冠心病介入治疗中应用低分子肝素与普通肝素的随机对照研究

�临床研究 � 作者单位: 100037北京,中国医学科学院中国协和医科大学心血管病研究所阜外心血管病医院冠心病诊断治 疗中心 通讯作者:陈纪林, Em ai:l jilin� chen@ 263�n et 冠心病介入治疗中应用低分子肝素与 普通肝素的随机对照研究 陈纪林 � 陈珏 � 乔树宾 � 吴永健 � 戴军 袁晋青 � 秦学文 � 姚民 � 杨跃进 � 高润霖 � � 摘要!� 目的 � 探讨冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗 ( PC I)中应用低分子肝素 ( LMWH )替代 普通肝素 (UFH )的安全性和有效性。方法 � 自 2003年 10月至 2005年 2月共入选 966例申请一次 性行 PCI的患者, 所有患者均签署了知情同意书。 966例患者中最终完成 PCI治疗者 455例 [包括 283例为非 ST段抬高急性冠脉综合征 ( ACS)者 ]。未接受 PC I治疗者 511例。研究采用随机对照方 法, 将入选患者分为 LMWH组和静脉 UFH组, LMWH组 484例 ,静脉 UFH组 482例。 LMWH 组采用 依诺肝素 ( enoxapar in), 按 1 mg /kg的剂量于 PC I手术前至少给予 2次皮下注射 (每 12 h一次 ), PC I 手术在最后 1次皮下注射 30 m in后开始。完成冠状动脉造影或 PCI后, 立即拔出鞘管。静脉 UFH组 的患者于手术前即刻先给予普通肝素 25 m g静脉推注, 如果造影显示适合 PC I时, 再追加 65 m g。完 成 PCI后 4 h左右拔出鞘管。LMWH组和静脉 UFH 组中最终行 PC I者各为 227例和 228例。结果 ( 1) LMWH组中 1例于 PCI术中发生急性血栓形成致急性心肌梗死 ( AM I), PCI术后及住院期间未见 急性和亚急性血栓形成。静脉 UFH 组术中和住院期间无急性和亚急性血栓形成。住院期间心脏事 件发生率 (死亡、AM I和再次血管重建 )在 LMWH组为 0�44% , 静脉 UFH组为 0; ( 2) LMWH组均于术 后即刻拔出鞘管, 穿刺局部发生血肿 8例,静脉 UFH组于术后 4 h左右拔出鞘管, 穿刺局部发生血肿 20例, 前者血肿发生率明显低于后者, 差异有统计学意义 (P < 0� 05); ( 3)随访 1个月 LMWH组心脏 事件发生率为 0, 静脉 UFH组 1例于院外发生亚急性血栓致 AM I, 再次行 PCI成功,随访期间心脏事 件发生率为 0� 43%。结论 � 本研究结果提示对于拟行 PCI的冠心病患者或非 ST段抬高 ACS患者术 前给予至少 2次依诺肝素皮下注射 ( 1 mg /kg , 每 12 h一次 ),并于最后 1次皮下注射的 8 h内行 PC I 是安全和有效的, 术前和术中不需要给予静脉 UFH,术后可即刻拔出鞘管。 关键词!� 冠状动脉疾病; � 血管成形术,经腔, 经皮冠状动脉; � 依诺肝素 A random ized comparat ive study of using enoxaparin or UFH adjunctive to percutaneous coronary interven tion in patien ts w ith CHD ( ROUTE ) � CHEN J i�lin, CHEN Jue, Q IAO Shu�bin, WU Yong� jian, DA I Jun, YUAN J in�q ing, QIN X ue�w en, YAO M in, YANG Yue�j in, GAO Run�lin�Departm ent of Cardio logy, C ard iovascu lar Ins titute& Fuw aiHo sp ital, Ch inese A cad em y of M ed ical Science& Pek ing Union M ed ical C ollege, B eij ing 100037, China Corresp onding author: CHEN J i�lin, Email: j ilin� chen@ 263�net Abstract! � Objective� To eva luate the e fficacy and sa fety o f using Enoxaparin instead o f UFH for patients w ith corona ry heart disease ( CHD ) underw ent co ronary ang iogram w ith o r w ithout percutaneous co rona ry in tervention ( PC I) �M ethods� F rom Oct�2003 to Feb�2005, 966 patients w ith CHD underwent co rona ry ang iog ram ( CAG ) w ere random ized to rece ive enoxaparin ( 1 m g / kg subcutaneously, Q12 h, at least tw ice beforeCAG and the shea