2%盐酸布替萘芬乳膏的研制

2%盐酸布替萘芬乳膏的研制 四川大学 硕士学位论文2盐酸布替萘芬乳膏的研制 姓名:蒲秀红 学位级别:硕士 专业:生物化工 指导教师:马丽芳 20050315 四川大学硕士学位论文 ,,盐酸布替萘芬乳膏的研制 生物化工专业 研究生蒲秀红 指导教师马丽芳副教授 盐酸布替萘芬为苯甲基胺的衍生物，其化学结构及作用机理与烯丙胺类抗真菌药物相似。具有较强的杀菌活性及在皮内较长的存留时间，同时毒副作用小，具有良好的耐受性。我们开发了含有,,,尿素作为角质剥脱剂的,,盐酸布替萘芬复方乳膏制剂，外用治疗甲真菌病。目前国际上还未见上市。 我们选用了适宜的保湿剂、增溶剂、防腐剂和渗透促进剂，并通过,,值测定、离心试验、耐热试验和耐寒试验对处方中乳化剂用量，水性基质和油性基质用量进行了筛选，制成外观性状良好且稳定的,,,型乳膏。 运用薄层色谱法进行布替萘芬乳膏有关物质检查，杂质含量,,，符合要求。分别应用高效液相色谱法和分光光度法测定布替蔡芬乳膏中布替萘芬和尿素的含量，并对所选进行了专属性、线性、精密度、准确度试验，结果显示用所选方法测定含量结果准确，操作简便。三批样品布替萘芬和尿素含量测定结果分别平均为, ,,(,,,和,,(,,,，,,,分别为,(,,,和,(,,,，符合主药含量为标示量,,(,,,,,,(,,的规定。对该乳膏进行了长期稳定性试验，结果明，本品加速,个月和长期,,个月内乳膏外观、,,值、有关物质及含量等检查结果与初始相比无明显变化，提示本品室温密闭保存有效期可暂定为,,个月。 为评价自制盐酸布替萘芬乳膏用药的安全性，进行了(,,、,,、,,,)盐酸布替萘芬乳膏对豚鼠皮肤的过敏试验、,,盐酸布替萘芬乳膏对家兔单次涂药及多次涂药皮肤刺激试验。试验结果豚鼠皮肤涂药后未产生过敏反应:家兔脱毛、破损皮肤涂药后未产生刺激反应。表明盐酸布替萘芬乳膏(,,)在该浓度下的临床皮肤用药是安全的。 通过对,,盐酸布替萘芬乳膏及盐酸布替萘芬原料药,，,的测定发现，,,盐酸布替萘芬乳膏的体外抗真菌活性与盐酸布替萘芬原料药一致，提示,,盐 四川大学硕士学位论文酸布替萘芬乳膏处方中辅料对主药的抗真菌活性几乎无影响。 为考察,,盐酸布替萘芬乳膏对甲真菌病的疗效，以羊蹄板模拟人的指 (趾)甲，进行(,,、,,、,,)盐酸布替萘芬乳膏治疗甲真菌病的离体甲疗效试验。结果盐酸布替萘芬浓度为,,时效果不如,,，但浓度为,,时效果与,,相当，提示采用盐酸布替萘芬浓度为,,时即可达到抑菌目的，再增加浓度已无实际意义:另外,,盐酸布替萘芬乳膏与,,阿莫罗芬搽剂最终抑制真菌活性相似，但起效明显快于,,阿莫罗芬甲涂剂。 综上，通过对该乳膏各方面的综合评价，可以说该乳膏是安全、有效、稳定的外用治疗甲真菌病的制剂。具有良好的前景，值得推广应用。 关键词;甲真菌病布替萘芬乳膏制备质量研究体外药效 ，， 婴纠查兰堡主堂垡堡壅 (—— ,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,, , ,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,, ,,?澹幔?,,,,,:,,,;,,,,,,,, ,,,,,,,:,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,:,, ,,,,,, ,,,,,,,,, ,, , ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,, , ;,,,,;,, ,乜,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,;,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,(，, ,,, ,,,,,,,,, ,;,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,，,;,,,,,, ,,曲;,,;,,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,, ,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,;,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,;,,,,, ,,, ,,