丙酸氟替卡松乳膏研究

丙酸氟替卡松乳膏研究 湖北中医药大学学位论文原创性声明 本人声明: 所呈交的学位论文是在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体已经发或撰写过的研究成果，也不包含为获得湖北中医药大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在论文中作了明确的说明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名:毒，,,,、乙 ?, ，?年,月?毽日 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解湖北中医药大学有关保留、使用学位论文的规定，即:学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅;学校可以公布学位论文的全部或部份内容，可以采用复印、缩印或其他手段保留学位论文;学校可以根据国家或湖北省有关部门的规定送交学位论文。同意《中国优秀博硕士论文全文数据库出版章程》的内容。同意授权中国科学技术信息研究所将本人学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。 (保密论文在解密后遵守此规定)论文作者签名:舂,、盯乙 导师签名:飞陬 , ,，’ 、 弧,,年,月谗日 ， ’’ 一 一 目 录摘 要……………………………………………………………………((，,,,,,,; ,(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((……((((((((((((((((((((((((((((((((((((， ，前冉？ 言…………………………………………………………………………………………((,, 声…………………………………………………………………………………………((第一章丙酸氟替卡松乳膏的处方工艺研究……………………………, ,仪器与试药…………………………………………………………((, ,方法与结果…………………………………………………………(, ,小结与讨论…………………………………………………………((,第二章 丙酸氟替卡松乳膏质量研究……………………………((, ,仪器与试 药…………………………………………………………, ,方法与结果…………………………………………………………, , ,小结与讨论…………………………………………………………,,第三章丙酸氟替卡松乳膏初步稳定性研究…………………………,, ,仪器与试 药…………………………………………………………(,, ,方法与结果…………………………………………………………,, ,小结与讨论…………………………………………………………,,第四章丙酸氟替卡松乳膏的透皮吸收试验…………………………,, ,仪器与试 药…………………………………………………………(,, ,(方法与结果………………………………………………………(,, ,小结与讨论…………………………………………………………,,结语与创新………………………………………………………………,,文献综述…………………………………………………………………(, ,附 录…………………………………………………………………………………………,,致 谢…………………………………………………………………………………………,, 摘要 皮炎湿疹，是一种常见多发的皮肤疾病。其发病原因很多，一般分为内因和外因，内因有遗传因素、心理健康、内分泌等，外因有化学试剂、海鲜、饰品等的直接接触，但内因和外因又是紧密联系、相互作用的。现阶段国内多以局部外用糖皮质激素治疗皮炎湿疹，但是大多数糖皮质激素使用效果虽好，容易产生依赖型，甚至诱发糖皮质激素依赖性皮炎。现将一种新型糖皮质激素制备成局部外用乳膏制剂，使用时方便有效，也可以提高药物的安全性。 本课题以丙酸氟替卡松为模型药物、以液状石蜡为乳膏基质、以鲸蜡醇聚醚(,,为乳化剂，制备了含,(,,,丙酸氟替卡松的乳膏制剂，并对其进行以下的研究工作: 首先，在处方前研究部分，根据适应症特征将制剂制备成乳膏剂。