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早发型子痫前期与血浆蛋白Z、超敏C反应蛋白及D-二聚体相关性研究

2017-09-27 33页 doc 65KB 13阅读

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早发型子痫前期与血浆蛋白Z、超敏C反应蛋白及D-二聚体相关性研究早发型子痫前期与血浆蛋白Z、超敏C反应蛋白及D-二聚体相关性研究 早发型子痫前期与血浆蛋白Z、超敏C反应蛋白及D-二 聚体相关性研究 河北医科大学 学位论文使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师 或指导小组 的指导下,由本人独立完成。 本学位论文研究所获得的研究成果,其知识产权归河北医科大学所 有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表 与学位论文主要内容相关的论文,第一署名为单位河北医科大学,试 验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。 否则,承担相应法律责任。 ...
早发型子痫前期与血浆蛋白Z、超敏C反应蛋白及D-二聚体相关性研究
早发型子痫前期与血浆蛋白Z、超敏C反应蛋白及D-二聚体相关性研究 早发型子痫前期与血浆蛋白Z、超敏C反应蛋白及D-二 聚体相关性研究 河北医科大学 学位使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师 或指导小组 的指导下,由本人独立完成。 本学位论文研究所获得的研究成果,其知识产权归河北医科大学所 有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表 与学位论文主要内容相关的论文,第一署名为单位河北医科大学,试 验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。 否则,承担相应法律责任。 研究生签名:季粒野导师签章: 彳舻学 河北医科大学研究生学位论文独创性声明 本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果,除了 文中特别加以标注和致谢等内容外,文中不包含其他人已经发表或撰 写的研究成果,指导教师对此进行了审定。奉论文由奉入独立撰写, 文责自负。 导师签章:脸荔吻 研究生签各婶 2DJ2年6后占日 目 录 中文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„l 英文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„3 研究论文早发型子痫前期与血浆蛋白Z、超敏C反应蛋白及D(二聚 ( 体相关性的研究 ??????一??„“”“”“„“”“”“一“一“((一””““” 前言????„ 一””””““”“??6 刖舌“„”””„“”“”“„“”“”“““一““一””““”“””””““”“‘O 材料与方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„7 结果????„????????“„““““”“„““”„“”“((””“”“一”““””“一”””9 附表„„„????„„„„„一„“„„„„„„„„„„„„„„„ll 讨 论??????????????????????????????????????????????????????????????????? ??„„??????????????????????????????????„????????????„????????????一13 结论??????????????????????„????”????„??””“”((“““”““””“””””((””一”““一”18 参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„18 综述子痫前期的研究进展„„„„„„„„„„„„„„„„„„2l 致 谢????????????„????????„??????????????????????????????????-???????? ????????????????“““????????““””””„”””„一”30 个人简历„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„31 中文摘要 早发型子痫前期与血浆蛋白Z、超敏C反应蛋白及D一二聚体相 关性的研究 摘 要 目的:妊娠期高血压疾病是妇女妊娠状态下原因不明、特发、常见且 严重影响母儿安全的疾病,尤其是早发型子痫前期有发病早、并发症多、 预后差,妊娠结局不良等特征。