,,(，, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,, ;,,,, ,,;,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,;(,,,, ;,,,, ,, ,,,,;,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,;,,,, ,,, ,,,,’, ;,,, ,,,, ,,, ,,,,,, ,,, ,,,, ,,, ,,,,,( ,, ,,,,, ,, ,,,,;,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,, ,,,,,;,,，,,,,,,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,, 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,,,,,;,, ，，， 四川大学硕士学位论文 ,,,,(,,、,,、,,,),,,,,,,,, ;,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,(,,;,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ;,,,, ,,, ,, ,,,, ,,,,,(,, ,,,,,,,,,,, ,;;,,,,, ,, ,,,,,,,,,’ , ,,,, ,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,;,,,, ,;;,,,,, ,, ;,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,(,,, ,,,,,, ,,,,;,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,, ;,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,( ,，, ,,,, ,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,;,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ;,,,, ,,,,;;,,,,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,(,,,;, ,,,,, ,,,, ,,,,;,, ,,, ,, ,,,,,,,;, ,, ,,,,,,,,,,,,, ,;,,,,,, ,,,,,,,,,,,,( ，, ,,,,, ,, ,,,,,, ,,, ,,,,;,;, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,, ;,,,,，,, ,,,, ,,翘,,,,,,,,,, ,,,,, ,, ,,,,, ,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,, ,,,;,,,,;,,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,(,,, ,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,, ;,,,,,,?,,,, ,,,,;,,,, ,,,, ,,,,, ,, ,,,,;,,,, ,, ,,(,, ,,;,,,,,,, ,,, ;,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,(,,,,,,,,,,, ;,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,？,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,;,,,,,, ,, ,,,,，,,, ,,,,,,,,,,,, ;,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,,;, 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流行病学:甲真菌病是一种常见病、多发病。’”