硝酸铵课程设计 硝酸甘油片的课程设计

硝酸铵课程设计 硝酸甘油片的课程设计 制药09 李泽郁 编 目录 目 录................................................................................................................................. 1 中文摘 要...........................................................................................................................I 英文摘 要..........................................................................................................................II 第一章 概 述 .................................................................................................................... 1 1.1 片剂介 绍............................................................................................................ 1 1 1.1.1 片剂的特 点.............................................................................................. 1 1.1.2 片剂的分 类.............................................................................................. 2 1.1.3 片剂的规格和质 量 ................................................................................... 2 1.1.4 片剂的质量检 查....................................................................................... 2 1.2 硝酸甘油片介 绍 .......................................................................................... 3 【曾用名】:耐绞 宁 ............................................................................................ 3 【药品类别】:抗心绞痛 药 ................................................................................. 3 第二章 处方设计及工艺设 计 ............................................................................................ 6 2.1 硝酸甘油片处方设 计 .......................................................................................... 6 2.1.1 处 方 ........................................................................................................ 6 2.1.2 处方分 2 析 ................................................................................................. 6 2.1.3 辅料的选择原 则....................................................................................... 7 第三章 工艺流 程 ............................................................................................................. 7 3.1 设计概 述............................................................................................................ 7 3.1.1 课题名 称 ................................................................................................. 7 3.1.2 设计依 据 ................................................................................................. 7 3.1.3 设计内 容 ................................................................................................. 7 3.1.4 设计原 则 ................................................................................................. 8 3 3.2 工艺的介 绍 ................................................................................................. 8 3.2.1 粉 碎 ........................................................................................................ 8 3.2.2 筛 分 ........................................................................................................ 9 3.2.3 混 合 ........................................................................................................ 