近年来,多项研究表明其发病机制与妊娠 状态下血管内皮损伤等因素,引起机体凝血、抗凝及纤溶系统功能紊乱, 进一步导致血栓前状态,血栓形成和血管收缩有关。血浆蛋白Z Protein Z,PZ 是近年来研究发现的一种抗凝血因子,它在凝血过程中发挥凝 血与纤溶双项调节作用,其含量在血栓形成过程中有明显改变。超敏C一 C―reactive 反应蛋白 Highsensitivity 炎症反应存在及活动的标志物之一,通过激活补体及刺激组织因子的生 成,可启动凝血过程,导致血栓形成。D(二聚体 D(dimer,D(D 是体 内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一,可反映继发性纤溶活性的强 度,并可以间接反映机体凝血活性和血栓形成风险。本文从凝血方面入手, 通过研究正常非妊娠育龄妇女、正常晚期妊娠及早发型子痫前期妇女体内 血浆PZ、hsCRP及D(D的含量变化,探讨其与早发型子痫前期的相关性 及临床意义。 的早发型子痫前期患者 孕周28(34周 80名,依据乐杰编著的第七版《妇 产科学》妊娠期高血压疾病诊断标准进行分类,其中轻度子痫前期15例, 重度子痫前期65例,再以妊娠34周为界,分为早发型子痫前期与晚发型 子痫前期两类。考虑孕28周以下新生儿系无生机儿,最终选择孕28(34 周患者为研究对象,同时随机选取产检规律、孕周相同的正常晚期妊娠妇 女80例及同期于我院体检中心体检正常的非孕期妇女40例。各组年龄无 显著性差异,妊娠妇女均为单胎初产妇,所有研究对象均排除既往糖尿病、 甲状腺疾病、原发性高血压、肾性高血压、免疫治疗、输血治疗、血液疾 病以及其他急性感染性并发症,所有标本采样均为清晨空腹状态下肘静脉 取血。 中文摘要 2采用ELISA定量测定血浆蛋白Z PZ 水平; 3采用免疫比浊法测定血清超敏C反应蛋白 hsCRP 及D(二聚体 D(D 水平; time,PT 、活化的 4采用凝固法测定凝血酶原时间 Prothrombin time,APTT ; 部分凝血酶原时间 Activated panialprothrombin forsocialscience,SPSS 1 statisties 7(O统 计 5应用SPSS aCkage 软件进行统计学,采用t检验及多元线性回归分析比较各项指标水平 的差异及其相关性。 结果: l正常晚期妊娠组妇女血浆PZ、hsCI冲、D(D含量与正常非孕期妇 女相比显著升高,差异有统计学意义衅O(05 ;其PT、APTT与后者相比 2早发型子痫前期组患者血浆PZ含 缩短,差异有统计学意义 P,o(05 ; 量与正常晚期妊娠组相比显著降低;前者血浆中D―D、hsCRP含量与后者 相比升高,差异有统计意义 P O(05 ;两组PT、APTT相比无明显改变, 差异无统计学意义pO(05 ;3早发型子痫前期重度与轻度患者相比血浆 中PZ含量明显下降、D―D及hsCI冲含量明显升高,差异有统计学意义 化在早发型子痫前期 Y 呈线性回归关系,其线性回归方程为 D(D及hsCRP均呈负相关性,D(D的变化与hsCRP呈正相关性。 结论: l血浆PZ降低和hsCRP、D(D升高可能与早发型子痫前期发病相关; 2早发型子痫前期的严重程度与血浆PZ含量呈负相关,与D(D及 ,hsCRP含量呈正相关。 关键词:早发型子痫前期;血浆蛋白Z;超敏C反应蛋白;D(二聚体; 凝血酶原时间;活化的部分凝血酶原时间 英文摘要 and between ResearchinCorrelation Early―onsetpreeclampsia D―D Plasma PZ,hs-CI冲and ABSTRACT whichhasa in isthedisease disorder pregnancy objective:H ,pertensiVe andchildforits ofmother cause, serious onme unexplained impact safety forthe atthe early-Onset time(Especially pregnallcy idiopathic,common of onsetOf ithaSthefeatIIres poor complications, early preeclampsia, numberot Inrecent outcOmes( adVerse years,a pregnancy prognosis,and and relatedt0throrI】 