，在世界各地均有分布，但不同国家和地域所报道的发病率差异很大，约,,,,,，占所有皮肤癣菌病的,,,，占甲病的,,,,,,,“,。人群流行病学研究显示，其发病无明显性别差异，但有明显年龄分布，年龄愈大，对本病愈易感，这与年长者甲生长速度缓慢、甲营养差和免疫力低下有关。气候的影响不容忽视，寒冷地区的甲真菌病发病率更高，推测是由于寒冷造成局部循环差，甲生长速度慢。就发病部位而言，足部趾甲特别是右侧拇趾甲远比手部指甲对皮肤癣菌更易感，这是因为足 四川大学硕士学位论文部易感皮肤癣菌，尤其是趾间，加之趾甲生长速度比指甲慢许多所造成的。因此，那些易患足癣的特定人群，如煤矿工人、士兵、运动员、在校学生、经常游泳者等感染甲真菌病的几率要高于一般人群。在甲真菌病的易感因素中，除了上述原因，肥胖和糖尿病也十分重要。另外龋桑指腥尽?挠每股睾推ぶ世喙檀家约吧龉δ苁芩鸬幕颊咭嘁追?瞬 ,谕飧鞯乇ǖ赖闹虏【姆掷肫德什钜觳恍。嘣醋远悦耪锊嘌峁耐臣疲艿郊煅樗健? 芰Α?图炱德屎途驼锶巳旱戎疃嘁蛩氐母扇藕陀跋欤腥狈ρ细竦牧餍胁?ё柿稀,艿那魇剖瞧し粞?钗嗉渲幸院焐?掷肫德首罡撸槠浯问墙湍妇渲幸园咨钪榫,幻咕鸬募椎脑?腥驹虮冉仙偌发病机制:甲真菌病的病原菌包括皮肤癣菌、酵母菌和霉菌，其中以皮肤癣菌最为多见。这是因为皮肤癣菌有角蛋白酶，对含丰富角质蛋白的甲板更具侵袭力;酵母和霉菌也可单独导致甲的感染，但多继发于甲的水化和外伤，或者与皮肤癣菌共同造成混合感染。真菌侵犯甲板有多种途径，最多见的是甲的远端或侧缘侵入，其次是由甲的近端，即甲半月处，少数情况下可由甲板表面直接向下进入甲板，由此形成了不同的临床类型。由皮肤癣菌引起者病甲数目多，角化过度明显;而由霉菌所致者多为单甲受累;酵母感染所引起的甲病数目多少不等，如为慢性皮肤黏膜念珠菌瘸患者可,,甲均受累。 临床表现:甲真菌病临床可分为,型，即远端侧缘甲下型、近端甲下型、白色浅表型、甲板内型和全甲毁损型。?远端侧缘甲下型,,,,,):临床最多见，多由皮肤癣菌，尤其是红色毛癣菌引起，尚可分离出须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌、念珠菌及霉菌等。足部更易感，感染始于甲的前缘和,或侧缘，常伴有邻近皮肤的感染(足癣)。甲板的破坏以角化增生为主，表现为甲的色泽改变、质地松软和厚度增加，有时见甲板与甲床分离。常是单甲先受累，由于忽视不治疗可累及其它甲;?近端甲下型(,,,):感染从甲板近端开始，多发于手指，可合并甲沟炎，此时多念珠菌，尤其是白色念珠菌感染所致，亦可检出皮肤癣菌。甲板无明显角化过度，可表现为白斑和表面不平，呈营养不良样甲外观:?白色浅表型(,,,):主要由须癣毛癣菌和支孢霉等引起。病甲表现为白色斑，边界清，表面较平滑，日久色泽变黄，质地松脆易破裂。此型由于真菌只侵及甲板上层，故外用药治疗可望收到良效;?甲板内型(,,):真菌侵犯甲板全层，但不再向下发展。病甲表面里浅黄或灰白色，高低不平但很少缺 四川大学硕士学位论文失。此型很罕见，主要由苏丹毛癣菌引起;?全甲毁损型(,,,):又称全甲营养不良型， 实为上述几种类型发展而来。依病原菌的不同可表现为不同的病甲外观，或全甲增厚粗糙变色，或全甲残缺不全。此型多见于年长者或具易感因素者，治疗较困难。有时可见同一患者兼有不同的甲真菌病类型的情况。,(抗真菌药物与甲真菌病的治疗药物,(,抗真菌药物 目前，抗真菌药主要有以下几类:(,)多烯类:主要由链霉菌产生，具杀菌效力，是抗菌谱最广的一类抗真菌药物。它能与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，使膜分解或透性增加，造成膜内容物外溢而致真菌细胞死亡，但肾脏毒性仍限制了其临床应用。如两性霉素,、制霉菌素等;(,)唑类:唑类抗真菌药物能选择性抑制真菌细胞色素,,,,,依赖性的,,一,一去甲基酶，使,,一,一甲基甾酵蓄积，细胞膜麦角甾醇不能台成，主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等，可分为咪唑类和三唑类，具有广谱抗真菌活性，如氟康唑、伊曲康唑、醌康唑、伏立康唑和泊沙康唑等;(,)烯丙胺类:烯丙胺类药物均为角鲨烯环氧化酶的非竞争性抑制剂，可导致角鲨烯积聚及麦角甾醇合成受阻，从而影响真菌细胞膜的结构和功能;(,)杂类,如核酸抑制剂,一氟胞嘧啶等;细胞壁抑制剂尼科霉素,、棘白菌素等。