【doc】PITX2在牙齿早期发育中的作用

【doc】PITX2在牙齿早期发育中的作用 PITX2在牙齿早期发育中的作用 口腔生物医学2011年6月(第2卷第2期)OralBiomedicine,Vo1.2,No.2,Jun.2011 [文章编号]1674—8603(2011)02~093—03 PITX2在牙齿早期发育中的作用 陆琼琼,李谨 (南京医科大学口腔医学研究所?附属口腔医院特诊科,江苏南京210029) ? 93? [摘要]PITX2作为转录因子,在生物的早期发育中有很重要的作用.它与多个器官的发生发育都有着密切的联系,如心 脏,血管,脑,肌肉,骨骼,眼睛等.而Pitx2对牙齿的影响则是通过Axenfeld—Rieger综合征发现的.本文就Pitx2与牙齿早期发 育的某些相关基因之间相互作用进行综述. [关键词]PITX2;牙齿早期发育;信号通道 [中图分类号]R394.11[文献标识码]A[d]10.3969/j.issn.1674—8603.2011.02.010 PITX2,全名为paired—likedhomeodomaintran— scriptionfactor2,在人类定位于4q25.26.在对人类 里德综合征(RiegerSyndrome)突变的基因组进行鉴 定时发现了该基因….PITX2属于Paired-Bieoied 同型盒蛋白家族,并与PITX1和PITX3构成PTX亚 家族J.在人类,PITX2存在四个不同的剪接型,而 在小鼠和斑马鱼中则有三种不同的剪接型存在.研 究发现,PITX2的不同剪接型的达有着组织特异 性,表达范围互不覆盖. 自上世纪九十年代PITX2被发现以来,便有许 多学者对该基因的作用及表达进行研究.在对于人 类Axenfeld—Rieger综合征(ARS)以及Iridogoniodys— genesis综合征(1GDS)的研究基础上,通过对小鼠中 P1TX2的同源基因研究发现,PITX2与很多器官的 生长发育有关,并参与其中的多个阶段.Semina 等用原位杂交的观察了PITX2在小鼠体内 的表达,检测到眼睛周围,上下颌区域,四肢的基部 和脐带有强的杂交信号.Gage等从l3.5d的小 鼠胚胎和成体中进行分析,在胚胎和成体的垂体腺 均有PITX2的表达.在成体的脑,'肾,肺,睾丸和舌 等器官中也可以检测表达.这些都提示PITX2与 脊椎动物的多种器官的生长发育阶段有关. 很多研究表明PITX2作为下游效应分子和转 录因子参与调节鸡和小鼠胚胎的左右极性分布. PITX2参与Nodal/Sonichedgehox(SHH)信号通道, 与脊椎动物发育过程中介导心脏,肠道和其他非对 称器官的左右不对称发育有关.J. 同时,由于与Wnt信号途径的相互作用,而Wnt 信号途径所分泌的蛋白能够触发多种细胞应答J, PITX2对于细胞的增殖和凋亡有一定的影响. 通信作者:李谨Tel:(025)85031901 Email:lijin6806@163.corn PITX2突变造成的ARS,是一种罕见的常染色 体显性遗传病,主要特征为眼,面部骨骼,牙齿,脐周 皮肤以及心血管系统的异常?".因此,PITX2和眼 睛,牙齿等的发育有一定的联系.ARS患者的口腔 异常表现为过小牙,牙发育不全,牙釉质发育不全以 及过长牙.有些则为中切牙,侧切牙和第二前磨牙 的缺失,全口先天性无牙也有报道_l..J.这些都是 由神经嵴细胞的异常发育或发育停顿引起的. 在小鼠的胚胎发育中通过抑制PITX2的作用 或引起PITX2的突变进行研究,发现PITX2在牙齿 发育的早期阶段有着重要的作用'". 1PITX2和牙齿发育相关基因的联系 牙齿发育是牙源性上皮与间充质细胞问相互诱 导和相互作用的结果.在牙胚发育过程中,上皮细 胞来源的信号分子与颅神经嵴起源的牙源性问充质 中特定的转录调节分子发生特异性相互作用,从而 导致牙齿形态的发生_J.相关研究涉及牙发育基 因众多,如成纤维细胞生长因子8(fibroblastgrowth factor8,FGF8),骨形成蛋白4(bonemorphogenetic protein4,BMP4),音猬因子(sonichedgehox,SHH), 淋巴增强因子(1ymphoidenhancer—bindingfactor1, LEF1),远端缺失同源异型盒基因2(distal—lessho— meoboxgene2,DLX2)等. 1.1FGF8 FGF家族有许多成员在牙齿发育的不同阶段都 参与其中,在早期的牙胚中均可发现它们的表达. FGF信号通道通过介导一些转录因子,如Pax9, PITX1和PITX2等的表达对牙齿的位置产生影响, 并且对于牙齿形态的发育也有着重要的作用.st Amand等?