lbosis thatits is studieshaveshown pathogenesis andother vascularendothelial isinduced injury vasoconstriction,whichby and andincreasevascular leadto factorswhichcan pemeability dys缸nction theblood the of factorscan extraVasations(These protein Clevelopdys内nction of and如nctiondisorders fibrinolyticsystems, coagulation,anticoagulation canbeinduced(Plasma thromboticstate proteinZ PZ and向rchennore,apro arokon foundinrecem whiCh f(aCtor isasortof years plays anti(clotting andhas the dual and process cOagulation coagulationfibrin01ysisregulato巧in C。 reactiVe inthe of a sensitiVity thrombosis(High changeprocess significant existenceandactiVitiesof oneofmarkersof is body pI(otein hsCI己P intheactiVationofthe caninducemromobosis inflammation(It non(specific a11d of the si舢 lating complement by wayaCtiVating coagulationprocess markersof is oneofthemolecular D(dimer tissuefactor( D(D canreflect leVelsofwhich inViVo state and肋tinolysis,the hypercoagulable alsorenectthe the ofthe actiVi秒of actiVity’and stregthseconda巧fibrinolytic inanindireIct based andthe―skofthrombosis theblood way(So coagulation ofPZauld co盯elationbe觚eenlevel on pre―ecl锄psia early―onset clotting,me ofthe on isofclinical isdisCussedinthis study study(It guidingsigllificance of inwomenof ofmelevelsof PZ,D(D及hsCRP childbearingage chaIlges womenand thenomal state,nomallate Early。 onset pregnant non-pregnant pre―eclampsiapatients( 3 英文摘要 MethOd: with l 80obstetric age early―onset patients l Handan inOctober20Oto 28(34 selected丘’om weeks is CityHospital thereleVant crite渤of 201 arcclassified diagnostic 2,then by January seventheditionofObstetricsand in forthe disorders Hypenensivepregnancy YueJiewhichincludel5casesofmild preeclampsia Gynecology?writtenby andlateonset and65casesOfsevere preeclampsia(Early-onsetpreeclampsia 34we6ksasthe is the Cycle(The distinguishedby pregnance preeclampsia isnoobVious 28(34weeks arechosenasresearch object(There age patients medical all are whose din’erenceand past objectssingle-pregnanceprimipara