氏肉瘤的肿瘤标记物，敏感性较好但特 异性较差，许多其他类型的肿瘤甚至正常组织都会对抗MIC2单抗其反应。 目前已经发现尤文氏肉瘤和PNET瘤的肿瘤细胞存在特异性的染色体异常。80%-90%的肿瘤细胞可以发现11和22号染色体之间的易位:t(11;22)。约有5-10%的尤文氏肉瘤没有11和22号染色体之间的易位，但存在21和22号的易位t(21; 22)(q21;q12)。后一种染色体重组的效果与t(11;22)相同。 研究发现11:22的易位使EWS基因和FCI基因发生并置(juxtapose)。后者是ETS转录因子家族的一个成员。21:22的 易位使EWS基因插入另一个ETS转录因子ERG中。这两个转绿在结构上具有相似性，提示可能存在相同的DNA靶位点。在某些细胞株内，EWS/FLI可以诱发细胞的恶变，其作用机理可能是通过干扰其转录因子的功能使其下游基因的表达紊乱。 顿挫型转录因子(aberrant transcriptive factor)的形成与许多人类恶性肿瘤有关。我们也许可以做出这样的假设，即尤文氏肉瘤的形成是由于染色体的易位造成了顿挫型转录因子。这些转录因子使某些代谢途径失调控，从而使细胞恶变。使用逆转录系统将EWS/FLI1的cDNA转染正常组织，结果发现PDGF-C是其调控的目标基因 [Zwerner JP, 2001]。 近期的研究显示t(11;22)的断裂重组部位以及由此生成的EWS-FLI融合基因的蛋白质产物序列可能与预后相关。 第二节 临床表现 疼痛是最常见的症状，发生率是90%。大部分病例有局部肿胀和肿瘤的占位效应。1/3的病例体检可发现软组织肿块。25%的病例有局部肢体运动受限。15%的病例可发生神经系统的症状和体征。这些症状和体征可由脊髓压迫引起，或者由外周神经受压引起。后者常发生于盆腔或膝盖部位的肿瘤。10%的病儿有发热， 该症状与肿瘤的大小以及诊断时是否有远处转移相关。 诊断和评估过程见表一。实验室检查应包括白细胞计数。这是一个非特异性检查但能反映肿瘤负荷。白细胞计数增高，肿瘤复发的危险度亦相应增加。另一个有用的指标是血清乳酸脱氢酶(LDH)水平，该酶水平的增高也与肿瘤体积相关。使用F18FDP做示踪迹的PET检查对于发现尤文氏肉瘤或 PNET骨转移的敏感性和特异性也非常理想。 影像学诊断 经典的尤文氏肉瘤影像学表现常为穿透性，毁损性的骨损伤。在长骨，肿瘤常发生于骨骺端或骨干。骨膜常被隆起的肿瘤顶起，在影像上表现为 Codman三角。虽然骨膨胀很常见，但骨膜下新骨形成 罕见。该肿瘤常伴有软组织肿块，发生率约为50%。CT和磁共振可用于绝大部分部位的检查,明确骨外侵犯的范围和骨髓侵润的程度。CT可以很好的区分骨肿瘤和软组织之间的边界。业已证明对于盆腔尤文氏肉瘤，应用CT确定肿瘤范围提高了肿瘤的局控率。磁共振也有助于明确肿瘤的范围，并能显示瘤周的水肿情况。但对于这种水肿是否反映了亚临床肿瘤病灶的侵犯目前还不甚了解。 就发生部位而言，53%的尤文氏肉瘤始发于四肢骨，47%始发于中轴骨。位于四肢骨近端的比率为20-30%，远端为30-40%。初诊即有远处转移的约占20-25%的病例。 原发于肋骨的尤文氏肉瘤常有广泛的胸膜侵犯并形成巨大的软组织肿块。Askin等于1979年第一次报道了这一特征性的临床表现，所以这一 类特殊的尤文氏瘤又称为Askin肿瘤。它常发生于女性，中位生存期短(8个月)，常表现为巨大的软组织块影压迫一侧肺，伴或不伴肋骨侵犯。这类病人的治疗与其它尤文氏肉瘤不同。 原发于盆腔的尤文氏肉瘤，出现临床转移灶的几率约为25-30%，原发于四肢或肋骨的，少于10%。转移灶的位置与治疗失败后的病灶分布相仿，集中分布于肺(40%)或骨(40%)，少数累计骨髓，淋巴结，软组织，内脏。中枢神经系统罕见。 目前还没有理想的肿瘤分期系统。能帮助确定预后的因素有原发病灶的起源和位置，年龄，肿瘤大小，是否有软组织侵犯及其程度，初诊时是否有血行转移。(表一) 小肿瘤(<200ml)和位于肢体远端预后相对较好。目前，确诊时最有价值的预后因素是远处转移(32，33)。有研究显示对化疗有反应的病例，预后较好 (34)。对于EWS-Fu的融合基因的预后价值也值得作进一步的研究。