通过实验证实在小鼠的E9.5,FGF8的 表达区域和PITX2的表达区域相重叠,且FGF8还 医学2011年6月(第2卷第2期)OralBiomedicine,Vo1.2.No.2,Jun.2011 能够引导/维持PIFX2的表达,正向调节PITX2的 表达.而住PITX2缺失的小鼠胚胎的牙j-皮中检 测到FGF8没有表达或表达下降,证实PITX2对于 FGF8的表达有一定的影响?. 1.2BMP4 BMt是转化生长因子B(transforminggrowth factorp,TGF—p)超家族的一员,被认为是牙胚发育 由牙板进入蕾状期的关键调节分子,其主要功能是 诱导牙蕾L皮中信号中心的形成以及调控细胞增 殖?通过原位杂交发现在小鼠的EIO.5相对于 BMP4的表达区域,PITX2的表达区域是完全不一致 的将外源性的BMP4植入El0.5的胚胎周围上皮 中,PIFX2的表达受到了抑制...证实BMP4对于 PITX2的表达是一种负性调节作用,并且该作用只 在牙齿发育的早期表达.刘炜等通过建立PITX2 基失效的小鼠模型,证实PITX2对于BMP4有一 定的抑制作用. 1.3LEF1 LEF1是高速泳动族(highmobilitygroup)蛋白 的成员之…,是Wnt信号通道的关键成分,它的突 变会使小鼠的牙齿发育停留在蕾状期.研究发现在 小鼠牙』-皮中I,EFI的表达域直接覆盖P1TX2的 表达区域,但比后者延迟1.5,2d表达H.Vadl— amudi等在PITX2完伞缺失的小鼠中发现LEFI 的表达下降.最近有研究发现在LEF1缺失的小鼠 牙皮的细胞亡增加,细胞增殖有微小的变化;而 在PII'X2缺失的小鼠牙发育停止时问早于上述小 鼠,并f1存在着与牙齿形态生成缺陷相关的细胞增 殖及迁移的缺陷.这表明LEF1可能对PITX2调 节细胞迁移/增殖的能力有一定的作用. 1.4DLX2 DIx基闪家族在人类和小鼠中的作用,有着较 多的研究..盟,该基因的突变可以引起人类牙列的 一 些常改变.在小鼠中DLX2是纤上皮最早 发现的标记物之一,并凡在早期发育时PITX2和 Df|x2在相同的组织中都有表达.Green等弱证实 在小鼠的牙斯发育中DLX2的启动子是PITX2的下 游的基.. 2PITX2和牙齿发育信号的启动 PITX2是牙L皮最早出现的标志之一,在斑马 鱼胚胎出生后4h即可检测到PITX2的表达. 在小鼠的胚胎发育研究中发现,在牙胚形成之前, PlTx2基因开始在才t皮中出现表达,并且逐渐限 制在发育期的牙胚中.之前的研究表明,SHH, PITX2和BMP4是与小鼠牙齿发育信号启动相关的 关键基因,而Fraser等在硬骨鱼实验中也证 实了这一发现.在牙齿发育信号启动之前及在启动 过程中都检测到PITX2的早期表达.虽然先f牙 齿相关信号开始之前的表达不能证实PITX2与牙 齿发育信号启动的直接关系,但该基凶表达的时间 和部位能间接说明它是与牙齿发育信号启动相关 的.研究虹鳟的学者发现牙齿替换开始的时间与该 部位PITX2的表达上调是一致的,揭示lrPITX2可 能和牙齿不断替换的信号启动有关孙. 3PITX2和牙齿位置 PITX2等转录因子在FGF信号通道的介导下 对牙齿的位置产生影响.有研究证明,在小鼠中 PITX2早期局限在牙板的口腔上皮细胞,而后期在 牙胚中强烈表达,预示着未来牙生成的位置,表明 PITX2在一定程度上能够决定牙齿的位置.在硬骨 鱼胚胎发育时期,PITX2和SHH的表达由原来广泛 的区域性表达转变为集中的局域性表达,而这些基 因被限制的表达部位则预示着牙齿发生的位置四 Fraser等也发现PITX2和SHH在皮中的共同 表达不仅决定厂初始牙齿发生的部位,还决定了将 来牙齿的排列. 4PITX2和牙齿形态 在牙齿形态发生之前和过程中,PIFX2在内牙 上皮和外牙上皮中均有表达,并且影响着将来牙齿 的组织结构"J.研究发现杂合子PITX2小鼠的 牙齿表现为过小牙,畸形牙和错殆,证实PIFX2与牙 齿形态有一定的联系.在牙齿形态发育中DLX2 是PITX2的直接目标基因,而DIx基因在牙齿形态 发生中有着重要作用,DLX1/D[X2同时缺失的小鼠 上颌磨牙缺失卜.ARS患者伴随的牙齿形态的 畸形被认为是由于PITX2基因的突变不能调节 DLX的表达造成的.FGF8和BMP4这两个基在 牙齿形态的发生中也有着重要的作用,PITX2通 过对两者的调节作用参与牙齿的形态发生. 关于PITX2作用机制的研究还没有完善,在牙 齿方面,该基因的研究只是初步探讨,具体的上下游 日标基因和作用途径等还需要今后更深入的研究. 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