isexcludedof diseases,essential dialbetes,thyroid history bloodofall andotherrelativediseaSes(The specimens saInpling hypertension for conditionat iscollectedf幻mthecubitalveins fasting moming( PZ is todeterIninetheleVelof 2ELISA QuantitatiVely adopted turbidimetricmethodisseleCtedtodeterminethelevelof 3Immune ( semmhsCRPandD(D: t0deteminethe 4 Methodis time PT adopted prothrombin Coagulation ’ andtheactivated time APTT ; partialthromboplastin T-testa11d forthe l7(Ostatistical 5Withthe SPS(s so脚are,the application methodsareselectedto the linear regressionsanalyze cornp9re multiple andtheircon(elation( difR?rencesofthelevelsofindicatoI(s ( ’ ResuIts: women Thelevelsof andD―Dofthe l PZ,hsCRP n0Hnallate??pregnancy are than也atofthenormal the PT women,and obViouslyhigher non(pregnant haVestatistical andAPTToffo眦erareshortert11锄the latter,both significance P O(05 ; than for is 2thelevelofPZ the higher early-onsetpreeclampsiapatients whichhaVestatistical thatofthe women no珊allate―pregnancy APTT thereisnoobviousdif|FerenceforthePTand between O(05 ,and themwhichhavenostatistical significance P O(05 ; for lower thelevelsof andD-Dthemild is 3 PZ,hsCRP preeclampsia 4 ‘ 英文摘要 _―――_――-――’――_―――――――――?――_――?-―――-- ?――――――――――――――-――_-一一一_ thanthatof theseVere whichhaVestatistical preeclampsia the linear O(05 (With level of multipleregression analysis,thechange PZ X1 , the is D??D X2 ,hsCRP X3 for 1inear preeClampsiageneralized as Y a relation(Thelinear regression is Y “(087(11(45l regressionequation Xl+8(477 c2+12(556 thelevelof X3,and PZ X1 and showed correlation,thelevelof negatiVe D X2 and D( con-elation(Thedifrerencewas positiVe statisticallysignificant P O(05 ( Conclusion: 1 Thedecreaseof PZ,hsCRPa11dD(D betheriskfactors forthe may early Onset pre―eclampsia; 2Z The上ne of onset seVentyO士early0nsetp1(e― eclamDslaandandthethe1evelofPZshowed seV嘶ty 1“elofPZshowed e砌y pre(eclampsia theleVelofhsCRP negatiVecorrelation,and andD―Dshowed positive negativecorrelation( Key words:Eady―onset _ -――_―――――――――_――_-_―――??