th w as w ithdraw n imm ediate ly a fter the procedure, n = 484) orUFH ( 25 m g, iv, beforeCAG w ith add itional 65 mg iv if PCI ind ica ted and the sheath w as w ithdraw n 4 hours after the procedure, n= 482) �R esu lts� ∀ PC I was not pe rfo rm ed in 511 patients due to m ild lesions or pa tients w ere suitable fo r CABG� In 455 patien ts underw ent PCI ( 227 in enoxapa rin and 228 in UFH group), 1 patient in enoxapar in group deve loped acute thrombosis and resulted in AM I dur ing PC I and underwent successful urgent revascu la rization� The incidence of in�hosp ita lm a jo r adverse card iac eventsw ere 0�44% in the enoxaparin g roup and 0 in the UFH group� # H ema tom a at the puncture site happened in 8 pa tients �127�中华心血管病杂志 2006年 2月第 34卷第 2期 � C h in J Card io,l February 2006, V ol� 34 No�2 ( 3�5% ) in enoxaparin g roup and in 20 patien ts ( 8�8% , P < 0�05 ) in UFH group� ∃ One pa tient had AM I caused by subacu te thrombosis in UFH group during 1 month fo llow�up�Conclusion s� Our resu lts suggest that the e ffects and safe ty are comparab le fo r enoxapar in andUFH, it is a lso safe and e ffic ient to g ive enoxaparin at least tw ice before CAG /PC I and the sheathe can bew ithdrawn imm ed iate ly a fter PCI� ForACS patients received mo re than tw ice enoxaparin and the last dose w as g iv en w ithin 8 hours be fore PC I, PC I could be pe rfo rm ed directly w ithout add itiona lUFH� Keywords!� Coronary disease; � Ang ioplasty , translum ina,l pe rcutaneous coronary; � Enoxapar in � � 多项国际多中心临床研究均已显示 [ 1�5] , 对于急 性冠状动脉综合征 ( ACS )患者应用低分子肝素 ( LMWH)较静脉普通肝素 (UFH )有更佳或相同的 治疗效果, 然而在冠心病经皮冠状动脉介入治疗 ( PC I)中以 LMWH取代静脉 UFH是否可行,目前尚 无明确的定论。 2002年美国心脏杂志公布了在导 管室应用 LMWH 依诺肝素 ( enoxaparin) 替代 UFH 的专家的一些共识 [ 6] , 其中有两点意见限制了 LMWH在 PCI中的应用: ( 1) PC I治疗前 LMWH [商 品名: 克赛 (安万特医药有限公司生产 )或法安明 (辉瑞制药有限公司 ) ]治疗至少 2天以上; ( 2)介入 治疗后鞘管需在最后 1次 LMWH皮下注射后的 6~ 10 h内拔出, 为了能方便这种替代, 本研究采用随 机对照方法设计了 PC I前皮下注射 LMWH 至少 2 次和术后即刻拔除鞘管的新, 探讨上述新方案 在冠心病 PC I中的疗效和安全性。 资料与方法 1�病例选择: 自 2003年 10月至 2005年 2月 共入选 966例申请 1次性 PC I的患者, 所有患者均 签署知情同意书。 2�研究方法: 采用严格随机方法, 将随机号码 放在信封中,于 PC I手术前一天将随机信封撕开,患 者则被随机分为 LMWH组 ( 484例 )和静脉 UFH组 ( 482例 ), LMWH组使用低分子肝素 (依诺肝素 ) , 按 1 mg /kg的剂量于 PC I手术前至少给予 2次皮下 注射 (即手术前晚 7: 30和手术当日晨 7: 30) ,手术 于早晨 8: 00点钟开始 (即注射药物半小时后方可 开始手术 ), 自注射药物后 8 h内不需追加。PCI术 后即刻拔出鞘管。