9 3.2.4 制 粒 ........................................................................................................ 9 3.2.5 干 燥 ...................................................................................................... 10 3.2.6 整粒，总 混............................................................................................ 10 3.2.7 压 片 ................................................................................................. 4 ..... 10 3.2.8 包 装 ...................................................................................................... 10 3.2.9 储 存 .......................................................................................................11 3.2 工艺流程介 绍....................................................................................................11 第四章 物料衡 算 ............................................................................................................11 4.1 物料衡算的基 础 ................................................................................................11 4.2 物料衡算的基 准 ................................................................................................11 4.3 物料衡算条 件....................................................................................................11 5 镇江高等专科学校课程设计 4.4 物料衡算的范 围 ............................................................................................... 12 4.5 原辅料的物料衡 算............................................................................................ 12 4.6 包装材料的消 耗 ........................................................................................ 13 4.6.1 铝塑包装用 量 ........................................................................................ 13 4.6.2 中包装及外包装用 量.............................................................................. 13 第五章 设备的选 型 ........................................................................................................ 13 5.1 工艺设备的设计与选 型..................................................................................... 13 5.1.1 工艺设备设计与选型的步 骤 ................................................................... 13 5.2 粉碎筛分设 备................................................................................................... 14 6 5.2.1 粉 碎 ...................................................................................................... 14 5.2.2 筛 分 ...................................................................................................... 16 5.3 混合，制粒设 备 ............................................................................................... 17 5.4 整粒、总混设 备 ........................................................................................ 19 5.5 压 片................................................................................................................. 20 5.6 包 装................................................................................................................. 21 5.6.1 铝塑包装机 械 ........................................................................................ 