―_―-――-―-―――― -―――-_--――--――-I一 5 研究论文 早发型子痫前期与血浆蛋白Z、超敏C反应蛋白及D一二聚体相关 性的研究 ‘(-J‘ -^ 莉 置 妊娠期高血压疾病以血压升高、蛋白尿、浮肿等症状为主要表现,严 重时发生子痫,危及母胎生命,是妊娠期特有的疾病,在中国发病率为 子痫前期的概念,该类患者具有发病时间早,进展快、较早伴发脑、心、 肝、肾等多脏器功能损伤且孕产妇伴围生儿高死亡率以及再次妊娠复发风 险增高等特点,成为产科医师面临的棘手问题及研究热点。目前,早发型 与晚发型子痫前期的孕周界线仍存在争议,有些学者将发病在32周之前 定义为早发型,但随着围产医学的发展,因孕34周以后子痫前期母婴预 后明显改善,所以目前国内外多以孕34周为界进行划分【2‘5】。终止妊娠 是’ 目前治疗妊娠期高血压疾病尤其是重度子痫前期的唯一有效方法,对于晚 发型患者因胎儿已经基本成熟,立即终止妊娠对母儿妊娠结局有利无害, 但对于早发型患者若短期治疗后提早终止妊娠,将因胎儿不成熟导致围产 儿患病率及死亡率增加。若长期期待治疗,有增加孕妇严重并发症的风险, 同时也增加胎儿宫内窘迫及胎死宫内的风险。因此,研究早发型子痫前期 相关影响因素,对于降低与妊娠期高血压疾病相关的致命性威胁,降低子 痫前期的发病率或延缓子痫前期发生时间,以便作出早期诊断和干预治 疗,显得尤为重要。子痫前期的发病机制目前尚未明确,国内外学者的研 究表明,妊娠期高血压疾病患者多存在凝血及纤溶系统紊乱,易栓性增高, 进而引起微循环障碍和内皮细胞损伤,导致不良妊娠结局,故本文从凝血 方面入手进行分析研究。 VIII、X 正常妊娠过程中,凝血因子 如纤维蛋白原、凝血因子VIIi 水平增高,抗凝血因子 如蛋白C 水平下降,且随着妊娠发展,纤溶因 子能力逐渐减弱 如纤溶酶原抑制物及凝血酶激活的纤溶抑制物水平的增 高 ,增加了血栓栓塞的危险性,所以,机体为维持成功的妊娠,需要防 止胎盘绒毛间隙和绒毛内动静脉分支发生血栓,保证充足的血液供应。若 妊娠过程凝血、抗凝和纤溶系统功能紊乱引致血栓形成,可能导致不良妊 研究论文 娠结局发生【6】。血浆蛋白Z PZ 是近年来发现的一种新型抗凝血辅助因 糖蛋白,属于丝氨酸蛋白抑制物超家族成员。近年来,国外有关PZ缺乏 与不良妊娠结局 早产、反复性流产、先兆子痫、胎膜早破等 的研究报 】较多。本研究通过回顾性分析正常非孕妇女、正常晚孕妇女及早发 道„o 探讨包括PZ、D(D、hsCRP等多个凝血相关因子与早发型子痫前期的相 关性,为临床该疾病的早期预防、干预治疗及病情评估提供参考。 材料与方法 l研究对象及相关标准 ( 1(1研究对象 型子痫前期患者 孕周28(34周 80名,同时,随机选取门诊规律产检、 孕周相同的正常晚期妊娠妇女80例,研究对象均为初产妇,排除既往有 糖尿病、甲状腺疾病、原发性高血压、肾性高血压、免疫治疗、输血治疗、 血液疾病以及其他急性感染性并发症,同期选取我院正常体检非孕期妇女 40例。研究组为早发型子痫前期80例,其中轻度子痫前期15例,重度 检正常女性年龄23,35岁,平均年龄26(1l?4(76岁,非孕期体检正常 妇 女及正常妊娠妇女与早发型子痫前期组比较年龄差异无统计学意义 pO(05 。 1(2相关标准 子痫前期的诊断:以乐杰主编的第七版《妇产科学》为依据: 1 轻 或尿蛋白定性+;可伴有上腹不适,头痛等症状 2 重度子痫前期:在子 血清ALT或AST升高;持续性头痛或其它脑神经或视觉障碍;持续性上 研究论文 腹部不适;重度子痫前期是妊娠20周后出现高血压、蛋白尿且伴随以下 至少一种临床症状或体征者:收缩压?160―180mmHg或舒张压? 系统功能障碍;精神状态改变或严重头痛 频发,常规镇痛药不缓解 ; 脑血管意外;视力模糊,眼底点状出血,极少数患者发生皮质性盲;肝细 胞功能障碍,肝细胞损伤,血清转氨酶至少升高2倍;上腹部或右上象限 痛等肝包膜肿胀症状,肝被膜下出血或肝破裂;少尿,24小时尿量 。 109,L;凝血功能障碍;微 血 500m1;肿水肿,心力衰竭;血小板 100x 管病性溶血 血LDH升高 ;胎儿生长受限,羊水过少,胎盘早剃?。 目前,国内外研究对早发型与晚发型子痫前期的孕周界定存在争议,在我 院处理治疗过程中发现孕34周以后子痫前期母婴预后明显改善,故本文 以孕34周为界进行划分。 注:因孕28周后若终止妊娠,新生儿娩出后 系有生机儿,有一定存活率,故选取时去除了孕28周之前的早发型子痫 一 前期病例。 2研究方法 2(1样本的收集与检测 血液标本采集与保存 血浆蛋白Z PZ 检测:采集空腹肘静脉血3ml,置于枸橼酸钠玻璃 用前室温溶化,34个月内完成批量项目测定。 