尿囊素合成工艺进展
28 医药中间体及其化工原料 2004年 8月
尿囊素合成工艺进展
尿囊素(Allantoin),化学名称为 1一脲基间二氮茂烷
二酮一(2,4),是无毒无臭无刺激性的白色晶体,属于咪
唑类杂环化合物,是一种重要的尿素下游产品,也是一
种多用途的精细化工产品。尿囊素分子式为 C H60,N ,
结构式为:
H2
分子结构存在“酮式”和“烯醇式”两种互变异构
体,一般以酮式存在。
尿囊素属咪唑类杂环化合物,是一种两性化合物,
因而具有两性的化学性,可与许多化学物质发生反应
生成其相应的金属盐或...
28 医药中间体及其化工原料 2004年 8月
尿囊素合成工艺进展
尿囊素(Allantoin),化学名称为 1一脲基间二氮茂烷
二酮一(2,4),是无毒无臭无刺激性的白色晶体,属于咪
唑类杂环化合物,是一种重要的尿素下游产品,也是一
种多用途的精细化工产品。尿囊素分子式为 C H60,N ,
结构式为:
H2
分子结构存在“酮式”和“烯醇式”两种互变异构
体,一般以酮式存在。
尿囊素属咪唑类杂环化合物,是一种两性化合物,
因而具有两性的化学性,可与许多化学物质发生反应
生成其相应的金属盐或加合物,这些产品保存着尿囊
素的基本性质,但又增加了新的性能,因此也拓展了尿
囊素新的应用领域。尿囊素具有促进细胞增长、软化角
质层蛋白等作用,广泛应用于医药、农药、日用化工、饲
料等行业。
目前世界尿囊素的总生产能力约 6万 ,而总需
求量为 15万-20万 ,缺口仍很大。我国80年代初开
始尿囊素合成方法的研究,现在已有 2O余家企业建立
了生产装置,单套最大生产能力为 500t/a,大多数厂家
的装置能力为 100-200t/a。国内尿囊素生产装置有 20
余套,总生产能力只有 2OOO~25O0妇,实际产量约为
1000t/a。因技术不成熟,均为小批量生产。国内市场对
尿囊素的需求量达 1万 。尿囊素在国内、国际上都存
在着很大市场空间,很值得加大开发力度。
1 合成方法
国外早在20世纪30年代就开始研究用化学方法
合成尿囊素。1971年,日本合成化学工业公司与联邦德
国Badisohe苯胺苏打公司同时开发了新的合成路线,
反应使用 2mol的尿素与 l mol乙醛酸在加压加热下直
接缩合生成尿囊素。也可以先制成草酸钙,再用盐酸溶
解后与尿素反应生成尿囊素。到2O世纪 8O年代初,日
本和法国分别实现了工业化生产。我国从上世纪8O年
代开始研究和开发尿囊素,到9O年代已实现了工业化
生产,但目前生产厂家较少且规模普遍偏小。
1.1 二氯乙酸和尿素加热合成法
以尿素和二氯乙酸为原料,经加热制得尿囊素,
该工艺流程较长,技术条件苛刻,设备不够简化。
反应方程式如下:
CI2CHCO0 cn 30Na (CH
3
O)2CHCOONa H C1
HCOC0OH ‘ ‘C4H603N4+2H20
(尿囊素)
以二氯乙酸计,其收率为30%左右。
1.2 尿酸与高锰酸钾|一c化法
该法是合成尿囊素较早的方法,它是尿素与高锰
酸钾在碱性介质中发生氧化反应,生成物再经脱羧反
应制得尿囊素。该法最早由WW.Hart—man发明,由于
存在原料紧张、价格贵、设备体积与物料比值大、成本
高等缺点,只限于小批量生产。
反应方程式如下 :
C5H403N4 KMnO4 C
5
H605N4 H AC C
4H603N4
该法是合成尿囊素的原始方法,已被淘汰。
1.3 乙匿奠钙盐漕IlI法
该法分两步进行,第一步是用硝酸氧化乙二醛,
然后再加氢氧化钙制备乙醛酸钙;第二步是乙醛酸钙
与尿素反应制得尿囊素。
HNO CarnH),
CHOCHO CHOCOOH \ v-“
H2NCONH2