21 5.6.2 包装纸盒的印字机 械.............................................................................. 23 5.6.3 自动装盒 7 机............................................................................................ 24 第六章 车间设备布置设 计 ............................................................................................. 25 6.1 车间设备布置概述的原 则 ................................................................................. 25 6.1.1 车间布置应符合生产操作要求的原 则 ..................................................... 25 6.1.2 车间布置应符合设备安装、检修要求的原 则........................................... 25 6.1.3 车间布置应符合厂房建筑要求的原 则 ..................................................... 25 6.1.4 车间布置应符合节约建设投资要求的原 则 .............................................. 25 6.1.5 车间布置应符合安全、卫生和防腐蚀的要 求........................................... 25 6.1.6 车间布置应符合生产发展的要 求 ............................................................ 26 6.2 车间组 成................................................................................................... ....... 26 参考文 8 献................................................................................................... ..................... 27 中文摘要 英文摘要 第一章 概述 1.1 片剂介绍 片剂(tablets)系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。 特点:机械化及自动化程度高，产量高，成本低;剂量准确，携带和使用方便;药物理化性质稳定，贮存期长。 制备方法:湿法制粒压片?，干法制粒压片?，直接压片?，工艺流程如图1-1。 本次设计选择湿法制粒。 1.1.1 片剂的特点 片剂有许多优点: (1)剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病 人按片服用准确;药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性; (2)质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比 9 较小，故稳定性影响一般比较小; (3)服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便;片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖; (4)便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别; (5)成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。 但片剂也有缺点:如儿童和昏迷不醒病人不易吞服;制备贮存不当时会逐渐变质， 压片原辅料粉碎过筛制软材制湿粒干燥 整粒压片制干粒混合整粒压片以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出;含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。 1.1.2 片剂的分类 (1) 压制片----通过压制而成且无特殊包衣。 (2) 糖衣片----该片外包糖衣。 (3) 薄膜衣片----该片面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质。 (4) 肠溶衣----该片包肠衣。 (5) 压制包衣片----通过把已压好的片剂加入一种特制的压片机中，将另一种颗粒压成一层包在前述片剂外。 (6) 缓释片----指口服给药后在机体内的释药速率受给药系统本身控制，而不受外界条件的影响。 10 (7) 溶液片----用于制备特殊溶液的片剂。 (8) 泡腾片----含有碳酸氢钠及有机酸等赋形剂制成的内服或外用片剂。 (9) 压制栓或压制插入片----如甲硝唑用片系由甲硝唑压制而成。 (10)口含片和舌下片----这些片剂小，平滑，呈椭圆形。用于口腔后应该缓慢溶解或溶蚀。 (11)分散片----是一种遇水可迅速崩解形成均匀的粘稠混悬液或迅速崩解成均匀的分散片剂。 (12)咀嚼片----是一种在口腔嚼碎后下咽的片剂。 1.1.3 片剂的规格和质量 片剂的生产与储藏期间均应符合―中华人民共和国药典‖下列有关规定: a) 原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物 的性质用适宜的方法使药物分散均匀。 b) 凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防止受热损失。制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效。 c) 凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。 d) 外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在包装，贮运过程中发生碎片。 11 e) 除另有规定外，片剂应密封贮存。 1.1.4 片剂的质量检查 a) 外观性状:片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变。 b)片重差异:应符合现行药典对片重差异限度的要求，见表1-1。 c) 硬度和脆碎度:反映药物的压缩成形性，一般能承受30-40N的压力即认为合格。 版。 d) 崩解度:一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。检查方法见《中国药典》2000 e) 溶出度或释放度:溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。 f)含量均匀度 1.2 硝酸甘油片介绍 【曾用名】:耐绞宁 【外文名】:NITROGLYCERIN TABLETS 【药品类别】:抗心绞痛药 【结构】: 【分子式】:C3H5N3O9 【分子质量】:227.09 12 【性状】本品为白色片。 