从理论上讲，不同种类的抗真菌药有不同的作用机制和作用部位，联合应用可能有协同作用或相加作用，并可以减少单一用药的剂量及其毒副作用，缩短疗程，还可防止耐药的发生。,(,甲真菌病的治疗 目前临床上治疗甲真菌病主要有口服和外用两种给药途径。 口服抗真菌药物。’,。”:目前治疗甲真菌病最有效的方法仍是口服抗真菌药。根据药物性质不同，可分为唑类、抗生素类、丙烯胺和苄胺类等抗真菌药物”,。,,,,年美国批准灰黄霉素为第一个治疗浅部真菌感染的口服药物，但对甲真菌病疗效不好。,,,,年美国,,,又批准口服咪唑类抗真菌药一一酮康唑，用于治疗甲真菌病，但需口服且长期给药存在严重的潜在不良反应(肝损害)以及与其他药物产生相互作用，其使用受到限制。自,,世纪,,年代以来，新型的系统广谱抗真菌药物如伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑等陆续应用于临床， 四川大学硕士学位论文为甲真菌病的治疗开创了一个高效、安全的新局面。通过人体动力学研究表明，这几种抗真菌药物能通过甲床迅速扩散到甲母质而发挥抗真菌作用。优点是治愈率高，复发率低，使用方便，可用较短程的冲击治疗法治疗，患者依从性好;缺点是仍有,,,,,,,的甲真菌患者不能治愈。此外，系统治疗仍存在着一定的局限性，主要表现为治疗费用相对较高，疗程较长，易致严重的不良反应，且与疗程长短有关，尤其是老年患者以及慢性肝肾疾病的患者，与其他的药物之间也存在相互作用唧。特殊的真菌结构(如真菌球)影响药物发挥作用，故对轻度甲真菌病患者应尽量不用口服全身性给药为好。 局部外用药物:外用药物治疗甲真菌病方法简单、副作用小，但甲板结构特殊，多数药物难以渗透，无法发挥其抑菌或杀菌活性。单纯外用药物对于累及甲母质的甲真菌病效果不好，仅适合病甲数少、未累及甲根、高龄、甲板生长过慢或禁忌口服药者，且多做系统治疗的辅助药,,。传统外用药包括:抗真菌剂、防腐剂、消毒剂、角质剥脱剂和染料等，总体疗效不理想。早期的外用抗真菌药，如灰黄霉素溶液，复方苯甲酸乳膏等，大多疗效差，因药物无法透过趾、指甲坚硬的角质到达感染部位，药物对甲附着力差，甲的缓慢生长率也影响治疗。目前单独应用疗效较好的治疗甲真菌病的外用药物有德国赫斯特公司生产的,,环吡酮甲涂抹剂(商品名巴特芬)和法国高德美公司生产的,,盐酸阿莫罗芬甲涂抹剂(商品名罗每乐)。它们主要依靠药物本身具有较广和较强的杀灭和抑制真菌的活性的同时，采用制剂学的特点， 即制成一种涂抹剂型，使它成为一种透甲释放系统，让抗真菌药较好的渗入甲板“”。另外硝酸咪康唑、硝酸益康唑和联苯卞唑在甲真菌病的治疗上也取得了一定的效果。 此外，在甲真菌的治疗中，拔甲治疗是重要的一部分，包括外科拔甲及化学拔甲。以往采用的外科手术拔甲治疗，现在已基本上不单独使用，因为它可以造成甲母质的损害，导致生长出的新甲变形，并有一些术后合并症,,。化学拔甲是指在甲上外用角质剥脱性药物剥除甲板的过程。化学拔甲常常采用封包疗法“…。应用角质剥脱性药物联合封包疗法仅能够剥除甲板，对于甲床部位和甲母质的真菌感染治疗效果不佳，真菌感染的复发率高,,,。所以单独拔甲的效果并不好，仍需与药物合用。 甲真菌病治疗的方法多样，各有利弊，选择适当的治疗方法是,,，’〕艺术，也是治疗的关键。因人而异、因致病菌而异的个体化治疗和联合治疗将是甲真 四川大学硕士学位论文菌病治疗未来发展的趋势。现在越来越多的医生采用联合疗法治疗甲真菌病，取得了良好的临床疗效。联合治疗主要包括口服药物联合治疗，外用和口服药物联合应用，与外科方法联合应用…,。然而，口服药物联合应用虽取得一定的成果，但要使临床医生认可这种治疗需进行更多的临床研究。外用和口服药物联合应用采用一种以上的给药途径可以使药物更多地渗透到感染组织，达到单一的用药途径无法在病灶部位积累有效的浓度。这种双重的渗透方式使外用和口服联合治疗甲真菌病成为近期关注的热点。物理性干预方法包括清创术和剥脱术，这些技术的任一种与药物联合应用均能取得极大的成功。在外用药物治疗前常鼓励患者将甲板进行物理性的剥脱，因为这样可以降低真菌载量和有助于药物渗透。 目前，外用药物治疗甲真菌病仍是我国及欧美等国家的首选，尤其是轻中症患者,,,。 ，嘘着药物和治疗手段的发展，甲真菌病已不再是无法治愈的疾病，但是目前甲真菌病的治疗中仍存在着很多问题。单纯外用药对于累及甲母质的甲真菌病治疗效果不好。化学或外科拔甲治疗虽然可以祛除感染的甲板，但是难以清除甲床部位的感染。