【doc】在汉族雄激素过多症女性中筛查非经典型21-羟化酶缺乏症

【doc】在汉族雄激素过多症女性中筛查非经典型21-羟化酶缺乏症 在汉族雄激素过多症女性中筛查非经典型 21-羟化酶缺乏症 泌代谢杂志2005年10月第21卷第5期ChinJEndocfinolM— eta—b,Q!竺:!!!: 在汉族雄激素过多症女性中筛查 非经典型21.羟化酶缺乏症 陶红陆召麟张波王明孙梅励 405 ?肾上腺肿瘤及增生研究 【摘要】目的初步了解中国汉族雄激素过多症女性中非经典型21一羟化酶缺乏症(NC一21OHD)的 患病情况.方法对85例汉族雄激素过多症患者及l4名健康女性进行卵泡期ACTH兴奋试验.结果 雄激素过多组睾酮(T),LH均显着高于正常对照组[(2.86?1.26vs1.11?0.48)nmo~L,(9.19?6.15vs 2.71?1.89)U/L,均P<0.O1];雄激素过多组中具有多囊卵巢综合征(PCOS)临床表现的有60例,占 70.6%.根据ACTH兴奋试验结果诊断NC-21OHD3例,占雄激素过多组的3.5%(3/85).除3例NC一21 OHD外,雄激素过多组(n=82)0min血皮质醇(F)显着高于正常对照组 [(127.0?40.7体106.2?14.8) L,P<0.01];Omin和60min17一OH孕酮(17一OHP0及17一OHP60) 也显着高于对照组[(1.67?0.85vs 0.66?0.29)L,(3.98?1.32vs2.03?0.68)L,均P<0.01],而60min血皮质 醇(F60)没有明显差 异[(252.6?28.9vs245.9?28.9)L,P>0.05].比较A17一OHP及A17 一OHP/AF,雄激素过多组也均显 着高于正常对照组[(2.30?1.07vs1.37?0.61)L,(0.20?0.10ys0.10?0.05), 均P<0.01].结论 85例雄激素过多症妇女中NC-21OHD为3例,占3.5%.ACTH兴奋 试验对鉴别NC-21OHD与其它原因导 致女性高雄激素血症有重要意义. 【关键词】先天性’肾上腺皮质增生症;21一羟化酶缺乏症,非经典型; 多毛症:ACTH兴奋试验 Screeningnonclassical21-hydroxylasedeficiencyinandrogenexcesswome nofChineseHannationality TAO舶, ,UZhao—lin,ZHANGBo,WANGYue,SUNMei—li.DepartmentofEndocrinology,PekingUnion MedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing10 0730 Correspondingauthor:LUZhao—lin 【Abstract】ObjectiveTounderstandthecorrelationbetweennonclassical21一hydroxylasedeficiency(Nc一 210HD)andandrogenexcessinwomenofChineseHannationality.MethodsACTHstimulatingtestwas performedin85femalecaseswithandrogenexcessand14healthywomenduringthefollicularphase.ResultsIn thegroupofandrogenexcess,60patientshadtheclinicalsignsandsymptomsofpolycysticovarysyndrome (PCOS)accountingfor70.6%.andserumT,LHlevelsweresignificantlyhigherthanthoseincontrolgroup 【(2.86?1.26vs111?0.48)nmol/L,(9.19?6.15vs2.71?1.89)U/L.bothP<0.01].withtheresultof ACTH—stimulatingtestthreecasesofNC-21OHDwerediagnosed.whichaccountedfor3.5%in85casesof androgenexcess.Inandrogenexcessgroup,basallevelofF0[(127.0?40.7vs106.2?14.8)L,P<0.O1], aswellasbasal17-OHP0andtheACTHstimulatedconcentrationsof17-OHPmweremuchhigherthanthoseof controls[(1.67?0.850.66?0.29)L,(3.98?1.32vs2.03?0.68)L,bothP<0.01],andthere wasnoobviousdiscrepancyinF60[(252.6?28.9vs245.9?28.9)L,P>0.05 ].Ienetincreaseof17— 0HPandtheratioofnetincreaseof17—0HPovernetincreaseofFinandrogenexessgroup,verealsohigherthan thoseincontrols[(2.30?1.07vs1.37?0.61)g/L,(0.20?0.10vs0.10?0.05),bo thP<0.01]. ConclusionAmong85femalepatientswithandrogenexcess. 