【药理作用】主要药理作用是松弛血管平滑肌。硝酸甘油释放氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌和其他组织内的环鸟苷酸(cGMP)增多，导致肌球蛋白轻链去磷酸化，调节平滑肌收缩状态，引起血管扩张。硝酸甘油扩张动静脉血管床，以扩张静脉为主，其作用强 度呈剂量相关性。外周静脉扩张，使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压(前负荷)降低。扩张动脉使外周阻力(后负荷)降低。动静脉扩张使心肌耗氧量减少，缓解心绞痛。对心外膜冠状动脉分支也有扩张作用。治疗剂量可降低收缩压、舒张压和平均动脉压，有效冠状动脉灌注压常能维持，但血压过度降低或心率增快使舒张期充盈时间缩短时，有效冠状动脉灌注压则降低。使增高的中心静脉压与肺毛细血管楔嵌压、肺血管阻力与体循环血管阻力降低。心率通常稍增快，估计是血压下降的反射性作用。心脏指数可增加、降低或不变。左室充盈压和外周阻力增高伴心脏指数低的患者，心脏指数可能会有增高。相反，左室充盈压和心脏指数正常者，静脉注射用药可使心脏指数稍有降低。尚无评价其致癌性的长期动物试验。 【毒理作用】 主要药理作用是松弛血管平滑肌。硝酸甘油释放一氧化氮 13 (NO)，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌和其他组织内的环鸟苷酸(cGMP)增多，导致肌球蛋白轻链去磷酸化，调节平滑肌收缩状态，引起血管扩张。 硝酸甘油扩张动静脉血管床，以扩张静脉为主，其作用强度呈剂量相关性。外周静脉扩张，使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压(前负荷)降低。扩张动脉使外周阻力(后负荷)降低。动静脉扩张使心肌耗氧量减少，缓解心绞痛。对心外膜冠状动脉分支也有扩张作用。 治疗剂量可降低收缩压、舒张压和平均动脉压，有效冠状动脉灌注压常能维持，但血压过度降低或心率增快使舒张期充盈时间缩短时，有效冠状动脉灌注压则降低。 使增高的中心静脉压与肺毛细血管楔嵌压、肺血管阻力与体循环血管阻力降低。心率通常稍增快，估计是血压下降的反射性作用。心脏指数可增加、降低或不变。左室充盈压和外周阻力增高伴心脏指数低的患者，心脏指数可能会有增高。相反，左室充盈压和心脏指数正常者，静脉注射用药可使心脏指数稍有降低。 【药代动力学】 使用口颊片后吸收快，生物利用度80%;蛋白结合率60%;3分钟起作用，作用持续4~6小时。主要在肝脏代谢，迅速而完全，中间产物为二硝酸盐和单硝酸盐，终产物为丙三醇。两种主要代谢产物1，2-和1，3-二硝酸甘油与母体药相比较， 14 作用较弱，半衰期更长。代谢后经肾脏排除。 【药物相互作用】 1 中度或过量饮酒时，使用本药可致低血压。2 与降压药或血管扩张药合 用可增强硝酸盐的致体位性低血压作用。3 阿司匹林可减少舌下含服硝酸甘油的清除，并增强其血流动力学效应。4 使用长效硝酸盐可降低舌下用药的治疗作用。5枸橼酸西地那非(万艾可)加强有机硝酸盐的降压作用。6 与乙酰胆碱、组胺及拟交感胺类药合用时，疗效可能减弱。 【适应症】冠心病心绞痛的预防和治疗。 【用法用量】 一次1mg放置于口颊犬齿龈上，一日3~4次。效果不明显，可增加每次2.5mg，一日3~4次。勿置于舌下，使其在3 ~5小时内稳定溶解。如果不慎咽下，应再置1片。因有吸入的危险，故不主张在就寝时使用。但若缓解急性发作，建议用舌下含片。 【不良反应】 1 头痛:可于用药后立即发生，可为剧痛和呈持续性。 2 偶可发生眩晕、虚弱、心悸和其他体位性低血压的表现，尤其在直立、制动的患者。3 治疗剂量可发生明显的低血压反应，表现为恶心、呕吐、虚弱、出汗、苍白和虚脱。4 晕厥、面红、药疹和剥脱性皮炎均有。 15 【禁忌】禁用于急性循环衰竭、严重低血压(收缩压【注意事项】 (1)应使用能有效缓解急性心绞痛的最小剂量，过量可能导致耐受现象。片剂用于舌下含服，不可吞服。 (2)小剂量可能发生严重低血压，尤其在直立位时。舌下含服用药时患者应尽可能取坐位，以免因头晕而摔倒。 (3)应慎用于血容量不足或收缩压低的患者。 (4)诱发低血压时可合并反常性心动过缓和心绞痛加重。 (5)可使肥厚梗阻型心肌病引起的心绞痛恶化。 (6)可发生对血管作用和抗心绞痛作用的耐受性。 (7)如果出现视力模糊或口干，应停药。剂量过大可引起剧烈头痛。 【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。 【儿童用药】这类药物的研究均在成人中进行，无比较儿童与成人用药情况的资料，故不推荐用于儿童。 【老年患者用药】尚不明确。 【药物相互作用】与其它血管扩张剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、降压药、三环抗抑郁药及酒精合用，可增强本类药物的降血压效应。应注意避免血压过低。 搐或死亡，也可能发生高铁血红蛋白血症。口唇、指甲青紫。 【药物过量】过量可引起颅内压增高、眩晕、心悸、视力模糊、恶心与呕吐、晕厥、呼吸困难、出汗伴皮肤潮红 16 或湿冷、传导阻滞与心动过缓、瘫痪、昏迷、抽 【检查】取本品细粉适量(约相当于硝酸甘油10mg)，加无水乙醇10ml，振摇使 溶解，滤过，滤液照硝酸甘油溶液项下的鉴别试验，显相同的反应。 【含量测定】硝酸甘油溶液含量测定项下的方法试验。测定法取本品1片，置5ml量瓶中，加流动相适量，超声处理3分钟，振摇30分钟，使硝酸甘油溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液，照硝酸甘油溶。液含量测定项下的方法测定，按外标法以峰面积计算每片的含量。除限度为?20,以外，应符合规定(附录?E)。 其他除崩解时限应在2分钟内完全崩解外，应符合片剂项下有关的各项规定(附IA)。 照高效液相色谱法测定 色谱条件与系统适用性试验 照硝酸甘油溶液含量测定项下的方法试验 测定法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于硝酸甘油2.5mg) ，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理3分钟，振摇30分钟，使硝酸甘油溶解，用 流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液，照硝酸甘油溶液含量测定项下的 方法测定，即得。 【规格】0.5mg 【储存】遮光、密封保存。 第二章 处方设计及工艺设计 17 2.1 硝酸甘油片处方设计 2.1.1 处方 处方系指医疗和生产部门药剂调制的一项重要书面文件，是药物制剂生产的基础 和依据。根据有关参考文献进行处方设计如下: 2.1.2 处方分析 2.1.3 辅料的选择原则 任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。在片剂的处方中除主药粉末外，还常 常根据需要加入稀释剂、润滑剂(或助流剂)、崩解剂等附加剂。由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。因此辅料是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。 