(OHCCO0)2ca‘2H20 C4H603N
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2004年第4期 医药中间体及其化工原料
C13CCHO (Ho)3CCHO
HOOCCHO NH NH C
4H60 N
该法以合成农药敌敌畏的中间体三氯乙醛在胲
类催化剂下与尿素分批反应 15小时,放置过夜后过
滤,精制得产品,收率51%(以三氯乙醛计)。
1.5 氯乙奠母|茛合成尿囊素
本法以氯乙酸生产中的母液进行共沸蒸馏处理 ,
再用低碳醇酯化制得混合氯乙酸酯,分离出二氯乙酸
酯 ,与醇钠进行缩合水解 ,制得乙醛酸 ,再与尿素反应
制得产品,此法比较适合氯乙酸厂家变废为宝。
1.6 草酸电解还原法
该法现国内有厂家采用,能耗高,工艺设备要求
严,成本高,收率低。近期,青岛化工学院在该法基础
上有了新的研究,在实验室采用无隔膜电解草酸饱和
溶液制得乙醛酸,产率 52%,再与尿素、盐酸反应制得
尿囊素 ,产率达 54.O%。
1.7 乙=蓝氯化·尿素缩合环化法
现在国内外工业上普遍采用的是乙二醛氧化一尿
素缩合环化法,下面重点讨论该法。
乙二醛氧化一尿素缩合环化法分为两步。
第一步是将乙二醛氧化为乙醛酸:
O O O O
H一 8一 一H— +H一8一』一o H
o o
H一 8一 一oH+2H2N—cII__NH2
H N—— )_NH—— NH\C::。+2H 3
O= G—一 NH
乙二醛的两个醛基活性相同,因此使用任何氧化
剂都难以做到只氧化一个醛基。由乙二醛到乙醛酸到
草酸,氧化深度不同,所需之能量也不同。因此研究这
一 步反应找到适宜的反应温度,并严格控制此温度至
关重要,有资料报道,反应温度仅有 2℃之差,收率就
下降 5%。目前 ,这一步反应国内最好水平是收率
8O%。
第二步,乙醛酸与尿素缩合环化得到尿囊素。这
一 步研究工作集中在催化剂的选择上。进行过研究的
催化剂有盐酸 、硫酸 、磷酸 、混酸(硫酸和硝酸或硫酸
和磷酸的混合酸)、固体超强酸等。效果较好的是混
酸,收率为50%左右(以乙醛酸计)。这一步收率低,是
尿囊素价格居高不下的主要原因。对这一步反应可做
一 些基础工作,只有弄清了环合机理,存在哪些副反
应等问题以后,再去寻找催化剂,才有望提高收率。
综合以上各种路线,各有利弊,二氯乙酸法关键
是乙酸氯化难控制在二氯化阶段,且需无水操作和危
险的甲醇钠存在,收率也较低。尿酸法受原料来源限
制已被淘汰。乙醛酸钙盐法反应流程长,工艺条件苛
刻。三氯乙醛法因催化剂问题还处于小试阶段。尿素
乙醛酸法反应条件温和,原料来源广泛,成本低,收率
高,该法也是目前尿囊素生产的主要方法。传统的工
艺是用硝酸氧化乙二醛制得乙醛酸,此法反应过程简
单、设备投资小,但该法设备腐蚀较严重,氧化液中未
能转化的乙二醛和无机酸分离较复杂,影响产品质
量,常使尿囊素的含量和熔点达不到标准。氯乙酸母
液法第一步制备乙醛酸的流程太长是其不足,但对于
氯乙酸厂家来说,进行母液综合利用,是最有经济效
益的一条路线 。草酸电解还原法生产 的乙醛酸颜色
深,常使尿囊素着色,所以必须对原料进行预处理才
能制取高质量的尿囊素。乙二醛氧化一尿素缩合环化
法是现在国内外工业上普遍采用的方法, 该方法之
所以被普遍采用 ,最重要的原因是 由乙二醛氧化得到
乙醛酸要比其他方法容易。
2 研究进展
目前,国内许多科研部门和生产厂家联手,加快了
乙醛酸生产技术的开发力度,并取得了一定的突破。其
中,有关催化剂的最新研究报道是:华东地质院采用固
体超强酸为催化剂,以乙醛酸、尿素为原料,催化合成
尿囊素的实验室研究,缩短了反应时间,尿囊素产品收
率可提高到 63.0%,且无设备腐蚀及环境污染问题。