3casesareNC一210HD.accoutingfor3.5%ofal1. ACTHstimulatingtestisthemostimportantmethodindifferentiatingNC-21 OHDfromotherandrogenexcess situations,suchasPCOS.?thehasallevelof17—0HPisover2异 /L,itisnecessarytoapplytheACTH stimulatingtestinordertomakethefinaldiagnosis. 【Keywords】Congenitaladrenalhyperplasia;21一 Hydroxylasedeficiency,non—classical;Hirsutism;ACTH stimulatingtest (ChinJEndocrinolMetab.2005.21:405-408) 先天性肾上腺皮质增生症是一组常染色体隐性遗 作者单位:100730北京,中国医学科学院,中国协和医科大学,北京 协和医院内分泌科 通讯作者:陆召麟 ? 传疾病,其中以21一羟化酶缺乏症(21一hydroxylase deficiency,21一OHD)最为常见,占90%以上.临床上 根据疾病的严重程度将21一OHD分为经典型 (classica1)和非经典型(nonclassical,NC).非经典型 21一羟化酶缺乏症(21一hydroxylase—deficientnonclassic 406.中华内分泌代谢杂志2005年10月第21卷第5期ChinJEndocrinolMetab,October2005 adrenalhyperplasia,NC一21OHD)是指在出生时无明显 异常,至青春期前后才出现雄激素分泌过多的临床表 现,如多毛,痤疮,月经紊乱及生育功能减低等.NC一 21OHD是人类最常见的常染色体隐性遗传疾病之一, 具有很高的发病率.NC一21OHD在临床表现上与其他 原因导致的高雄激素血症不易区分,尤其是多囊卵巢 综合征(PCOS).有报道显示,对不同种族的高雄激素 血症的妇女进行筛查,发现1%,10%为NC一 21OHD….国外众多的研究证实,ACTH兴奋试验是 诊断NC.21OHD的可靠指标.本研究在中国汉族 雄激素过多的女性通过ACTH兴奋试验来筛查NC一 21OHD,以提高对NC一21OHD的认识水平. 对象和方法 一 ,研究对象 1.女性雄激素过多症组:2001年6月至2002年9 月在本院内分泌科和妇科内分泌组就诊的汉族女性 中,如存在多毛(Ferriman—Gallwey多毛评分?6 分),月经稀发或闭经,高雄激素血症(T?3.0nmol/ L)三项中两项及以上者则人选为女性雄激素过多症 组,共计85例,年龄(21.6?6.3)岁(12,40岁).按 照1990年NIH/NICHHD制定的来进行临床诊 断PCOS.所有患者均经临床和相关检查,除外 甲状腺疾病,垂体催乳素瘤,库欣综合征和分泌雄性激 素的肾上腺或盆腔肿瘤.经典型21一OHD及有21一 OHD家族史者也排除在外. 2.正常对照组:女性健康志愿者共14名,年龄 (22.4?5.5)岁(17,34岁),均无多毛,月经周期正 常. 二,研究方法 1.ACTH兴奋试验:在早卵泡期进行试验.如伴 有闭经或月经稀发的患者则在任意时间进行,并于复 诊时询问末次月经情况,如在试验后半个月之内有自 发月经,则视为黄体期采血,应择期重复试验.受试者 抽取0min对照血后,立即静脉推注ACTHf1_2)2501xg (诺华公司生产),并于60min时再次取血.血标本离 心分离血清并贮存于一70~(2冰箱待测.血清17一OH 孕酮(P)应用放射免疫测定法(购自DPC公司).血 清皮质醇(F),ACTH,LH,FSH,雌二醇(E),睾酮(T) 均用自动化学发光免疫法测定. 2.诊断标准:以ACTH兴奋试验60min17一OHP >10L为NC一21OHD诊断标准. 三,统计学处理 应用SPSS10.0软件进行统计.计量资料以?5, 中位数等表示,两组间比较应用t检验.计数资料以 构成比表示,组间比较应用x检验. 结果 一 ,临床特点 雄激素过多组中,具有多毛者68例(80.0%),月 经稀发37例(43.5%),闭经23例(27.1%),原发不 孕4例(4.7%),痤疮34例(40.0%),阴蒂增大12例 (14.1%),具备PCOS临床表现的有60例,占70.6%. 