选择辅料一般基于如下原则: a) 加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。 b) 辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。 c) 选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效。 d) 辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。 第三章 工艺流程 18 3.1 设计概述 3.1.1 课题名称 课题名称:年产3亿片硝酸甘油片剂车间工艺设计 3.1.2 设计依据 本设计以片剂车间生产实习的现场观察学习和收集的数据为基础，以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有SFDA 和制药行业执行的《医药设计技术规定》、《药品注册管理办法》、《医药设计文件质量特性和质量评定实施细则》、《GMP》等多种设计规范。 3.1.3 设计内容 (1) 文字部分:设计任务书、设计说明书。 (2) 图纸部分:工艺流程框图、车间平面布置图。 3.1.4 设计原则 准进行设计。 (1)本设计为片剂车间，在设计中严格遵照《GMP》和《洁净厂房设计规范》等标 (2) 对设备的选择，应考虑其是否能够完成生产任务，且具有节能高效，经济方便，实用可行，符合GMP生产等优点。 (3) 为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。 (4) 遵守防火，安全，卫生，环保，劳动保护等相关规范制度。 (5) 严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计 19 质量]。 3.2 工艺流程的介绍 制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。 片剂的制备方式有三种:粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。 ?粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。 ?湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。 ?干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。 本次设计中，硝酸甘油片制备的工艺条件是,,,乙醇制成软材,与微晶纤维素混合，12目尼龙筛制湿粒,60?,65?烘干, 12目整粒,然后与乳糖，交联聚维酮，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮混匀后压 20 片片采用湿颗粒压片，质检,包装。 根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为300000 级，工艺流程图附后。各主要工段的选择与设计如下: 3.2.1 粉碎 粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力(impact)，压缩力(compression)，研磨力(attrition 或rubbing)和剪切力(cutting或 shear)。在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，?它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而 取。 提高疗效。?有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。?有助于提高制剂质量。?有利于药材中有效成分的提 粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。 21 3.2.2 筛分 筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。 3.2.3 混合 混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。混合的机理有三种:对流混合在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。剪切混合由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。扩散混合相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。混合的影响因素有: a) 物料的粉体性质的影响。 b) 设备类型的影响。 22 c) 操作条件的影响。 3.2.4 制粒 制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是: ?保证片剂各组分处于均匀混合状态; ?制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求;?合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。 3.2.5 干燥 干燥是利用热能使物料中的湿分(水分或其他溶剂)汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有:热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。 3.2.6 整粒，总混 制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。整粒要求颗粒过20目钢丝筛。 23 3.2.7 压片 一般干燥过的颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛;用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。根据需要，在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，可用V型混设备。计算片重即可压片。片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料混合物中的主要含量后，再求的片剂的理论片重，即片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药的百分含量。压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。压片机直接影响到制品的质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理都近似。压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。片剂的形状由冲模决定。上，下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模圈孔的大小即为药片的大小。