超敏C反应蛋白 hsCI冲 检测:以分离胶(促凝剂玻璃试管采集空 (腹肘静脉血3ml,静置10min,3000r,min离心,分离血清进试。 D(D :均系空腹采集肘静脉血3ml,置于柠檬酸钠9:l试管内经离心 ( 分离后测试。 以上标本严重溶血或是脂血均不能测定。所有处理措施均在告知患者及其 家属前提下进行。 2(2实验试剂、仪器及设备 血浆蛋白Z PZ :采用ELISA定量测定,应用购买的上海源叶生化 动生化分析仪进行分析测定; 研究论文 血清超敏C反应蛋白 hsCRP :采用免疫比浊法检测血清,应用我 院购进的日本原装试剂盒,使用奥林巴斯Au5400全自动生化分析仪进行 。 分析测定; 凝血酶原时间 PT 、活化的部分凝血酶原时间 APTT :采用凝固 法,所用试剂均为我院购进的美国贝克曼原厂试剂盒,使用贝克曼 ACL900全自动血凝仪进行分析测试; D(二聚体 D(D 采用免疫比浊法:所用试剂均为我院购进的美国贝 克曼原厂试剂盒,使用贝克曼ACL900全自动血凝仪进行分析测试。 所有操作按照试剂盒说明书由我院生化检验室及凝血化验室主管检验师 进行。 2(3样本的检测 血浆蛋白Z PZ 、凝血酶原时间 PT 、活化的部分凝血酶原时间 APTT 、D(二聚体 D(D 、超敏C反应蛋白 hsCRP 。 (4研究方法 2 采用回顾性研究方法,分析早发型子痫前期与正常晚期妊娠妇女及非 孕妇女的血浆蛋白Z PZ 、凝血酶原时间 PT 、活化的部分凝血酶原 3统计学方法 采用SPSSl7(O统计分析软件处理数据,计量资料描述用以 石?s 表示,计量资料均数比较采用t检验,多因素相关性分析采用多元线性逐 步回归法。伙O(05为差异有统计学意义。 结 果 l妊娠结局及并发症情况 本组40例非孕期妇女均为我院健康体检中筛选出的健康女性,无特 殊处置。160例病人均为我院收治的孕产妇,其中早发型子痫前期患者80 (75,, 例,71例行剖宫产终止妊娠,9例经引产阴道分娩,剖宫产率88 平均分娩孕周33(81?1(55周,出现严重并发症33例,其中肾、肝功能 损 伤16例,HELLP综合症6例,子痫2例,胎盘早剥5例,胎死宫内7例, 视网膜脱离l例,心功能衰竭7例,产后出血5例,转上级医院治疗2 研究论文 例,死亡l例;80例正常妊娠产妇阴道分娩58例,剖宫产终止妊娠22 例,剖宫产率27(50,,平均分娩孕周39(32?O(82周,产后出血2例, 产 后尿潴留l例,无其它严重并发症。 2各因子含量变化分析 2(1正常孕晚期组妇女PZ、hsCI冲及D(D平均水平均高于非孕组,两者 火O(05 ;正常孕晚期组妇女PT及APTT与非 比较差别有统计学意义 孕组相比时间缩短,两者比较差别有统计学意义 氏O(05 ,早发型子痫 前期患者与正常孕晚期妇女组相比PZ含量下降、hsCRP及D(D含量升高, l。 妊娠组相比差别无统计学意义 pO(05 。见TabIe 2(2早发型子痫前期重度与轻度患者相比PZ含量下降,hsCRP及D(D含 2。 量显著升高,差别有统计学意义 尸 O(05 。见Table 发型子痫前期 Y 呈线性回归关系,其线性回归方程为 3。 高,早发型子痫前期发展程度越严重。见Table 研究论文 l――――――――――――――――-_―_――_?―――_-?_―――――――――――――――?__――一 附 表 women Of 1’able1Characteristics non―pregnant ( ―垒塑皇arlY全璺!壁旦堡:箜!垒婴!!垒旦坐!!翌!兰 -??_??__-_(___二_l_-____??_;__??l_-_????-l_??_--_I-_--。’‘。。。’o‘‘‘o’。。。’。。。。。’’―’。―――――――――――――――――一 一―― onset Nomal Early Non(pregnant pre’eclampsla women n-40 late-pregllant lndex women n-80 C B A 1(45? O(38木 2(16?O(46 1(96?O(54 PZ mg,L O(77?O(76唪 0(60?O(57 O(16?O(12 D―D n‖L 8(99?O(87 9(58?O(82 10(38?O(54 PT s 27(93? 2(30 28(05?2(53 29(96?2(16 APTT s 三:Q圭!:三主 !三:鱼圭三:三主: Hsc堕!翌鳘坐2 1:兰Q圭Q:2垒 -__l_??_____---?l_;二-_-‘__??-I___________。。。。。‘。。。。。‘’。o。。’。。’。。’。。。