对照组除1例存在痤疮外,均无上述表现. 雄激素过多组与正常对照组基础状态下的血激素 测定水平见表1.雄激素过多组的T,LH均显着高于 对照组(P<0.01).雄激素过多组FSH也高于对照 组,但差异无统计学意义(P>0.05). 表1两组基础状态下激素测定结果(?s) Tab1Basalhormonelevelsinandrogenexcessandcontrol groups(?s) 注:NC:正常对照Normalcontrol;AE:雄激素过多Androgenexcess; T:睾酮Testosterone;LH:黄体生成素luteinizinghormone;FSH:卵泡刺激 素folliclestimulatinghormone;括号内数字为分布范围Thedatain parenthesesaretherangeofdistribution;与正常对照组比较normal contro1.’P<0.01 二,ACTH兴奋试验结果 1.诊断NC一21OHD:根据ACTH兴奋试验结果诊 断NC一21OHD患者3例.病例1因月经紊乱伴多毛, 痤疮就诊.病例2因多毛就诊,月经规律,基础体温测 定为双向.病例3因多毛,痤疮就诊,月经规律,曾行 人工流产.这3例患者均有儿童期生长加速,于11, 12岁即几乎停止生长,最终身高受到影响.3例患者 盆腔B超均有多囊卵巢的表现.她们的临床特点及 ACTH兴奋试验结果见表2. 这3例患者及其父母均进行了基因.应用 PCR—RFLP证实3例经ACTH兴奋试验诊断的NC一 21OHD患者均为复合杂合子,分别为P3OL/i2g, V281IMI172N和V281L/Q318X.她们的父母均为 与子女相对应的基因突变的携带者.3例患者经糖皮 质激素治疗后多毛,痤疮等高雄激素血症症状改善,月 经规律. 2.各组的ACTH兴奋试验激素水平:正常对照组 (凡=14),雄激素过多组(去除3例NC一21OHD患者,凡 = 82)及NC一21OHD患者组(凡=3)的ACTH兴奋试验 激素水平如表3所示.因NC一21OHD患者例数过少, 中华内分泌代谢杂志2005年1O月第21卷第5期 ChinJEndoerinolMeoc,: 表23例NC一210HD患者的临床表现 Tab2Clinicalpresentationof3patientswithNC-21OHD 注:NC-21OHD:非经典21一羟化酶缺乏症Nonclassical21一 hydroxylasedeficiency;下标的0,60分别代表ACTH刺激试验时 0,60min时的标本;The subscript0and60representedthesamplesobtainedatbaselineand60minutes respectivelyduringACTH—stimulatingtest;PCO:多囊卵巢 polycysticovary;F: 皮质醇Cortisol;17一OHP:17a一羟孕酮17a—hydroxyprogesterone;其他略语同表1TheotherabbreviationisthesameasTabI 表33组ACTH兴奋试验激素水平(?s) Tab3ACTHstimulatingtestresultsin3groups(?s) 注:下标的0,60分别代表ACTH刺激试验时0,60min时的标本Thesubscript0and60representedthesamplesobtainedatbaselineand60min respectivelyduringACTHstimulatingtest;A17一OHP:ACTH兴奋试验17一OHP净增值 Netincreaseof17a—hydrexypregestereneduringACTHstimulatingtest; AF:ACTH兴奋试验F净增值NetincreaseofcortisolduringACTHstimulatingtest;括号内数字为分布范围Thedateinparethesesaretherangeof distribution;其他略语同表1和表2Theother”abbreviationisthesameasTab1andTab2;与正常对照组比较t)3normalcontrol,P<OO1 未与其它两组进行统计学比较.由表3可以看出,雄 激素过多组基础状态的F0及17一OHP.均显着高于正常 对照组(均P<0.01);经ACTH兴奋后17一OHP60及 A17一OHP(17一OHP净增值)雄激素过多组也显着高于 正常对照组(P<0.01),而ACTH兴奋后F印在两组差 异无统计学意义.以A17一OHP/AF(ACTH兴奋试验 17一OHP净增值与F净增值之比)表示21一羟化酶的活 性,酶的活性与比值呈反比关系.比较A17一OHP/AF, 雄激素过多组也显着高于正常对照组(P<0.O1). 