再以黏度适宜、稠度均匀、稳定性好为主要原则，选取液状石蜡作为乳膏基质，并根据丙酸氟替卡松的理化性质，选择了相应的乳化剂、防腐剂等功能性辅料。对所制备的丙酸氟替卡松乳膏的各项指标进行考察，如其形状、,,值、粒度等，检验结果都符合相关要求。 在研究其质量标准部分，根据药物的特点和药典对乳膏剂要求，对各项指标进行质量监控。在保证药物的安全性方面，我们通过各种方法进行考察，如防腐剂的含量等，便于在以后的稳定性实验中的考察提供理论依据。 对于我们所制备的丙酸氟替卡松乳膏进行稳定性研究，根据药典，药物制剂的稳定性，采用影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验。根据所得出的结果，有根据的预测了该药物制剂在遮光、密闭、,,。,下可贮存,年。 最后，我们对丙酸氟替卡松乳膏进行了体外透皮吸收对比试验，并进行了方法学考察。关键词:丙酸氟替卡松;乳膏剂;皮炎湿疹;糖皮质激素 ,,,,,,;, ,, ,,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,;,,,,,,:,,,,,,;,,,,,,,:,, ,,,,,,,,:,,,;,,,, ,,,, ,,,,,,;, ,,,,,,,,,, ,,, ,;,,,, ,, , ;,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,(，, ，,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,;,,,,(，,,,,,, ,,;,,,, ,,, ,,,,,,,,,,;，,,,,,, ,,,,,,，,,,,;,,,, ,,, ,, ,,(,,,,;,,,, ;,,,,;,;,,,,;,, ,,,,,,,,，,,,,,,,，,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ;,,,,,(，,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ;,,,,, ,,, ;,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,;,,,,(,,,;,;,,,,;,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,, ,;,,,, ,,, ,,,, ,, ,,,, ,,,,,，,,,,,,,, ,,,,,,,,;, ,, ,,, ,,,;,;,,,,;,,, ,,, ,,,,,;,，,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,;,;,,,,;,,,—,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,(,,, , ,,, ,,,, ,,,,,;,;,,,,;,,, ,,,,,,,,,,, ,,,;, ,, ,,,, ,,,, , ,,,,;,, ;,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,, ;,,,,,,,,,，,,,,;,,,, ,,,, ,,,, ,,, ,,;,,,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,( ,,, ,,,,;, ,, ,,,,,;, ,,,, ,,,,,,,,,, ,, , ,,,,, ,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,，;,,,, ,,;,,,, ,,,,,,,,,一,, ,,,,,,,,,,，,, ,,,,,,,,,,,,,, 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皮炎湿疹是现代社会十分常见多发的皮肤病，造成的原因多种多样:?