围绝经期的激素治疗

性激素治疗（Hormone Therapy, HT） 临床经验告诉我们，任何一种医疗都有副作用并受到某种限制，即有慎用情况和禁用情况，并需要在随诊中根据发生的变化给予调整，才可以确保机体获得最大的利益，受到最小的伤害。性激素治疗也因遵照这些原则，才是一个完整的医疗措施。然而，自性激素治疗于上世纪60年代问世起，关于诊疗原则的问题就一直处于争议之中，临床上也因此从慎用到一度滥用，又从滥用到怕用、不用，几十年一路走来，风风雨雨，大起大落。幸运的是，近年来国际上大规模随机对照的临床研究从循证医学角度提出一些结论意见，指导HT用药趋向成熟。本文的目的也是为更好地帮助临床医师诊断治疗因卵巢功能衰退引发的健康问题，科学、合理、规范地使用HT，使患者获得最大利益、承受最小程度的风险。 （一）性激素治疗的发展历程 1960’S  确立雌激素治疗（Estrogen Therapy, ET）在临床上的重要地位，ET被认为可用于预防和延缓一切老化问题，这是HT的第一次大起。 1970’S  发现ET导致子宫内膜癌增多，ET第一次大落。 1980’S  与孕激素联合应用（EPT），用孕激素拮抗雌激素可成功地预防子宫内膜癌。 连续联合EPT（CCHT）克服了令人讨厌的阴道出血，成为保留了雌激素的益处最受欢迎的疗法，于是HT迎来了第二次大起。 1990’S  大量流行病学，动物实验研究，临床观察性，随机对照临床实验结果的陆续发，使妇女和医生更加相信，HT可以防止老化性症状和疾病，如冠心病、骨质疏松，认知功能下降等。推动了HT愈来愈广泛的应用，在美国甚至将ET列入冠心病的Ⅱ级预防指南中，使HT第二次大起维持了近20年。 2000’S  美国的HERS，英国MWS，尤其是大规模随机对照研究WHI的E+PT结果提供证据表明E+PT不仅不能预防慢性老化病，而且会增加老年病如心血管疾病，老年痴呆症，乳腺癌等，也不能提高生活质量，社论E+PT弊大于利的发表使HT陷入第二次大落。 根据WHI中E+PT部分结果，各权威团体对HT指南做了必要修改，提出进一步要研究的问题，HT的临床应用更趋于合理。同时，对WHI等研究及其结论的局限性也基本达成共识。 在冷落了两年后，WHI的ET结果发表，显示单用雌激素不增加乳癌，较轻者（50～59岁）更从ET获利。它更加提示，可能存在一个对应用HT合适的年龄段以及合适的就医人群。有迹象表明HT似乎正从第二次大落的深谷中慢慢往上爬。 在大起大落中，部分经营者的推销不客观，医生的宣教方式不当以及媒体的肆意炒作起了推波助浪的作用。 （二）对WHI等临床研究的评价 1．对HT的适应证掌握不当： 对HT治疗的主要适应证（围绝经期血管舒缩症状，绝经相关骨丢失，雌激素缺乏引起的萎缩性泌尿生殖道感染），从未有人怀疑，但在临床研究中往往忘掉把这一点作为评价HT治疗效果的一项重要指标，是引起争议的最主要原因。 引起两次大起大落的关键问题之一均是未把握住HT的适应证，夸大了适应范围。 第一次大起是：临床的经验和观察，表明雌激素缺乏与骨质疏松有关，雌激素治疗围绝经期综合征疗效非常好，并改善了生活质量。由此将雌激素治疗范围扩大至绝经后的一切老化病。 第二次大起是：大量的流行病学临床观察资料（美国的护士健康研究是最典型的一个）和动物实验的提示，E+PT不仅可以解决ET有关的子宫内膜癌，并可预防对老年妇女生命构成主要威胁的疾病——冠心病。由此将E+PT扩大至除骨质疏松外的重要老年病。几乎将处方药的E+PT的药物实际上当成了非处方药而滥用。 第二次大落则是：大规模随机对照临床试验（主要是HERS与WHI）提供的证据表明E+PT对冠心病无一、二级预防，权威杂志社论将E+PT定性为弊大于利。