按冲模的结构形状可划分为圆形，异形(包括多边形和曲线形)。 3.2.8 包装 包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、 外包装、说明书等。片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格;某些对光敏感的药片，应采用避光容器。一般分为多剂量包装和单剂量包装。本设计采用单剂量包装。包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。是用优质铝箔为背 24 景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。 (1)内包装、外包装 内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。 (2)标签、说明书 根据药品管理法的规定:药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要 成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。 分、药理作用、毒副反应等。 (3)包装设计 标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。说明书应印有药品的主要成 药品包装由容器和装潢两部分组成。容器涉及到选用的材料和造型。装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。 根据硝酸甘油片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。12片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份;外包装为纸箱，1000盒/箱，每箱中 25 含出厂合格证一张。 3.2.9 储存 硝酸甘油片应遮光，密封，在干燥处保存。 3.2 工艺流程介绍 第四章 物料衡算 物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。 4.1 物料衡算的基础 物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。 ΣG1=ΣG2+ΣG3+ΣG4 式中:ΣG1—输入物料量总和; ΣG2—输出物料量总和; ΣG3—物料损失量总和; ΣG4—物料积累量总和。 当系统内部积累量为零时，上式可以写为:ΣG1=ΣG2+ΣG3 4.2 物料衡算的基准 (1)对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算; (2)对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料消耗的结果应列成原材料消耗 26 定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。 4.3 物料衡算条件 年产量:3亿片 一年按300个工作日计算，每天三个班次，每班实际工作7小时。 4.4 物料衡算的范围 在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。为了计算方便，一般要划定物料衡算范围。根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。衡算范围一旦划定。即可视为一个独立的体系。凡进入体系的物料均为输入项。离开体系的物料均为输出项。本设计以一个工段为单位进行计算。 4.5 原辅料的物料衡算 硝酸甘油片产量:3亿片/年 日产量:300000000?300=1000000片 班产量:1000000?3=333334片 损耗:原辅料2% 铝塑包装材料 1% 纸盒包装材料0.5% 纸箱包装材料0.05% 设所有原辅料的纯度为99.5% 颗粒收得率98% 产品总收得率98% 根据硝酸甘油片的处方和损耗率确定车间所需物料如下: 每年的原辅料需求量:每年原辅料需求量=总年量片数×每 27 片含量?收率 每年原辅料需求量: 硝酸甘油的量:3*100000000*5/1000/98%/99.5%=1538.3L 微晶纤维素的量: 3*100000000*15/1000/98%/99.5%=4614.9kg 聚乙烯吡咯烷酮的量:3*100000000*1/1000/98%/99.5%=307.7kg 乳糖的量:3*100000000*30/1000/98%/99.5%=9229.823kg 交联聚维酮的量:3*100000000*4/1000/98%/99.5%=1230.65kg 硬脂酸镁的量:3*100000000*0.4/1000/98%/99.5%=123.1kg ,,,乙醇的量: 3*100000000*20/1000/98%/99.5%=6153.22kg 每年损耗量: 硝酸甘油的量: 3*100000000*5/1000/98%/99.5%*2%=30.77L 微晶纤维素的量:3*100000000*15/1000/98%/99.5%*2%=92.3kg 聚乙烯吡咯烷酮的量: 3*100000000*1/1000/98%/99.5%*2%=6.16kg 乳糖的量:3*100000000 *30/1000/98%/99.5%*2%=184.6kg 交联聚维酮的量:3*100000000*4/1000/98%/99.5%*2%=24.62kg 硬脂酸镁的量:3*100000000*0.4/1000/98%/99.5%*2%=2.96kg ,,,乙醇的量: 3*100000000*20/1000/98%/99.5%*2%=123.1kg 4.6 包装材料的消耗 单剂量包装主要分为泡罩式(亦称水泡眼)包装和窄条式 28 包装两种形式，均将片剂单个包装，使每个药片均处于密封状态，提高对产品的保护作用，也可杜绝交叉污染。本次设计采用泡罩式包装。泡罩式包装的底层材料(背衬材料)为无毒铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜，形成水泡眼的材料为硬质PVC经红外加热器后在成形滚筒上形成水泡眼，片剂进入水泡眼后，即可热封成泡罩式的包装。 包装规格为12片/板， 2板 /小盒， 1000 盒/箱 4.6.1 铝塑包装用量 铝塑包装涉及到的包装材料包括:铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜、PVC 塑料硬片。冲裁后药板尺寸为55mm×76mm。 铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜及PVC塑料硬片年用量: 3*100000000/12*55*76/99%/106=1.1*105 m2 年损耗量:3*100000000/12*55*76/99%*1%/106=1.1*103 m2 4.6.2 中包装及外包装用量 a)中包装为小纸盒，则: 年用量:3*100000000/12/2?99.5, = 1.26*107个 年损耗:1.26*107×0.5, =63000个 b)外包装为纸箱，1000小盒/箱，则: 纸箱年用量:1.26*107/99.95% /1000=12607个 年损耗:1.26*107/99.95% /1000×0.05, =6.4个 第五章 设备的选型 29 5.1 工艺设备的设计与选型 5.1.1 工艺设备设计与选型的步骤 工艺设备设计与选型分两个阶段，第一阶段包括以下内容:?