儿童多动症之多维治疗

·综述· 作者单位 : 300193天津中医学院第一附属医院儿科 儿童注意缺陷伴多动障碍的多维治疗 李亚平 　马融 　　儿童注意缺陷伴多动障碍 (ADHD )的临床表现非常复 杂 ,被认为是一种导致多种问题和障碍的临床综合征 ,至今 无特效治疗。随着医学研究的不断深入 ,一种多模式、多角 度、综合性的治疗逐渐被提了出来 ———多维治疗 (MTA)。美国国立精神卫生研究所 (N IMH )对此进行了系 统研究。 一、多维治疗的研究背景及概况 [ 1, 2 ] 自从 1989年由于兴奋剂治疗儿童 ADHD,使得该病的 治疗取得突破性进展以来 ,大部分临床医生及心理学专家都 积极采用兴奋剂对该病进行干预。然而 ,对于该病的多模式 治疗的探索并没有就此停滞。1992年 N IMH主持开展了一 项主要针对 ADHD的号称是 N IMH史上第 1个以儿童心理 障碍为主的大型临床试验 ,即 MTA的研究。 MTA是一项随机临床、多场所、多模式治疗 ADHD 的研究 ,主要是针对 ADHD及其相关共患疾病 [如对立违抗 性障碍 (ODD) ,焦虑和抑郁障碍等 ]和一些功能损害 (如社 交情绪障碍、学业损害等 )的多方面的综合治疗。每种治疗 措施针对某一个方面的缺陷领域。该项研究旨在探索药物 和心理行为治疗的协同或增效作用。该研究具体围绕以下 5个方面的问题进行 : (1) ADHD儿童的某种条件特征 (一般 状况、性别、年龄、家庭背景、生长环境、营养状况等 )与所选 治疗方法的相关性 (单一治疗或联合治疗 ,包括兴奋剂治疗、 行为治疗、辅导父母、学校干预等 )。 (2)治疗对 ADHD儿童 的某种功能领域 (包括认知、学业、行为、神经生理、神经心 理、伙伴关系、家庭关系等 )所产生的影响 (改善、无变化、加 重 )。 (3)影响时间的长短。 (4)影响程度的大小。 (5)以上 相关变化的原因。 二、MTA研究方案 [ 325 ] 11研究对象 :以年龄范围在 710～919岁 , 1～4年级的 在校学生为对象 ,通过美国精神疾病诊断与统计手册第四版 (DSM 2Ⅳ)进行诊断 ,符合其中 ADHD混合型的儿童入选。 最终有 579例患儿入组 ,随机分为 4组 ,分别是 :药物治疗 组 ,行为治疗组 ,药物 +行为治疗组和社区治疗组。均按标 准化操作规程进行诊治 ,于治疗后的 3、9、14个月进行回访 , 疗程结束后根据每个孩子的具体情况调整治疗方案或药物 剂量继续给予个性化干预措施。 21研究方法 :采用多中心、大样本、随机、对照、双盲的 临床试验方法进行研究。入组的全部病例首先进行全面的 心理行为评估 : (1)采用 D ISC定式诊断 ,与患儿父母面 晤 ,并由教师补充意见 ; ( 2)对立违抗行为评估 ; ( 3)焦虑抑 郁评估 ; (4)社交技能和学业成就评估 ; (5)伙伴关系和家庭 关系评估等。 31治疗 : 4组分别进行药物治疗、行为治疗或药物 +行 为的复合治疗 ,社区对照组由社区医生给予相应的治疗。 (1)药物治疗 :药物治疗仍然是 MTA研究中的重点 ,药物治 疗的策略从始至终都体现着个性化 ,即根据每个患儿的不同 情况和对药物的不同反应 ,不断调整剂量以寻求获得最佳疗 效的最合适的剂量。MTA 药物治疗组的 ADHD 儿童 289 名 ,采用随机、双盲安慰剂对照研究 ,分别予安慰剂、哌甲酯 (MPH)低、中、高剂量治疗 , 28 d揭盲 ,之后继续原有效治疗 或改换其他药物 ,安慰剂组的患儿重新予药物治疗。此后 , 由药物学专家每月 1次根据患儿对药物的反应调整药物剂 量。体重不足 25 kg的患儿 MPH每日总剂量是 35 mg,最佳 疗效的剂量范围是 10～50 mg/d,并且与以前文献报道的 77%的 MPH治疗有效率相符。但 MPH对功能缺损和行为 障碍的改善作用不理想。 (2)行为治疗 :包括直接干预和间 接干预。直接干预即由研究者通过一套名为“夏季治疗方案 ( STP) ”的训练方法对患儿进行集中的行为治疗。干预的行 为领域主要涉及问题解决 ,学习、运动、社交等基本技能的培 训 ,并运用适当的奖罚手段进行正性和负性强化。间接干预 就是研究者通过定期对父母和教师进行辅导 ,建立家庭 2学 校合作 ,由父母和教师彼此配合 ,对儿童的各种行为进 行干预的方法。 (3)社区治疗 :被随机选入社区治疗组的儿 童同样要接受一系列详细的心理评估 ,之后由社区医生按 MTA的标准化规程给予社区治疗 ,包括行为和药物治疗。 三、研究结果 11一般结论 [ 5, 6 ] :在 14个月的疗程结束后 ,药物 +行为 治疗组的儿童 MPH的最终维持剂量为 (3111 ±1117) mg/d, 较单纯药物治疗组的服药量 [ ( 3811 ±1412) mg/d ]低。