讨论 NC-21OHD是人类最常见的常染色体隐性遗传疾 病之一,目前的资料证实犹太人是该病患病率最高的 民族,而在非犹太的白种人NC一21OHD的患病率也达 到0.1%,0.2%,携带者频率更高至1/60j.NC一 21OHD患者在临床上不易与其他引起功能性雄激素 过多的疾病相区别,例如PCOS.而高雄激素血症,尤 其是PCOS因尚未找到明确的病因,缺乏有效的治疗 手段.同PCOS患者一样,NC-21OHD也常在青春期 前后发病,表现为轻度至中度的多毛,痤疮,或月经稀 发,闭经….生化检查方面二者也有很大的相似之 处,NC一21OHD患者也可有LH水平轻度增高,轻度的 胰岛素抵抗,及相同的T水平.实际上,在基础状态 的各项指标中,只有17一OHP对于NC-21OHD的诊断 有较大的意义?,但是一部分NC-21OHD患者的17 OHP基础值也正常,或仅轻度升高,与PCOS患者仍有 交叉.因此,需通过ACTH兴奋试验来鉴别.本研究 对在临床上有雄激素过多表现的妇女应用ACTH兴奋 试验进行了筛查,发现在85例雄激素过多的中国汉族 妇女中,NC一21OHD有3例,占总数的3.5%.国外对 于NC-21OHD在女性高雄激素血症中所占的比例方 面已进行了大量的研究.如在非犹太的白种人中,英 国和美国的资料为1%,2%[6-11j,在加拿大和欧洲大 陆为5%”,而在犹太人,中东地区则达到8%, 10%?.本研究结果及以上资料显示了不同的种 族之间存在一定的差异.当然,各研究的样本量与研 究对象人选标准的不同等因素对结果也会有影响. 本研究显示在雄激素过多的妇女中,具有PCOS 临床表现的占70.6%;并且这类患者的17一OHP基础 值与NC一21OHD患者有一定的交叉,如17一OHP>2 g/L者占28.1%(2.05,3.78g/L).总结本研究 以及本科以前的研究共12例经基因检测证实的NC一 21OHD患者中,17一OHP基础值最低为2.14g/L,有 4例<4g/L(2.14,3.10g/L).Moran等”回顾 性分析了154例NC-21OHD,其中只有13%的患者17 OHP的基础值<2L.欧美6个国家共11个临床 中心的荟萃分析显示220例NC-21OHD患者中也只有 10%的17一OHP基础值<2L1]J.应该强调, 408.巾华内分泌代谢杂志2005年1O月第乏1卷第5期』Enol!!Q!! 竺!. 化测定17-OHP基础值对于诊断的确立至关重要.由3 于17一OHP与皮质醇具有相同的分泌节律性,因此,也 应在早晨取血,避免假阴性;另外应在卵泡早期取血,. 避免卵巢黄体产生的17一OHP干扰结果的判定…. Azziz等对266例雄激素过多症妇女筛查NC一5 21OHD的前瞻性研究得出在标准化测定的前提下, 17一OHP基础值<2L时排除NC一21OHD的阴性预. 测值(negativepredictivevalue,NPV)接近100%.本研 究结果和以上资料一致,了如果17一OHP基础值 <2g/L则NC一21OHD可能性不大,但是对于17一 OHP基础值轻度升高(>2g/L)的患者有必要进行 ACTH兴奋试验,以免漏诊.8 NC一21OHD的临床表现变异很大,严重的有轻度 男性化表现,而有些患者可以没有任何临床征象. NC一21OHD在儿童最常见的表现为肾上腺初现过早,9 如快速生长,阴毛腋毛早现等;而在青年女性则以痤 疮,多毛,月经稀发等高雄激素血症表现多见.分析本 科诊断和治疗的共25例NC一21OHD女性患者(包括 本研究3例患者)临床表现的严重程度也有明显差 异,其中4例为原发闭经,其余21例(84%)在治疗之l1 前有月经初潮,并且8例患者月经规律,仅在青春期后 出现痤疮和(或)多毛.值得注意的是相当一部分患 者在儿童期即出现生长加速,但此后生长缓慢,而最终 身高受到影响.因此,应注重对本病的早期诊断和早, 期治疗.NC一21OHD患者ACTH兴奋试验的结果与临 床表现的严重程度是一致的.一项荟萃研究表明,按13 首诊的年龄进行分组后不仅得出上述的结论,且多毛 随着年龄的增长而出现率增加,并且ACTH兴奋后17一 OHP水平与阴蒂增大呈正相关,提示肾上腺皮质功能 的损害程度在一定程度上决定了临床的表现?. 参考文献 1AzzizR,DewaillyD,OwerbachD.Clinicalreview56:Non-classic16 hyperplasia:currentconcepts.JClinEndocnnolMetab,1994,78:810. 815.17 2AzzizR,DewaillyD.Diagnosis,screeningandtreatmentofnonclassic 21-hydroxylasedeficiency.In:AzzizR,etal(eds).Androgenexcess disol”dersinwomen.Philadelphia:Lippincott.Raven,1997,181192. 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