外因，接触到花粉尘埃、化学试剂、海鲜等，?内因，身体免疫能力、精神状况、个体差异等，?多数都是内外因结合互相作用。其基本原理是患者发病部位的真菌或细菌数量远高于正常健康人体同一部位的带菌量。找到最根本的致病原因，是彻底治愈皮炎湿疹最有效的方法，但在此之前和发病后，应避免酒精咖啡烧烤等刺激性食物，应多吃清淡蔬菜和清热解毒的水果，避免再刺激;另外起居护理也要注意勤洗手少用肥皂，避免沾湿发病部位，按时擦药等【,,。 皮炎湿疹最明显的临床表现为对称分布、瘙痒红肿，但各种皮炎湿疹的症状都不尽相同。例如婴儿湿疹，又叫奶癣，病发部位主要以头面部为主，有不同程度的潮红、丘疹、脱屑或者黄痂，病因有母亲在哺乳期喜食辛辣海鲜、婴儿居住环境潮湿封闭【,,;日光性皮炎，主要发生在手臂等暴露部位，临床表现主要是灼热、皮肤紧绷、干痒、水疱，病因包括太阳下曝晒或食用光敏性蔬菜〔,,。 对于治疗，应根据其不同病因及严重程度进行鉴别判断，药物以及治疗的方法也应有所不同。例如，婴儿湿疹，可用丁酸氢化可的松软膏和肝素钠乳膏联合治疗，亦可采用维? 兀门浜细捶降厝 姿扇砀嘀瘟啤,展庑云ぱ祝 嶂?呖煽诜?a name=baidusnap0>泼尼松，重症者静脉滴注地塞米松，水肿者混合使用甘露醇、氨苯蝶啶及硼酸溶液局部湿敷【,’,】。,(剂型的选择 局部外用药的剂型有:乳膏剂、凝胶剂、喷雾剂等，在治疗局部真菌感染、炎症等病症时，乳膏剂已经成为首选机型，它们可以提高药物在皮肤表层患部的浓度，有效提高治疗的有效性和靶向性，且安全性好、亦可便携。 乳膏剂是指以生物制剂原液或经干燥后制成的干粉为原料药物，分散或溶于乳液型基质中形成的半固体外用制剂【,】。乳膏由以下几个部分组成基质、乳化剂、增稠剂、防腐剂等。其特点是?均匀、细腻、易于涂布，?性质稳定、较不易变质，?无刺激性、安全有效、皮肤上的滞留时间长，?方便患者使用。按照药物所用基质的不同，乳膏剂可分为油包水型和水包油型。,(模型药物简介,(,丙酸氟替卡松的化学结构和理化性质 丙酸氟替卡松(,,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,)，其化学名称:(,,【，, ,,,，,,,，,,,)(,，,(二氟(,,(羟(,,(甲基(,(氧代(,,((,(氧代丙氧基)(雄甾(,，,(二烯(,,(硫代羧酸，,(氟甲基酯，分子式:,,,,,,,,,,,，分子量:,,,(,。白色或类白色粉未，无臭。在二甲基甲酰胺或二甲亚砜中易溶，在二氯甲烷中略溶，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。化学结构式如下: 图,丙酸氟替卡松的化学结构式 丙酸氟替卡松是在糖皮质激素的化学结构基础上修饰产生的一种强效糖皮质激素，亲脂性强，外用时能与人体皮肤组织以及糖皮质激素受体很好 地结合，适合于，临床治疗皮肤科各种皮炎湿疹。,(,国内外研究概况 现阶段，国内医药工作者对皮炎湿疹的临床治疗手段多种多样，静脉注射、口服维生素,、火针放血【,】、服用中药调理等，均有良好的疗效，但大多数患者还是以局部外用乳膏制剂为主。本制剂有很好的疗效，比使用一般的糖皮质激素类药物的效果要好，且安全性好，按疗程使用一般不会产生依赖型或者更严重地导致糖皮质激素性皮炎。鉴于此，本课题考虑将新型糖皮质激素丙酸氟替卡松制成乳膏制剂。 本制剂安全有效，其活性成分为丙酸氟替卡松，其血管收缩倍数是醋酸氟轻松的,(,,倍【,,。临床试验结果表吲,,，,,例,,,,岁患儿使用本制剂经,周治疗后，有效率为,,(,,,。 丙酸氟替卡松乳膏于,,,,年在国内进口注册上市，生产厂家为葛兰素史克，商品名为克廷肤，疗效和安全性已得到广泛认可，无专利及行政保护，按药品注册管理办法的规定，属于化学药品,类。在国内丙酸氟替卡松乳膏是由浙江仙琚制药股份有限公司和湖北恒安药业有限公司研制生产，于,,, ,年开始生产销售。丙酸氟替卡松乳膏已被国家药品标准,,,,,,,,,收载，该品种在国内外无专利与行政保护，无侵权问题。,(关于课题的研究内容 本课题将从药物的处方前研究、质量标准、稳定性、体外透皮吸收对比试验,个方面，对丙酸氟替卡松乳膏进行研究。 