在 230名被确定了最佳治疗的儿童中 , 17%的患儿始终保持服 用原来的药物及其剂量 ,每个孩子的平均药物改变数是 218 ±118 ,首次发生改变的平均时间是 ( 417 ±013)个月。 由此可见 ,虽然大部分儿童开始就找到了 MPH的有效剂量 范围 ,但是后来仍需继续对其进行调整。要达到最佳的药物 治疗结果 ,开始时谨慎的剂量探索和其后维持量的进一步调 整都是必不可少的。 为了提高疗效评定的精确度 ,专家们采用新的方法再次 统计试验数据 ,评价结果各组有效率分别为 :药物 +行为联 合治疗组 68% ;药物治疗组 56% ;心理行为治疗组 34% ;社 区治疗组 25%。由此说明 ,药物治疗是行为治疗所不能取 ·941·中华儿科杂志 2006年 2月第 44卷第 2期 　Chin J Pediatr, February 2006, Vol 44, No. 2 代的 ,药物治疗 +行为治疗具有增效作用。全部治疗组疗效 均优于社区对照组。 21共患疾病与核心症状的研究 [ 7, 8 ] :MTA中通过访谈父 母 ,参考 SNAP父母用及教师用行为评定量表 ,并结合连续 操作测验 (CPT)检测 ,被诊断有 ADHD共患疾病的儿童是 498名。CPT测试的注意力不集中 ,情绪波动 ,易出错等症 状在所有 ADHD儿童中出现率都很高。说明 ADHD儿童具 有高的核心症状水平。ADHD +ODD /品行障碍 (CD)的儿童 其冲动性较注意力分散的程度和频度更高。ADHD共患焦 虑障碍 (ADHD + ANX)的患儿这两种症状表现的情况则正 好相反。大多数行为评定和部分 CPT检测指标显示女孩的 功能损害要小于男孩 ,特别是冲动性上 , ADHD + ANX的女 孩要比单纯 ADHD女孩犯更少的 CPT冲动性错误。说明性 别和共患疾病的功能表现在症状学上有很大差异。 研究表明 ,MTA的行为治疗和药物治疗对于伴有焦虑 障碍的 ADHD患儿 (不伴 ODD /CD )均有作用。单纯 ADHD 儿童或伴发 ODD /CD的 ADHD儿童 (不伴焦虑障碍 )对于 MTA方案中的药物治疗 (或行为治疗 )反应最佳。具有多重 共患障碍 (同时有 ODD /CD和焦虑障碍 )的儿童最理想的治 疗方案就是联合治疗 (药物治疗 +行为治疗 )。 研究 ADHD共患疾病综合征对制定诊断决策 ,规划治 疗方案及治疗结果将产生意义深远的影响。从前曾有学者 研究过 ADHD共患疾病的问题 ,但结果并不确切。MTA的 研究最终明确提出了 ADHD共患疾病的 3个基本临床亚型 : ADHD + ANX; ADHD 共患对立违抗障碍 (ADHD + ODD / CD) ; ADHD合并共患以上 2种障碍 (ADHD + ANX + ODD / CD)。并提示未来的临床学、病因学、遗传学研究可从这三 方面做进一步的探索。 儿童精神障碍的研究逐渐被赋予 RCTs式 (长期、多中 心、随机临床试验 )的特色 ,然而在 RCTs的过程中最常见的 便是临床紧急事件的出现 ,需要快速、直接的干预 ,同时还要 保证尽量不能影响到整个试验过程 ,这是有相当难度的。 N IMH在 MTA设计之初就充分考虑到这一点 ,在 MTA实施 书之外又给出了一套“MTA附加服务及远期预防手册 (ASAP) [ 9 ] ”。N IMH在儿童 ADHD的多维治疗研究中的这 一创举使得它对临床科研方法也起到很大的推动作用。 参 考 文 献 1 Greenhill LL, Abikoff HB, A rnold LE, et al. Medication treatment strategies in the MTA study: relevance to clinicians and researchers. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996, 35: 130421313. 2 R ichters JE, A rnold LE, Jensen PS, et al. N IMH collaborative multisite multimodal treatment study of children with ADHD: I. background and rationale. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1995, 34: 98721000. 3 V itiello B, Severe JB , Greenhill LL, et al. Methylphenidate dosage for children with ADHD over time under controlled conditions: lessons from the MTA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001, 40: 1882196. 