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医药中间体及其化工原料 2004年 8月
最近还有关于尿囊素合成第一步反应即乙醛酸的
研究报道。因第一步是整个合成工艺的关键,第一步乙
二醛转化为乙醛酸的转化率提高了,整个反应收率也
就提高了,所以第一步催化剂的选择至关重要。北京工
商大学化工学院对此作了研究,以乙二醛和尿素为原
料,过氧化氢为氧化剂,采用具有催化和氧化还原双功
能的K。 H~Ce(P2W。 Mo20 。)2]杂多化合物为催化剂合成
尿囊素,系统研究了尿囊素的合成条件,整个反应尿囊
素收率可达27.2%。
国内外尿囊素生产大多采用乙醛酸与尿素直接缩
合而成,或以乙二醛、尿素为主要原料氧化合成。河南
开封东大化工集团公司 2000年 4月拟建了以氯乙酸
母液为原料制巯基乙酸及尿囊素的合资合作项目。项
目投资总额为2900万美元,引进外资2000万美元。该
项目主要是利用该公司的氯乙酸母液进行加工处理,
充分利用母液中的有效成分,采用高新技术生产附加
值高的精细化工产品。
此外,四川大学化工学院精细化工研究室开发成
功60t/a尿囊素先进生产技术。据称,该技术 以乙醛
酸和尿素为基本原料,工艺条件温和,成本低,收率高。
年利润 l00余万元。
3 尿囊素在医药工业中的应用
在医药业中,由于尿囊素分子上含有海因,具有麻
醉、减痛、抗刺激物的作用,因而在医药上是具有多种
功用的药物,可直接使用,也可作为添加剂;尿囊素具
有刺激组织生长,促进细胞增长,加快伤口愈合,软化
角质层蛋白等生理功能和增殖作用,广泛用于生产治
疗糖尿病、肝硬化及癌症等多种药物和用于皮肤创伤
愈合剂;作为药物添加剂,可用于缓解和治疗皮肤干燥
症,治疗鳞屑性皮肤疾患,用于抗溃疡药;尿囊素与防
晒剂对氨基苯甲酸的加合物,既具有润肤、镇痛作用,
又具有抗红斑紫外线的功能,可预防由于日晒而引起
的日晒红斑、日光过敏等皮肤病,还能克服由对氨基苯
甲酸本身带来的皮肤性病态反应的病症。早在2O世纪
3O年代,国外就将其作为一种药剂用于治疗糖尿病和
皮肤病、肝硬化及癌症,均取得较好的疗效,用于治疗
骨髓炎也取得理想的效果。
尿囊素与甲醛的缩合物是生产药物的中间体,该
产品保留了尿囊素的特性,还具体由甲醛的杀菌、抑
菌作用。
尿囊素与甘氨酸的复合物,可用作止汗剂、防脚
臭剂,具有使伤口愈合、促进角质层分离、促成脱皮收
敛止血的功能。
尿囊素与水杨酸作用生成的尿囊素水杨酸盐,具
有两者兼有的特性,可用于外科治疗上减少水杨酸对
皮肤的刺激,达到水杨酸所具有的解热、镇痛和消毒
作用。
尿囊素与抗坏血酸制成络合物,既具有光滑皮
肤、调理非病态皮肤的作用,又能大大提高抗坏血酸
的热稳定性,对治疗坏血病有良好的疗效。
尿囊素与果胶脱酸制成的聚半乳糖酸络合物是
优良的柔软剂。
4 结束语
目前国内外生产工艺均存在收率低的问题,而收
率低,关键在乙二醛氧化生成乙醛酸这一步有副产
物,转化率低。所以要降低成本,就必须提高尿囊素的
产率。国内现阶段虽在这方面有一定研究,但技术上
无突破性进展,产率提高不多,实现工业化生产有一
定困难。若在该问题上有突破,将大大降低尿囊素的
生产成本。
在医药方面,国外已有广泛应用和深入的研究,
而医用尿囊素对产品品质要求很严格,因此,要打开
产品销路和进入国际市场,国内生v产厂家还有待于
进一步提高尿囊素的产品质量。
随着尿囊素在医药、化妆品、农药等领域应用的
不断推广,其未来的市场需求应有很大的潜力。口(陈
怀钊采编)
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