定型机械设备和制药机械设备的选型;?计量贮存容器的计算:?定型化工设备的选型;?确定非定型设备的形式、工艺要求、台数、主要规格。第一阶段是解决工艺过程中的技 术问题，例如过滤面积、传热面积、干燥面积以及各种设备的主要规格等。设备选型应该以下步骤:首先了解所需设备的大致情况(国产还是引进，使用厂家的使用情况，生产厂家的技术水平等;其次是搜集所需资料，目前国内外生产制剂设备的厂家很多，技术水平和先进程度也各不一样，要做全面比较;再次，核实与本设计所要求的是否一致;最后到设备制造厂家了解其生产条件和技术水平及售后服务等。总之，首先要考虑设备的适用性，使用能达到药品生产质量的预期要求。先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。设备是根据我们的生产认为和设备的生产能力的对比而选定的。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。但是不能超过很大，以免造成浪费。各工段设备选型分述如下: 先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。设备是根据我们的生产任务 30 和设备的生产能力的对比而选定的。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。但是不要相差很大，以免造成浪费。本设计所选设备大部分是从网上搜索、比较得出的，没有把所有参数都列出，以免增加篇幅。主要设备选择如下: 5.2 粉碎筛分设备 5.2.1 粉碎 (1) 粉碎的目的、意义 目的主要在于减小粒度，增加比表面积，其意义如下: a) 有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。 b) 有利于提高制剂质量，如提高药物稳定性。 c) 有利于制剂中各成分的混合均匀等。 (2) 粉碎方式 粉碎的方式根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求、粉碎设备的形式等不同条件有多种粉碎方式，即 a) 自由粉碎与闭塞粉碎; b) 循环粉碎与开路粉碎; c) 干法粉碎与湿法粉碎; d) 低温粉碎; e) 混合粉碎。 在盐酸度洛西汀分散片的生产中，根据上述粉碎的原则，原辅料的粉碎采用连续、开路、干法粉碎。 (3)粉碎机 31 粉碎机类型很多，根据对粉碎产物的粒度要求和其它目的选择适宜的粉碎机。常 用的典型粉碎机有球磨机、冲击式粉碎机、流能磨。其中的冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，具有―万能粉碎机‖之称。本设计采用的即为万能粉碎机。先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP 也要求应用符合其标准的设备。综合考虑生产能力，功率消耗，参考设备价格及主要材质，粉碎设备我们选用江苏常州市强生药机厂生产的WF—30型万能粉碎机(图5-1)，主要简介如下: 主要用途:本机适用于制药、化工、食品等行业的物料粉碎之用。 工作原理:本机利用活动齿盘和固定齿盘间的相对运动，使被粉碎物经齿冲击、摩擦及物料彼此间冲击而获得粉碎。且按―GMP‖标准设计，整机全部用不锈钢材料制造,该机已达到国际先进水平。技术参数:(见表5-1) 因为粉碎机的粉碎细度可通过筛网调节，所以，没有必要使用专门的筛分设备，如使用，可选用该厂生产的XZS-800型振动筛。 工作原理:利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料进行分离 32 技术参数:生产能力250-350kg/h，功率1.5kw，外形尺寸900×900×1200mm 5.2.2 筛分 筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。 (1)筛孔 药筛的径孔大小用筛号表示，筛子的孔径规格有药典标准和工业标准。药典选用国家标准的R40/3系列。见表5-2: 根据分散片剂的生产要求，规定原辅料粉碎后通过80目钢丝筛。 (2)筛分设备 XZS-800型振动筛。 筛分设备有许多种，如:摇动筛、振动筛、旋动筛、滚动筛、多用振动筛等。振动筛是利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料进行分离的设备。本设计选用 5.3 混合，制粒设备 混合与制粒是生产重要工序之一。大批量生产中的混合过 33 程多采用搅拌或容器的旋转使物料进行整体和局部移动而达到混合的目的。固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型。容器旋转型混合机包括水平圆筒型混合机、V 型混合机、双锥型混合机，容器固定型混合机包括搅拌槽型混合机、锥型垂直螺旋混合机。本设计中采用V型混合机。混合设备选用江苏无锡市湖山制药机械厂生产的HV-V型V200型混合机(图3)。简介如下: 主要用途: 本机用于可颗粒状物料的混合;由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上;本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。 技术参数:(见表5-4) 制粒的目的: a) 改善流动性 b) 防止各成分出现离析 c) 防止粉尘飞扬及器壁上的粘附 在医药中广泛应用的制粒方法可分为三大类，即湿法制粒、干法制粒、一步制粒。其中湿法制粒应用最广泛。湿法制粒是在原料粉末中加入粘合液，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制成的颗粒经过表面润湿，具有表面 34 改质较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，因此，被广泛应用。流化床制粒是广为使用的一种湿法制粒方法，在流化床中，药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒。流化床制粒的特点是:在一台设备内进行混合、制粒、干燥等操作，简化工艺、节约时间、劳动强度低;制得的颗粒粒密度小、粒子强度小，但颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。 制粒选用江苏常州市华星干燥设备厂生产的FL-30 型沸腾制粒机(图5-3)，简介如下: 适用范围:本设备适用粉状物料的混合、制粒和干燥。 产品特点:本装置是以一台机械进行混合-造粒-干燥的密闭结构装置。产品的粒度能只有地改变，造粒速度极快，不损失效力及香味，形成稳定的多孔型颗粒。而且崩介度、释放度好。流动性出色。容易溶化，能够收获率极好地获得投飞性小的造粒物。 a) 所有与物料接接部件全部采用不锈钢制作。 b) 采用硅橡胶充气密封圈封。 