湖北中医药大学,,,,届硕士学位论文 第一章丙酸氟替卡松乳膏的处方工艺研究 乳膏剂是指药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀的半固体外用制剂，分为水包油型和油包水型。乳膏剂均匀细腻、易于涂布、使用携带方便、作用持久，涂于皮肤无刺激性，并通过涂布在皮肤表面形成一层保护膜起到屏障作用，避免皮肤的再次感染或者炎症加重，有利于病变组织的再生与修复，从而发挥治疗皮炎湿疹的效果。根据主药的特点，为制成水包油型乳膏，选择安全无刺激性的基质和水包油型乳化剂。本章以丙酸氟替卡松乳膏的性状、黏度等为指标，作处方确定前的研究，并进行处方考察。,仪器与试药,(,仪器 ,,,(,,型精密,,计 上海雷磁精密仪器厂 ,,,(,型旋转粘度计 上海天平仪器厂 恒温槽 重庆银河试验仪器有限公司 ,;;,,,,电子天平 ,,,,,,,公司 洁净工作台 江苏省吴江市林森空调净化工程有限公司 恒温恒湿箱 重庆四达实验仪器厂 ,,(,型照度仪 上海嘉定学联仪表厂,(,试药 丙酸氟替卡松 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 丙酸氟替卡松对照品 欧洲药典委员会提供,,,,,, 杂质,对照品 欧洲药典委员会提供,,,,,, 丙酸氟替卡松分离度混合物对照品(丙酸氟替卡松与杂质,) 美国药典委员会提供,,,,,, 咪唑烷基脲 江苏省太仓市严林化工厂 咪唑烷基脲对照品 美国药典委员会提供，,,,,, 液状石蜡 吉林市吉化江城油脂化工有限责任公司 十八十六醇 武汉市四方行化工有限公司 肉豆蔻酸异丙酯 浙江兰溪物美化工有限公司 丙二醇 湖南尔康制药股份有限公司 鲸蜡醇聚醚(,, 日光化学贸易(上海)有限公司 枸椽酸 湖南尔康制药股份有限公司 磷酸氢二钠 成都华邑药用辅料制造有限责任公司,方法与结果,(,基质的选用 乳膏剂的主要组成成分为主药与基质，其中基质是药物的载体，对药物的释放、吸收均有很大的影响。基质应满足以下条件:,(对皮肤无刺激及过敏等不良反应;,(光滑细腻，均匀度好，易于涂布，且有一定的黏度、稠度;,(无水油分离、变色等变质现象，与主药不发生配伍变化。常用基质有凡士林、液状石蜡、十八醇等，本制剂选用的基质为液状石蜡。液状石蜡(,,,,,,,, ,,,)，又称石蜡油，是从石油提炼出的矿物油，无色无味，化学性质稳 定，对粘膜无刺激性【,,，因此本制剂选用液状石蜡。,(,乳化剂的选用 乳化剂是一种表面活性剂，乳化剂中的非离子型乳化剂，也叫非离子型表面活性剂，其有很强的亲水性，但溶于水时并不发生解离，所以其无论在酸或碱中，稳定性都十分良好。参照原研丙酸氟替卡松乳膏，采用鲸蜡醇聚醚一,,作为乳化剂，其在迪奥花蜜活颜眼霜中亦有使用。,(,增稠剂的选用 增稠剂，顾名思义，主要是为了改善和增加粘稠度。其中十八十六醇增稠性能好，稳定性强，选择十八十六醇作为增稠剂。,(,保湿剂的选用 保湿剂的目的是维持水油平衡，既保水又保油，应具备以下性质: 湖北中医药大学,,,,届硕士学位论文?适度、持续的吸湿能力，且不受环境影响;?对乳膏和产品均有保湿效果;?稳定性和安全性好，挥发性和凝固点低，粘度适中,,,。丙二醇(,,,,,,,,, ,,,;,,)，即,，,一丙二醇，无色吸湿粘稠液体，与多种有机溶剂混溶，在药品、化妆品中作为保湿剂，也是良好的溶剂〔,,,。肉豆蔻酸异丙酯(，,,,,,,,, ,,,,,,,,,)，无色透明油状液体，无过敏性，与有机溶剂混溶，常作为外用药物的溶剂。肉豆蔻酸异丙酯经透皮吸收试验，在角质层、活性皮肤和贴片中，有,,(,,的回收率，吸收液中却未能检测到其存在【,,】，证明其适用于局部外用制剂。选用丙二醇和肉豆蔻酸异丙酯共同作为乳膏中的保湿剂。,(,防腐剂的选用 出于对保证制剂稳定性的考虑，避免由于长期贮存导致活性下降，防止微生物感染，因此加入防腐剂。具备以下条件:?低浓度时就有显著活性，?不因外界条件而影响药效，?溶解性好、安全性好;常用的有:苯甲醇(,,,,,, ,,;,,,,)、丁羟甲苯(,,,)等。咪唑烷基脲(，,,,,,,,,,,,,, ,,,,)是广谱抗菌剂，易溶于水，无毒、无刺激、不致敏，对革兰氏阳性、阴性细菌、霉菌、酵母菌等均有抑菌作用〔,,,。