口服抗真菌药物的治疗效果与甲床血液循环情况密切相关，而且有系统不良反应的发生。所以要求我们开发更多更有效的新药物和新剂型，最终达到更好的治疗。,(立题目的和思路 随着现代化社会的发展，人民生活水平的不断提高及社会交往活动的日益广泛，人们对自身生活质量的要求亦不断增高。以往一些不被重视的疾病如甲真菌病近几年来也越来越受到人们的重视。文献报道“”我国在皮肤科就诊患者中，甲真菌病男性占,,(,,,，女性占,,(,,,。我国皮肤科学会对,,个省市大型医院皮肤科就诊患者足部真菌感染作了一项流行病学调查，统计,,,天就诊人数，总计,,,,,例，结果发现，,,(,,患者有足部真菌感染，其中甲真菌病就占了,,(,,”,。 甲真菌病虽然一般不会对人们的生命造成威胁，但却可从各方面影响人们的生活质量。调查结果显示“”，有半数以上的患者因患手甲癣而影响到手指的精细功能，甚至于对自己的职业造成不良影响。在趾甲癣患者中，有三分之一 四川大学硕士学位论文的人影响到自己的行走及运动，近半数患者影响到穿鞋甚至于在穿鞋上不得不放弃某些选择。表明甲真菌病已给患者的生理功能及日常生活和工?鞔戳酥疃嗖槐恪,诰窦靶睦碛跋旆矫妫梗埃サ幕颊叨曰加屑渍婢《械窖岫瘢糠只颊咭蚧技撞《跃蹙谏ァ,送猓校罚埃ヒ陨系幕颊叩,淖约航窈蟮纳罨崾艿郊撞〉睦拧,从吵黾渍婢《匀嗣窃诰裥睦砩纤斐傻母好嬗跋焓嵌喾矫娴摹,送猓叽铮梗埃ヒ陨系幕颊呷衔撞?跋烀拦鄱谏缃怀『喜辉副?痘技住,糠只颊撸ǎ矗埃梗担ィ?蚣撞《跋斓阶约河爰 彝テ渌稍钡慕煌,鞑榭芍蟛糠只颊呷衔静?笆敝瘟疲?敢馍璺ㄈコ〖住?调查显示，在治疗时间上，近半数患者只愿意投入,个月时间进行治疗，仅有少数患者愿意花半年时间进行治疗。在治疗费用上，三分之一以上的患者愿意承担,,,元以下的费用，近半数患者愿意投入,,,,,,,,元之间的费用，只有少数患者愿意承受,,,,元以上的费用。但目前而言，无论国内还是国外，甲真菌病的治疗费用依然居高不下。 口服抗真菌药物，虽然疗效较好，但由于疗程较长，所以费用依然很高。有数据显示对于美国患者，服用特比萘芬治疗甲真菌病，每个趾甲和指甲的费用分别为,,,美元和,,,美元，服用伊曲康唑分别为,,,,美元和,,,美元，而其他口服抗真菌药物则更加昂贵“”。外用抗真菌药物治疗甲真菌病疗效较差，治疗时间长。由于无论口服还是外用抗真菌药物，疗效较好的均为国外研制，对进口药物严重依赖性给我国患者带来了更大的经济压力。以上结果提示我们在甲真菌病的治疗上必须寻找更快更有效的方法，并应将治疗时间和治疗费用控制在一个合理的范围内。 盐酸布替萘芬(,,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,,，,,,)由日本科研株式会社开发。…，,,,,年在日本上市。化学名为,一,一叔丁基苄基一,一甲基一,一萘甲胺盐酸盐，分子结构式为 盐酸布替萘芬为新型苄胺类抗真菌药物，是一种杀真菌药物，为新一类抗 , 四川大学硕士学位论文真菌药物的杰出代表。布替萘芬为苯甲基胺的衍生物，其化学结构及作用机理与烯丙胺类抗真菌药物相似。与萘替芬和特比萘芬同属于烯丙胺类抗真菌药，通过抑制角鲨烯环氧化酶，阻断真菌细胞膜麦角甾醇的合成，使真菌细胞膜合成受阻，从而导致真菌细胞死亡哺,。它不干扰细胞色素,,,,,酶系，故毒副作用较低。而唑类系抑制细胞色素,,,,,的活性，所以口服会引起肝毒。本品无论从动物实验和临床应用的结果看，还是从有关盐酸布替萘芬的药效学，一般药理学，药代动力学，毒理学，临床疗效等方面的主要研究结果来看，其抗真菌作用能够明显优于克霉唑、联苯苄唑和萘替芬等，且具有副作用小的特点。本品的抗菌谱较广，对须发癣菌和犬小孢子菌的最低杀菌浓度(,,,)比萘替芬、联苯苄唑等小,,,,,倍，最低抑菌浓度(,，,)低,,,,倍，本品抗须发癣菌的,，,和,,;值相同(,(,,,,,,,)，抗犬小孢子菌的,，,与,,;值也相近 (分别为,。,,,与,(,,,,,,,)，显示本品的活性主要是杀菌，对深红色须发癣菌、絮状表皮癣菌及石膏样小孢子菌等的活性较已知抗真菌药强。本品对真菌感染有良好的预防作用，与其较强的杀菌活性及在皮内较长的存留时问有关。临床研究(,,周)中，本品对足癣，股癣，体癣均有效，且停药,周后仍保持有效的抗真菌活性。本品还具有良好的耐受性。”，最常见的不良反应仅为用药部位的轻微灼烧感。 ,,的布替萘芬已经于,,,,年在美国上市用于治疗脚癣，体癣和股癣，疗效显著，市场前景良好。我国也于,,,,年上市，用于治疗手脚癣和体股.