c) 采用二流式喷枪可控制颗粒大小。 d) 混合、造粒、干燥集中在同一密闭容器内完成，运作快速、高效，并避免粉尘飞扬、泄漏和污染。 e) 本设备上顶、下底均为蝶形封头，造型美观、风阻小、 35 无死角、易清洗、洁净，符合GMP要求。 工作原理: 粉状物料投入料斗密闭容器内，由于热气流的作用，使粉末悬浮呈流化状循环流动，达到均匀混合，同时喷入雾状粘结剂润湿容器内的粉末，使粉末凝聚疏松的小颗粒，成粒的同时，由于热气流对其作高效干燥，水分不断蒸发，粉末不断凝固，此过程重复进行，形成理想的、均匀的多微孔球状颗粒在容器中一次完成混合、造粒、干燥三个工序，即简称―一步制粒‖。 技术参数:(见表5,5) 5.4 整粒、总混设备 某些药物经干燥后可能结块，粒径不能达到一定的要求，必须整粒。整粒选用常州市佳发制粒干燥设备厂生产的XZL-150 型高效整粒机(图5-4)。简介如下: 主要用途: 敏性物料粉碎。 设备特点: a) 工作时发热少，粉尘少。 b) 定子筛网由不锈钢板加工而成，不易损坏 c) 粉碎刀与筛网间隙可调 d) 可处理粘性、树胶状、热和湿润物料 36 主要用途: 适用于干式、湿式颗粒均匀化、整粒，团块物料的粉碎、整粒，湿料整粒以及热 加工的原料进入粉碎整粒机的进料口后，落入锥形工作室，由旋转回转刀对原料起旋流作用，并以离心力将颗粒甩向筛网面，同时同于回转刀的高速旋转与筛网面产生剪切作用，颗粒在旋转刀与筛网间被粉碎成小颗粒并经筛网排出。粉碎的颗粒大小，由筛网的数目、回转刀与筛网之间的间距以及回转转速的快慢来调节。 表 5,6 FZ系列粉碎整粒机主要技术参数 总混选用机械与原料混和机械相同，为HV-V 型V200型混合机。 5.5 压片 压片是片剂生产中重要的一道工序，直接决定片剂的质量，本设计从生产量和生产效率综合考虑选用GZPL-620 系列双出料高速压片机。主要用途:适用于制药、 化工、电子、食品等行业，将颗粒状原料压制成圆形片、异形片。工作原理及结构特点:通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。采用PCL控制，为双压式结构。并配有震动式旋转除粉筛。技术参数如下表5,7。 表 5,7 GZP28B1 高速旋转式压片机技术参数 37 5.6 包装 包装是生产的最后一道工序，也是非常重要的一道工序，影响着产品的最终质量。 包装的目的在于达到密封，防湿、热和光及卫生条件。 5.6.1 铝塑包装机械 根据盐酸度洛西汀分散片的生产任务，选用飞云机械公司生产的DPR-160型平板式铝塑泡罩包装机(图5-6)。简介如下: 性能特点: DPR-160 型平板式全调程泡罩包装机是飞云机械公司累积多年制造经验，参照意大利产机型、精心吸取国内外广大用户在实际使用中提供的合理化改进建议，在有关专家的协助和精心指导下，消化国外最新技术，性能卓越、构思奇巧、造型新颖超，适合国情，达到国际先进工艺水平，符合GMP要求 a) 该机关键技术为九同步:即运料、成型、加料、印刷、热封、批号、压痕、冲裁、计数，并采取正压成型，横向无废边的先进技术，工艺流畅，生产过程直观。技术参数:(见表5,8) 表 5,8 DPR-160 型平板式铝塑泡罩包装机技术参数 b) 适用于制药、医疗器械、食品、电子等行业的胶囊、片 38 剂、针剂、注射器及异形物品的铝塑、纸塑复合密封包装。 5.6.2 包装纸盒的印字机械 在分散片剂的外包装上要印字。在生产中，选用YH-420型自动纸盒批号印字机(图5-7)。特性: a) 机械传动，电子计数，横向送料，印字位置正确。 b) 采用膏状亮光油墨、锌合金字、印刷清晰、可作压印。 c) 适用于压、印包装纸盒的出厂日期、批号、有限期。 技术参数:(见表5-9) 表 5,9 YH-420 型自动纸盒批号印字机技术参数 5.6.3 自动装盒机 技术参数:(见表5,10) 表 5,10 ZH-90 型自动装盒机 第六章 车间设备布置设计 6.1 车间设备布置概述的原则 6.1.1 车间布置应符合生产操作要求的原则 (1)每一个设备要考虑一定的位置。 (2)设备布置应考虑为操作工人能管理多台设备或多种设备创造条件。 (3)设备布置不宜过挤或过松，宜尽量对称紧凑，排列整 39 齐，充分利用空间。 (4)要考虑相同设备或相似设备互相使用的可能性和方便性 (5)设备的自动测量仪表要集中控制，阀门控制集中，便于工人操作. 6.1.2 车间布置应符合设备安装、检修要求的原则 (1)根据设备大小及结构，考虑设备安装、检修及拆卸所需要的空间和面积; (2)满足设备能顺利进出车间的要求; (3)通过楼层的设备，楼面上要设置吊装空; (4)考虑设备的检修和拆卸以及运送所需要的起重运输设备。 6.1.3 车间布置应符合厂房建筑要求的原则 (1)凡笨重设备或运转时会产生很大振动的设备应布置在厂房的底层; (2)有剧烈振动的设备，其操作台和基础不得与建筑物的柱子、墙连在一起; (3)设备布置时，要避开建筑的柱子以及主梁; (4)厂房操作台要统一考虑; (5)设备不应该布置在建筑物的沉降缝或伸缩缝处; (6)在厂房的大门或楼梯旁布置设备时，要求不影响开门和行人出入; 40 (7)在不严重影响工艺流程顺序的原则下，将较高设备尽量集中布置。 6.1.4 车间布置应符合节约建设投资要求的原则 (1)可露天或半露天的设备，尽量采用半露天或露天设计; (2)厂房采用非高层化设计; (3)工艺管道集中布置，减少管线投资和节约能耗; (4)尽量采用一般的土建结构; (5)设备的操作面尽可能与通道安排在同一侧。 6.1.5 车间布置应符合安全、卫生和防腐蚀的要求 (1)发酵工厂车间卫生是正常生产的首要环节; (2)要为工人操作创造良好的安全卫生条件; (3)易燃易爆车间要考虑方便工人疏散和防火灭火措施; (4)凡产生腐蚀性介质的设备，其基础、设备周围地面、墙、柱都要采取防护措施。 6.1.6 车间布置应符合生产发展的要求 6.2 车间组成 车间一般包括生产区，辅助生产区和行政生活区三部分，各部分的足成与产品种类，生产工艺流程，洁净的等级要求情况有关。 一般化工车间由下列构成: 1生产区:如原料工段，生产工段，成品工段，回收工段，控制室等。 2辅助生产区:如真空泵室，压缩机室，变电配电室，车间化验室，机修室，通风空调室，原材料及成品仓 41 库等。 3行政生活区:如办公室，会议室，休息室，更衣室，浴室，厕所等。 制药洁净车间由下列构成: 1生产区:如洁净区或洁净区。 2辅助生产区:如物料净化室，包装材料清洁室，灭菌室，称量室，配料室，分析室，真空泵室，空调机室，变电配电室等。 3行政生活区:如换鞋室，更衣室，存衣室，空气吹淋室，办公室，休息室，浴室，厕所等。 镇江高等专科学校课程设计参考文献 ,1,崔福德.药剂学[M].第五版. 北京:人民卫生出版社,2003.111~120 ,2,中国药典2005版 ,3,张绪桥.制剂工程技术[M].北京:中国医药科技出版社，1989.136,147 ,4,郑俊民.药用高分子材料[M].北京:中国医药科技出版社, 1996.65,66 ,5,张绪桥.药物制剂设备与车间工艺设计[M].北京:中国医药科技出版社,2000: 430,432 ,6,奚念珠等.药剂学[M].第三版，北京:人民卫生出版社，1994.156,159 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