――’―――――――――――――――――――一一 andBhaVestatistical betweenA ofthecharacteristics Thedifrerence Band between ofthecharacteristics di仃erence signi6caIlce P O(05 ;木T11e havestatistical C significance P O(05 onset inmildandsevere andhsCRP 2Thelevelsof early 1hble PZ,D-D pre―eClampSlapatlentS _ SeVereonset onset Mild early early Index patients patiemspre―eclampsia pre-eclampsia 5、 fn 1 n 65 1(41?O(46 1(62?O(16 PZ ml;!,L 1(61?O(53 O(80?O(69 D(D ng,L ( ( !兰:!圭兰: 鱼主 一 垒:!主三:兰Z璺 一 一一(坚!g些!翌垒!竺 mildandseVereOnset betweenthe ofthecharacteristics Thedifrerence early havestatistical significance P O(05 pre(eclanlpsiapatients 11 研究论文 3The resultofleVelsof and hsCRP Pz,D―D 里lble regressionanalysis 研究论文 讨 论 1早发型子痫前期的提出及相关问题 围产医学对于早发型子痫前期的认识可追溯到20多年前,当人们开 始注意妊娠中期的子痫前期常常伴随着严重的不良妊娠结局,虽然经过多 年的探索,现仍是临床产科医生面临的重点与难点之一。 在早发型子痫前期的界定上,至今尚无统一的界定范围,有学者将其 起病在32孕周的子痫前期称为早发型子痫前期„】,鉴于子痫前期患者的 早产儿存活率在达到34周时候明显提高,母婴预后明显改善,故目前多 数学者将34周定为早发型和晚发型的界限【佗。131,本文采用目前大多数 学 者的观点,并根据在我院I临床工作中孕34周子痫前期患者母婴结局及愈 后较孕32周前明显改善的实际情况,将发病于34周前的患者纳为早发型。 其临床特点是:?病情重,以重度子痫前期为主;于妊娠的中晚期即发生 高血压、蛋白尿,多表现为严重的高血压,血压增高幅度大,尿蛋白出现 早而且量较高;?并发症多;?围生期结局差;?多伴有上腹不适等明显 的自觉症状;?多合并有较严重的靶器官的损害;?再次妊娠的再发风险 耐1舢151。 由于早发型子痫前期的上述临床特点,使其成为了导致孕产妇及围生 6】等人以重度子痫前期 为研 儿患病率、死亡率升高的主要原因之一。钱卫【l 究对象,、对比了早发型与晚发型重度子痫前期患者临床表现与母婴 结局,结果显示前者均明显差于后者。两组研究对象在肝肾功能损害、心 功能不全、胎盘早剥及凝血异常等并发症发生率及胎儿生长受限、新生儿 体重、低出生体重儿、新生儿窒息、围生儿死亡等方面两组均有显著差异。 本研究对早发型子痫前期的不良妊娠结局进行了总结,发现早发型子痫前 期患者肾、肝功能损伤、HELLP综合症、子痫、胎盘早剥 胎盘早剥并 胎死宫内 、视网膜脱离、心功能衰竭及产后出血、死亡等严重并发症均 发生率较高。由于本研究例数及时间有限,未行早发型及晚发型之间的对 比分析,但仍可看出早发型子痫前期的危害很大。所以对其发病机制,预 防、诊疗的研究探讨就更为迫切和必要。 目前认为血管内皮功能障碍可能是引发该病一系列病理变化的基础 之一。血管内皮受损、管壁炎性反应,导致易栓性增强,且妊娠状态下凝 研究论文 血因子活性增强,抗凝系统和纤溶系统的减弱导致机体凝血功能紊乱,血 栓形成,血管收缩,血压升高并伴发不良妊娠结局的发生。故近年来越来 越多的学者关注凝血因子及其参与机体炎性反应调节的相关辅助因子的 水平变化,用来预测和评估该疾病的严重程度与妊娠结局。临床上早发型 子痫前期患者靶器官损害多呈现个体的不平行性和不一致性,采取单一的 病理生理指标进行预测是不可取的。因此我们应对多项指标进行联合筛 查,以提高对其预测和评估的能力,以便选择适当的终止妊娠时机,防止 不良妊娠结局的发生。 2血浆蛋白Z的发现及其与早发型子痫前期的相关性研究 血浆蛋白Z proteinZ 是近些年来发现的一种新型抗凝血辅助因子, 赖性糖蛋白,属于丝氨酸蛋白抑制物超家族成员。由于它是在阴离子交换 层析中最后一个被洗脱出来的,因此命名为蛋白Z。PZ是有肝脏合成的 一种血浆蛋白,由360个氨基酸组成的单链蛋白,分子质量为62kDa。人 PZ的编码基因位于染色体13q34区域,结构上与其他维生素依赖性凝血 因子VII、VIII、X及蛋白C十分相似。