世界卫生组织定咪唑烷基脲每日容许摄入量为每千克体重,,,,,,】。我们采用咪唑烷基脲作为防腐剂，其常用在外用制剂中的浓度为,(,,,,,(,,。,(,丙酸氟替卡松乳膏的处方研究,(,(,剂型、规格的确定 丙酸氟替卡松乳膏由英国葛兰素史克(,,,,, ,,,,, ,,,,,)公司原研，,,,,年在英国上市，,,,,年在中国进口注册并上市，本课题内容是参照,,,,,,检索的葛兰素史克生产的丙酸氟替卡松乳膏(商品名,,,,,,,,、克廷肤)，规格为,(,,,的丙酸氟替卡松。,(,(,处方的确定 参考已上市英国葛兰素史克(,,,,, ,,,,, ,,,,,)公司商品,,,,,,,,的处方，我们暂定处方为丙酸氟替卡松、鲸蜡醇聚醚(,,、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、咪唑烷基脲等。参考文献及药用辅料手册【,,】 中各辅料的用量与用法，及每种辅料的常用量，设计出处方进行试验， 以乳膏的性状、粘度及制剂稳定性作为评价指标，来筛选出最优的处 方。 ,(,(,自制丙酸氟替卡松乳膏评价,(,(,(,物理外观 本品为白色乳膏，质地均匀、细腻、无粗糙感、无颗粒感。,(,(,(, ,,值 本品,,，照,,测定法(中国药典,,, ,二部附录,， ,)测定，,,值应在,(,,,(,之间，符合规定。,(,(,(,粒度 取本品，照显微镜法(中国药典,,, ,二部附录，, ,第一法)在,,,,,,倍显微镜下检视，无凝聚现象，并未检出大于,,,,,,的粒子，符合规定。,(,(,(,微生物限度 取本品，照微生物限度检查法(中国药典,,, ,二部附录,， ,)符合规定。,(,(,(,黏度 取本品，照黏度测定法(中国药典,,, ,二部附录,， ,)，用旋转黏度 计测定，符合规定。,(,(,(,稳定性试验 取自制乳膏,份，分别置于,,。,的恒温恒湿箱和一, ,。,的冰箱中保持恒温贮存,,,，取出，待恢复室温后，再观察样品情况。结果表明:自制丙酸氟替卡松乳膏各检测项目结果符合规定，并对稳定性进行多次考察，再次确定最后处方。试验的结果表明该处方所制成的乳膏质量、重现性良好。,(,(,(,离心试验 取自制乳膏,份，分别置于离心机，,,,,,,,,,离心, ,,,,,后，取出，观察样品情况。 结果表明:自制丙酸氟替卡松乳膏无分层现象。试验的结果表明 湖北中医药大学,,,,届硕士学位论文该处方所制成的乳膏质量、重现性良好。,小结与讨论 参考已上市,,,,,,,,的处方，我们将处方定为由丙酸氟替卡松、鲸蜡醇聚醚(,,、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、咪唑烷基脲等组成，并通过处方设计确定辅料的用量与用法，设计出完整的处方工艺，最后根据自制丙酸氟替卡松乳膏的各检测项目结果符合规定确定最终处方。 第二章丙酸氟替卡松乳膏质量标准研究 对丙酸氟替卡松乳膏的性状、鉴别、检查及含量测定进行了系统试验，最终确定各相应的质量指标，为有效控制产品质量提供科学依据。本试验所研究的产品的主药为丙酸氟替卡松，故结合其原料药的相关要求和乳膏制剂的相关要求对丙酸氟替卡松乳膏的质量控制方法进行研究。,仪器与试药,(,仪器 高效液相色谱(,,,,,,) ,,,,,,,, , , ,柱,,,,,, ,(,,,,,,,,,(,,,,,,,,,) ,,,,,,紫外(分光光度计(北京普析) ,,,(,,型精密,,计(上海雷磁) ,,,一,型旋转粘度计(上海天平仪器厂) 恒温槽(重庆银河试验仪器有限公司) ,;;,,,,电子天平(,,,,,,,) 超净工作台(江苏省吴江市林森空调净化工程有限公司),(,试药 丙酸氟替卡松 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 丙酸氟替卡松对照品 欧洲药典委员会提供,,,,,, 杂质,对照品 欧洲药典委员会提供,,,, ,, 丙酸氟替卡松分离度混合物对照品(丙酸氟替卡松与杂质,) 美国药典委员会提供,,,,,, 咪唑烷基脲 江苏省太仓市严林化工厂 咪唑烷基脲对照品 美.