探析棘白霉素类抗真菌药的临床应用

探析棘白霉素类抗真菌药的临床应用 探析棘白霉素类抗真菌药的临床应用 摘要: 一类全新的抗真菌药，通过非竞争性抑制β(1,3)D糖苷合成酶，破坏真菌细胞壁糖苷的合成，在临床上显示了广谱、低毒、高效的特性。本文综述了棘白霉素类抗真菌研究新进展,介绍了三个新药物卡泊芬净(Caspofungin)、米卡芬净(Micafungin)和阿尼芬净(Anidulafunngin)，与目前医院使用的抗真菌药相比，均显示了独特的优点。 关键词: 抗真菌药 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净 在自然界，真菌是一种无处不在的微生物(国外也有学者将真菌归入“低等植物类”)。真菌的种类与形态繁多，迄今已被科学家鉴定出的真菌仅有数千种，而实际存在于自然界的真菌至少有数万种。在形形色色的真菌中，只有大约20来种是真正的致病菌，人类99,的真菌病系由这20来种真菌所引起。 从广义上分析，真菌病大体上可以分为以下四类: 侵袭性真菌病与全身性真菌病(如曲霉病和念珠菌病等)、粘膜型真菌病(如“鹅口疮”等)、浅表型皮肤真菌病(如“香港脚”或“头皮癣”、“灰指甲”等)和过敏型真菌病(如哮喘与慢性炎症等)。在以上四类真菌病中，以第一类对人类危害最大，而后三类真菌病相应较轻一些。 据来自国外的临床统计资料，在死于感染性疾病的人群中，有4,是死于全身性 ,的人死于全身性念珠菌感染。临床统计表明，病人一曲霉菌类真菌感染，大约2 旦患上全身性曲霉病，其死亡率将高达85,，如患血液性念珠菌病则死亡率可达40,。利用现有抗真菌药物治疗全身性真菌病或血液感染型真菌病的效果至今仍无法令人满意。因此，药学界正全力寻找可抑制全身性真菌感染的新型药物。 目前，国内外已开发上市的抗真菌药物大体上有四大类: 即多烯类(如两性霉素B)、三唑类(如氟康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑和酮康唑等)、烷基胺类(如特比萘芬)和新开发上市的棘白菌素(echinocandins)类(如卡帕芬净)。此外，还有如灰黄霉素等一批现已很少使用的老药。但在上述药物中，只有少数几种能用于治疗全身性真菌感染症。前三大类抗真菌药均为20世纪开发上市的老药，而棘白霉素类则是21世纪初开发上市的新药。 棘白霉素是一种具有全新作用机理的抗真菌药物，且没有因其本身作用机制而产生明显的毒性问题。其抗真菌谱较广而且无交叉耐药性，故能用于许多种全身性真菌感染疾病。在其抗真菌谱中包括了各种侵袭性曲霉菌病与念珠菌病，但不包括隐球菌与接合菌在内。第1只上市的棘白霉素为默沙东公司开发的卡帕芬净，此药于2017年正式上市，可用于全身性曲霉病的急救治疗，其疗效优于两性霉素B。但卡帕芬净的真正优点是其出色的杀真菌作用，例如对于常见顽固性念珠菌病的疗效尤佳。依靠其出色的疗效，卡帕芬净在上市的第2年即获得3.5亿美元的销售业绩。 棘白霉素类抗真菌药是一类新型抗真菌药,作用于真菌细胞壁,对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效,而且安全性较高.目前开发的品种有卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净,均已通过FDA认证上市. 棘白菌素类为一类新型的抗真菌药。因其能抑制真菌细胞壁的合成，而哺乳动物没有细胞壁，因此这类药具有高效低毒的特点。棘白菌 素类未发现有常见于多烯类和吡咯类间的交互抗药性，故该类药物是抗真菌新药的研发方向。 目前国外已上市的棘白菌素类抗真菌药有三种: 卡泊芬净(Caspofungin)、米卡芬净(Micafungin)和阿尼芬净(Anidulafunngin)，其中卡泊芬净已在国内上市。棘白霉素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低，故均不能口服给药，因很少透过血脑屏障，脑脊液中几乎不能检出。体外抗菌活性研究表明棘白霉素类对念珠菌属是杀菌剂，对于曲霉菌属是抑菌剂，卡泊芬净对隐球菌、镰刀菌和接合菌无效。卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净的作用相似，可作为念珠菌血症和侵入性念珠菌病的一线用药。对于粒细胞减少患者，卡泊芬净及米卡芬净优于阿尼芬净。目前推荐卡泊芬净作为粒细胞减少伴持续高热者经验性抗真菌治疗的一线用药，为侵入性曲霉菌病的二线用药。 卡泊芬净 卡泊芬净是第一个棘白霉素类抗真菌药物，2017年上市。对念珠菌、曲菌、双相真菌有抗菌活性，对隐球菌、结合菌、镰刀菌无效。用于侵袭性曲菌、念珠菌病的备选治疗。口服不吸收，需要静脉给药， 70 mg静注，以后每天一次50 mg静注。70mg滴注后，Cmax 12 mg/L， ;蛋白结合率90%,99%，肾、肝、脾、肺浓度高，脑浓度低。为多相排泄，β相半衰期7,11 h，多次给药有蓄积;主要以代谢物经由小便、肠道排泄(41%，35%)。与其他药物之间相互作用少，代谢与P450无关，但环胞素可增加血浓度。老人无需调整剂量;肾功能不良者需调整给药剂量。常见的不良反应是: 发热、静脉炎等。 阿尼芬净 其抗菌作用与卡泊芬净相似，口服不吸收，静脉注射用，药代呈现线性关系。35,130 mg(70,260 loading)注射后，蛋白结合率84%，分布容积30,50 L，半衰期43.2,50.3 h;Cmax ss 3.55,10.9mg/L。代谢少，肾功不良无须调整剂量。用量200 mg/d，100 mg/d，治疗念珠菌血症，食道、腹腔的念珠菌感染等。安全性好。卡泊芬净只能静脉滴注给药，单剂静脉滴注卡泊芬净70mg后,平均血药浓度为12.4mg/L，消除半衰期9.29,，35%的药物与代谢物从粪便中排出,41%从尿液排出。临床可用于念珠菌菌血症及其他念珠菌引起的深部真菌感染、食道念珠菌病、经其他抗真菌药治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。不良反应包括发热、恶心、呕吐以及与静脉注射相关的并发症、蛋白尿、嗜酸性粒细胞升高、转氨酶升高等。 米卡芬净 其抗菌作用与卡泊芬净相似，口服不吸收，静脉注射用，药代呈现线性关系。50,150 mg注射后，蛋白结合率99%，分布容积0.2,0.27 L/kg，半衰期10,15 h;Cmax 5.1,16.4 mg/L。肝脏代谢，肾功不良无须调整剂量。用量50,150 mg/d，治疗食道念珠菌病，预防骨髓干细胞抑制念珠菌感染，此药安全性较好。米卡芬净与卡泊芬净类似，但抗菌活性较后者稍强，对临床分离的多种念珠菌和曲霉有效，但和其他棘白菌素类药物相同，对新型隐球菌、毛孢子菌属无效。米卡芬净的平均消除半衰期为13.6小时，药物主要在肝脏代谢，10%左右原形药物经肠道排泄。临床可单独或与其他全身性抗真菌药物合并用于对目前临床常用抗真菌药不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗，以及造血干细胞移植病人的预防用药。不良反应包括发热、恶心、呕吐、嗜酸性粒细胞升高、转氨酶升高等。