这些随机研究的和研究对象从原则上违背了HT这一医疗措施的定义，因此是在一个不该用HT的人群中产生了HT弊大于利的结论。同时证明WHI的研究人群，大多数是不适合采用HT这一医疗措施，整个试验过程未体现临床医疗需遵循个体化的原则。因此WHI从另一角度提供了证据，促进了HT的健康发展。 2． 课题设计本身有缺点： 1) 年龄： 选择受试对象年龄偏大（在HERS研究中，平均年龄67岁；在WHI研究中，平均年龄63岁），而年龄本身就是疾病发生的危险因素，此结论已在1995年的护士健康研究中得到证实。 2) 围绝经期症状： 在WHI研究的E+PT组中，有症状的妇女被限制在10%之下，反映不出HT对缓解围绝经期症状的好处。 3) 心血管疾病： 年龄大的妇女心血管系统处在亚健康状态，不能代表刚绝经不久妇女的心血管的情况。在E+PT组，如按不同年龄组，50-59岁的妇女组中，心血管疾病的风险也并无明显增加，并且，在WHI研究的5年全周期分析显示，冠心病相对风险明显增加是由于安慰剂组诊断率暂时性下降，而不是由于E+P组升高所致。WHI两次报告的结果也不一致。 目前关于HT对绝经过渡期妇女的心脏保护作用的有效研究仅限于流行病学和观察性研究，而且与一般的实验室和动物实验结果一致，提示绝经过渡期开始雌激素治疗可能有心脏保护作用。 4) 浸润性乳腺癌： MWS是一项大规模的观察性研究，但非随机对照研究，同时，MWS也存在明显的局限性。 a. 选择偏倚：用HT的比例高于英国一般妇女人群；HT中很多已切除子宫和卵巢，而卵巢癌和内膜癌者也是乳腺癌高危人群；HT妇女受教育水平高，这些人更可能吸烟、饮酒； b. 回顾偏倚：30%以上用过一种以上制剂；22%现用HT者已停用；19%过去应用者又开始应用；11%从未应用者开始应用； c. 诊断偏倚：乳腺癌在进入研究前已存在；乳腺癌风险从第一年开始上升，明显是由于观察误差，而不是由激素引起的； d. 分析计算错误：超出的乳腺癌数字计算使用了其它文献的资料而不是本研究的发生率。 WHI的5年全周期分析显示，乳腺癌增加没有统计学显著性。 因此，WHI和MWS不能肯定HT增加乳腺癌的风险，也没有证实绝经过渡期的HT导致乳腺癌增加，仍有待解决。 3． WHI等研究仅是对一种药物的一种剂量和一种配伍用法的研究结果：     不能将此结果直接扩大到所有的HT问题。和连续联合结合雌激素加安宫黄体酮组的结果不同，单纯结合雌激素7年的应用并不增加心血管疾病和浸润性乳腺癌的风险，所以应该考虑孕激素——安宫黄体酮在其中的作用。关于低剂量HT、不同的雌激素和孕激素种类、其他用药途径和方式对观察指标的影响，HT对较年轻的妇女的作用，种族差异等问题还需要设计其他的随机对照临床实验来解决。 综上所述，用片面的理解，视而不见随意地以随机对照研究否定高质量的临床流行病学观察性研究结果；资料分析者和信息传播者思想偏见，因而不能给予HT（ET和E+PT）本该有的位置——HT是个针对个体的临床医疗措施，只在当有适应证无禁忌证时才能施予妇女。 （三）中华医学会妇产科分会绝经学组关于HT的几点建议: 1． HT是针对与绝经相关健康问题的必要医疗措施； 2． 治疗绝经相关症状（如血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、神经精神症状等）是HT的首要适应证； 3． HT是预防绝经后骨质疏松的有效方法； 4． 对于有完整子宫的妇女，在使用雌激素时，应同时使用适量的孕激素以保护子宫内膜；对于已经切除子宫的妇女，不宜加用孕激素； 5． HT应在综合考虑治疗目的和风险的前提下，采用最低有效剂量； 6． 采用HT时应对妇女进行个体化的风险/利益评估，在使用过程中应进行年度监控； 7． HT需要遵循循证医学的方法，不断完善、修订使用。