4 Greenhill LL, Swanson JM, V itiello B, et al. Impairment and deportment responses to different methylphenidate doses in children with ADHD: the MTA titration trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001, 40: 1802187. 5 Swanson JM, Kraemer HC, H inshaw SP, et al. Clinical relevance of the p rimary findings of the MTA: success rates based on severity of ADHD and ODD symp tom s at the end of treatment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001, 40: 1682179. 6 Conners CK, Ep stein JN, March JS, et al. Multimodal treatment of ADHD in the MTA: an alternative outcome analysis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001, 40: 1592167. 7 Jensen PS, H inshaw SP, Kraemer HC, et al. ADHD comorbidity findings from the MTA study: comparing comorbid subgroup s. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001, 40: 1472158. 8 Newcorn JH, Halperin JM, Jensen PS, et al. Symp tom p rofiles in children with ADHD: effects of comorbidity and gender. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001, 40: 1372146. 9 Abikoff H, A rnold LE, Newcorn JH, et al. Emergency/adjunct services and attrition p revention for random ized clinical trials in children: theMTA manual2based solution. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002, 41: 4982504. (收稿日期 : 2005203223) (本文编辑 :付晓霞 ) 作者单位 : 100034北京大学第一医院儿科 通信作者 : 潘虹 ( Email: panmuren@2631net)比较基因组杂交技术及其在医学遗传学中的应用潘虹 　吴希如　　比较基因组杂交 ( comparative genom ic hybridization,CGH)是 1992年 Kallioniem i创立的基于荧光标记和分子、细胞遗传学技术鉴定基因组 DNA的获得、丢失和扩增 ,并且可以把这些遗传变异定位在正常的中期染色体上的一种技术 [ 1 ] ,也称之为中期 CGH (metaphase2 CGH )。主要特点是在一个实验中 ,用 1张中期染色体涂片 (metaphage sp reads) ,就能在全基因组范围内分析大的 DNA 拷贝数的不平衡改 变 ,检测和定位 DNA序列拷贝数的获得和丢失 ,即基因剂量的变化而不需要分裂的细胞。在其创立初期主要应用于肿瘤基因组学的研究。近年来 ,随着分子生物学技术的进步 ,经典的中期 2CGH技术也有了很大的发展 ,在了解人类基因组的组织结构、基因定位和遗传病的诊断等方面发挥着越来越重要的作用。一、CGH的基本方法与 array2CGHCGH的基本方法是将 2种不同荧光素分别标记的待测DNA ( test DNA)和参照 DNA ( reference DNA)等量混合后 ,在滴有正常染色体中期分裂相的玻璃片上进行原位杂交 ,洗片 ·051· 中华儿科杂志 2006年 2月第 44卷第 2期 　Chin J Pediatr, February 2006, Vol 44, No. 2