静脉 UFH 组于冠状动脉造影 ( CAG)前先给予 UFH 25 mg静脉注射, 如果适合 PCI则再追加 65 mg, 术中每超过 1 h补充 20 mg UFH, PC I术后 4 h左右拔出鞘管。如果患者入选 UFH组前正在使用 LMWH, 需停止使用, 确保 PCI 前距最后 1次皮下注射 LMWH > 12 h。 在 LMWH 组最终行 PCI者 227例, 其中男性 186例,女性 41例, 平均年龄 56�7岁, 在静脉 UFH 组为 228例,男性 187例,女性 41例, 平均年龄 55�4 岁。在 LMWH 组 227例患者中非 ST段抬高 ACS 139例, 稳定性心绞痛 88例,而静脉 UFH 组 228例 患者中非 ST段抬高 ACS 144例, 稳定性心绞痛 84 例。 两组抗血小板治疗是一致的, 即 PC I前 1天口 服阿司匹林 300 mg和氯吡格雷 300 mg。 PC I术后 继续服用阿司匹林 300 mg /d 1个月, 1个月后可酌 情减少阿司匹林剂量, 但不能低于 100 mg /d, 氯吡 格雷 75mg /d与阿司匹林合用至少 6个月。 结 果 1�LMWH组 227例 PC I患者中 1例于置入支架 后发生急性血栓形成致 AM I, 经球囊扩张后血栓消 失, PC I术后及住院期间未见急性和亚急性血栓形 成。住院期间心脏事件 (死亡、AM I、紧急血管重建 ) 在 LMWH组发生率为 0�44% ( 1 /227) ,静脉 UFH组 228例 PC I患者中, PC I术中及住院期间无急性和亚 急性血栓形成,住院期间心脏事件发生率为 0。 2�LMWH组中仅行 CAG者 257例, 行 PC I者 227例, 总计为 484例, 484例中经股动脉途径 261 例 ( 47例使用封堵器 ) ,经桡动脉 223例, 均于术后 即刻拔出鞘管,股动脉穿刺局部平均压迫止血时间 在 15~ 30 m in之间,穿刺局部发生血肿 8例, 静脉 UFH组中仅行 CAG者 254例,行 PC I者 228例, 共 计 482例, 482例中经股动脉途径 274例 ( 41例使用 封堵器 ), 经桡动脉途径 208例, 经股动脉途径者均 于 PC I术后 4 h左右拔出鞘管, 股动脉穿刺部位发 生血肿 20例, 与 LMWH组相比,穿刺部位血肿发生 率明显增加,差异有统计学意义 (P < 0�05)。 3�随访 1个月 LMWH组无心脏事件发生,但有 1例发生脑出血,静脉 UFH 组 1例于出院第 5天发 生亚急性血栓致 AM I,再次行 PC I成功,心脏事件发 生率为 0�43% ( 1 /228)。 讨 论 LMWH主要作用于活化的 X 因子, 其强度是 �128� 中华心血管病杂志 2006年 2月第 34卷第 2期 � Ch in J C ard io,l Feb ruary 2006, Vol� 34 No�2 UFH的 3~ 4倍, 而活化的 X因子在血栓形成中的 作用较凝血酶更为重要,这就是为什么 LMWH抗血 栓的效果明显优于 UFH的原因。ESSENCE和心肌 梗死溶栓治疗临床试验 ( T IM I) 11B等临床试验显 示应用 LMWH在治疗非 ST段抬高 ACS方面的作 用明显优于静脉普通肝素, 而 ASSENT�%和 &研究 显示在治疗 ST段抬高的 AM I方面 LMWH与静脉 UFH有相同的临床疗效, 但出血并发症前者明显低 于后者, 故目前在 ACS抗血栓治疗中 LMWH已取 代 UFH成为常规治疗,然而在冠心病 PC I治疗中应 用 LMWH替代 UFH的国外专家推荐意见中 LMWH 治疗至少 2天以上, 术后不能即刻拔鞘大大限制了 这种替代,对于住院期间已接受 LMWH治疗的 ACS 患者, PC I术前给予 UFH 实际上是不必要的, 同时 也增加了术后出血的并发症 [ 5�8]。本研究显示以 1 mg /kg的剂量应用, 至少 2次依诺肝素皮下注射可 有效地预防 PCI术中和 PC I术后的急性和亚急性血 栓形成的发生率, 其疗效与静脉 UFH 相当, 国外尚 无此类方案的临床研究报道。本研究 1例 PC I术中 发生支架内急性血栓形成, 经即刻给予足量肝素 ( 10 000U )并使用球囊扩张血栓形成处, 最终血栓 消失。与 UFH组相比, LMWH组股动脉穿刺局部血 肿发生率明显低于前者。此外应用 LMWH 替代 UFH的其他优点是: ( 1) PC I术后可即刻拔管, 本研 究未发现压迫止血时间明显延长的情况; ( 2)在应 用 UFH时, PC I手术每超过 1 h则需追加 UFH,而应 用 LMWH则不需要 ( PCI手术只要在最后 1次皮下 注射 LMWH后的 8 h内 ) ; ( 3)对于 ACS患者, 住院 期间已常规使用皮下 LMWH ( 1mg /kg) 2次以上者, 只要 PC I在最后 1次皮下注射 LMWH 的 8 h内进 行,则不需要于 PC I术前和术中给予 UFH, 这样可 进一步减少 PCI术后出血并发症。 本研究结果提示对于拟行 PC I的冠心病患者, 术前给予至少 2次依诺肝素皮下注射后行 PC I手术 是安全和有效的,术后可即刻拔出鞘管,而股动脉穿 刺局部血肿并发症明显低于应用 UFH者, 对于住院 期间已连续应用 LMWH治疗至少 2次的 ACS患者, 在其最后 1次皮下注射 LMWH的 30m in以后至 8 h 内可直接行 PCI, PC I术前及术中不需要给予静脉 UFH。 