但PZ无蛋白水解活性,称为假 性催化区,其膜黏附和解离速度与其他维生素K依赖性凝血因子相比慢 100倍左右。人类PZ发挥作用的制约因素就是其与磷脂结合以及解离速 度过慢,所以血浆中PZ浓度的小范围变化,就可产生较明显的生理变化, 在疾病过程中,检测血浆中PZ的浓度有着实际的意义【5】。 人们最初认为,PZ的生理作用主要是发挥重要的促凝血功能,PZ缺 36例不明原因出血患者血浆中PZ含量显著低于对照组。并且在此之前的 动物试验中,研究发现牛PZ通过它与凝血酶间的反应,刺激磷脂表面和 凝血酶间的反应,也揭示了PZ有助于凝血。随着研究的进展,也有较多 学者认为PZ的生理功能是发挥抗凝血作用,其缺乏与出血倾向的危险性 形成的危险性。目前,PZ在凝血过程中的促凝与抗凝双重调节作用已得 到了广泛认可。 妊娠期是特殊的一段时期,在此期间,孕妇多系统功能均发生了一定 的变化以适应妊娠的生理改变。其中包括凝血和纤溶系统的改变,如多种 研究论文 凝血因子水平的升高及抗凝蛋白活性的明显降低。PZ作为在凝血过程中 发挥双向调节作用的因子,其含量在孕期也发生了相应的变化。有研究表 明,正常妊娠女性从早孕到分娩,血浆PZ水平逐渐升高,在分娩后6(8 周降至正常未孕或早孕时的水平【221。在本研究中,正常孕晚期女性较同 龄 育龄非孕女性相比PZ水平显著升高,与文献报道一致。说明妊娠期间血 液较正常处于高凝状态,这也是机体对防止分娩时及产后大出血的一种保 护。但这种保护机制同时也增加了血栓形成的风险,在某种疾病状态下容 易造成凝血系统的紊乱从而导致不良妊娠结局的发生。 妊娠期高血压疾病尤其是早发型子痫前期患者,往往存在血液流变 学、凝血系统、纤溶系统和微循环的紊乱。鉴于PZ在凝血过程中发挥着 促凝及抗凝的双重作用,其与子痫前期的关系正在逐渐受到人们的关注, 成为研究的热点。而且有关PZ与子痫前期之间关系的研究结果也存在冲 者与正常妊娠者PZ无明显差别。在本研究中,早发型子痫前期与相同孕 文献报道一致,并且在早发型子痫前期患者中轻度与重度两组患者之间相 比差异有统计学意义,重度早发型子痫前期水平显著低于轻度早发型重度 子痫前期。据此推测,血浆PZ含量越低,孕妇发生早发型子痫前期的可 能性就越大,且PZ含量与疾病严重程度呈负相关。这种低PZ水平可能 是其凝血系统紊乱的一种表现。PZ水平下降可能导致胎盘血供受阻,血 管收缩,导致孕妇血压升高,并且使血栓形成的风险较正常孕晚期患者显 著升高。除此之外,有很多文献报道PZ的缺乏有不明原因的早期流产及 胎儿宫内发育迟缓【25】等其他不良妊娠结局有关,这可能与其易栓性及血栓 形成造成胚胎组织缺血缺氧、发育不良及凋亡有关。 PZ作为一种新型抗凝血辅助因子,可使蛋白依赖的蛋白酶抑制物 ZPI 对活化因子X的抑制作用增强looO倍以上,所以一旦缺乏PZ, 这种抑制作用下降99(99,以上【261。因此,血浆PZ含量的小范围的变化可 能已经反映了较为明显的生理改变。结合本研究的结果,对高危孕妇及已 经患有妊娠期高血压疾病的孕妇尤其是早发型子痫前期患者进行血浆PZ 含量的检测及监测,可能对患者高危筛查、病情判定及预后预测起到一定 研究论文 的指导意义。 3超敏C反应蛋白水平与早发型子痫前期的关系 发生多糖反应的蛋白,是一种急性时相蛋白,现如今作为慢性炎症敏感的 重要标志物嘲。超敏C反应蛋白是机体非特异性免疫的一部分,其在冠 心病、中风、周围血管栓塞等疾病诊断和预测中发挥重要作用,甚至被认 为心血管疾病风险评估的“金标准"【281。hsCI冲其作用机制是补体内激 活剂,可刺激组织因子的生成,进而启动凝血过程,通过浸润、聚集、造 成血管损伤【矧。因此CI心的水平与炎症出现的严重程度具有相关性。健 无论是正常妊娠或是早发型子痫前期均高于正常人的血清hsCRP,这与文 献报道相符【30】,SacksGP等报道,正常妊娠自第4周开始,由于受精卵 着 床,母体有轻微的炎症反应,CRP水平高于正常人是成功植入的重要标 b Jl!一。 近些年流行病学的研究证实,高血压患者是存在血管壁炎症反应,炎 症反应参与高血压的发生以及发展,由此可以看出hsCRP的水平与高血 压的病情程度密不可分,对于预测和诊断高血压的不良事件的发生以及病 情变化有着重要的意义。虽然hsCI心在高血压的研究比较深入,但是在 妊娠期高血压疾病报道中较为少见。因妊娠期高血压疾病发病机制不明, 但可以肯定的是由于某种缺陷导致的母胎免疫失衡,胎盘部位血管受损, 血管壁炎症反应并累及全身小动脉痉挛而发病。本研究中发现重度子痫前 期组的hsCI冲水平明显高于轻度子痫前期组hsCI冲的水平,并且早发型 子痫前期组的hsCRP水平明显高于正常妊娠组hsCI冲的水平,差别有统
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