参 考 文 献 1 Coh en M, Dem ers C, Gu rf inkel EP, et al� A com parison of low� m olecu lar�w eight heparin w ith un fract ion ated heparin for uns tab le coronary artery d isease� E ff icacy and Safety of Subcu tan eous Enoxaparin in Non�Q�W ave Coronary E ven ts Study G roup� N Eng l J M ed, 1997, 337: 447�452� 2 An tm an EM, M cC abe CH, Gu rf inkelEP, et al� Enoxaparin p revents d eath and card iac ischem ic events in unstab le angina/non�Q�w ave m yocard ial in farct ion� Resu lts of th e th rombo lysis in myocard ial in farct ion ( T IM I) 11B trial�C ircu lat ion, 1999, 100: 1593�1601� 3 S ereb ruany VL, M al in in A I, C allahan KP, et al� E ffect of tenectep lase versus alteplase on platelets du ring the f irst 3 hou rs of treatm ent for acute myocardial in farct ion: the A ssessm en t of the Safety and E f ficacy of a New Throm bolytic Agen t ( ASSENT�2 ) p latelet sub study� Am H eart J, 2003 , 145: 636�642� 4 Wal len tin L, Goldstein P, Arm strong PW, et al� E fficacy and safety of tenectep lase in com b inat ion w ith the low�mo lecular�w e igh t heparin enoxaparin or unfractionated heparin in th e p rehosp ital setting: the A ssessm en t of th e Safety and E fficacy of a New Thrombo lytic Regim en ( ASSENT ) �3 PLUS random ized trial in acu te myocard ial in farct ion� C ircu lation, 2003, 108: 135�142� 5 Col let JP, M on talescot G, Lison L, et al� Percutan eous coronary in terven tion after sub cutaneous enoxaparin p retreatm ent in patients w ith unstab le angina p ectoris� C irculation, 2001, 103: 658�663� 6 K ereiak es DJ, M on talescot G, An tm an EM, et a l� Low�m olecu lar� w eight h eparin therapy for non�ST�elevation acute coron ary synd rom es and during percutaneous coronary in tervent ion: an expert con sen su s� Am H eart J, 2002, 144: 615�624� 7 Chou ssat R, M ontalescot G, Collet JP, et al� A un ique, low dose of in travenou s enoxaparin in elect ive percu taneou s coronary in terven tion� JAm C oll Card io,l 2002 , 40: 1943�1950� 8 Montalescot G, Collet JP, TanguyML, et al� Ant i�Xa activity relates to su rvival and efficacy in unselected acute coronary synd rom e pat ien ts treated w ith enoxaparin�C ircu lation , 2004, 110: 392�398� (收稿日期: 2005�07�20 ) (本文编辑:刘冰 ) �129�中华心血管病杂志 2006年 2月第 34卷第 2期 � C h in J Card io,l February 2006, V ol� 34 No�2