利尿剂的不良反应

临床肾脏病杂志 2010年 11月第 10卷第 11期 J Clin Nephrol，November 2010，Vo1．10，No．11 利尿剂的不 良反应 关天俊 利尿剂是一类通过增加尿液溶质和水分排出而 有效改善液体潴留的药物，通过减少细胞外液容 量，不仅可改善临床症状，还可改善器官的功能状 态，广泛用于治疗心脏、肝脏、肾脏、脑等疾病引起的 水肿和腹水，另外利尿剂也是高血压患者降压治疗 的基本药物之一。 根据利尿剂的作用部位，利尿剂可分为 5大类 ： ①渗透性利尿剂：均为小分子物质，能够 自由地经肾 小球滤过而很少由肾小管重吸收，通过产生渗透梯 度阻滞 Na 和水在近曲小管及髓袢降支细段重吸 收发挥利尿作用(如甘露醇、山梨醇和甘油等)。② 碳酸酐酶抑制剂：又称近端小管利尿剂，通过减少近 端肾小管 H 生成，减少 Na H 交换继而减少 Na 重吸收而发挥利尿作用，由于其利尿效果有限 而不良反应大，现已很少作为利尿剂使用。③袢利 尿剂：作用于髓袢升支粗段，抑制 Na 的重吸收，增 加 Na 和水的排出，以呋塞米、布美他尼和托拉塞 米为代。④噻嗪类利尿剂：又称远端小管利尿剂， 主要作用于远曲小管起始部，阻断 Na+_C1一共同转 运蛋白，抑制 Na 和 Cl一共同重吸收，代表性药物是 氢氯噻嗪和吲达帕胺。⑤保钾利尿剂：主要作用于 肾皮质集合管、远端小管后段和集合管起始部，包括 螺内酯、氨苯蝶啶和阿米洛利，前者通过拮抗醛固酮 作用，后两者通过对细胞腔面 Na 通路的直接作用 而抑制 Na K 交换。根据利尿剂利尿效果强弱， 可分为强效能(袢利尿剂)、中效能(噻嗪类利尿剂) 和低效能(保钾利尿剂)3种。 任何药物的作用都具有两面性，既有治疗效果， 也有不良反应。对于利尿剂这样一种临床广泛使用 的药物，我们应对其不良反应有充分的认识，以达到 安全、合理应用于临床的目的。不同种类利尿剂可 导致类似不良反应，但各有特点。 一 、 水、电解质及酸碱平衡紊乱 水、电解质及酸碱平衡紊乱是利尿药的常见不 作者单位：361004，厦门大学附属中山医院肾内科 · 专 家 笔 谈 · 良反应，包括低血容量、低钾血症、低钠血症和高钾 血症等。 低血容量常与过度利尿有关，对于老年人、已有 肾功能损害和肾病综合征伴严重低蛋白血症的患 者，血容量不足可造成。肾前性急性肾衰竭，成为慢性 肾脏病基础上急性肾衰竭的主要原因。笔者曾给 1 例肾病综合征水肿患者服用 25 mg氢氯噻嗪，结果 24 h尿量达5 000 ml，患者出现头晕、四肢乏力等低 血压症状，及时发现给予补液后好转。 低钠血症和低钾血症是利尿剂最常见的电解质 紊乱。袢利尿剂为作用最强大的高效利尿剂，正常 情况下可排出肾小球滤过 Na 的 20 9／6～30 9／6而达 到利尿 目的，在大剂量、长疗程应用袢利尿剂的情况 下容易发生低钠血症；噻嗪类引起低钠血症的概率 最高，甚至高于袢利尿剂。因为前者仅影响自由水 清除率(尿液稀释功能)，而后者同时影响稀释及浓 缩功能。低钠血症表现为倦怠、恶心、呕吐、嗜睡、烦 躁、肌肉痛性痉挛、神经精神症状、可逆性共济失调 甚至昏迷。低钾血症是噻嗪类利尿剂的特征性不良 反应，其发生机制与肾脏过度排钾有关。在肾远曲 小管，噻嗪类利尿剂抑制 Na 和 Cl一的重吸收，发挥 利尿作用，但也抑制了 K 的重吸收；容量的减少导 致醛固酮的分泌增加，进一步促进 K 的排泄。血 管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和(或)血管紧张素 受体拮抗剂(ARB)与利尿剂联合使用，阻断肾素一血 管紧张素一醛固酮系统(RAAS)，从而阻断醛固酮保 钠排钾的作用，可纠正利尿剂导致的低钾血症。低 钾血症可引起乏力、心律失常、肠蠕动紊乱甚至肠麻 痹、洋地黄中毒的危险性增加；由于 Na -K -ATP 酶的激活需要 M ，当低血钾和低血镁同时存在 时，如不纠正低血镁，即使补充 K 也不易纠正低钾 血症；联合使用保钾利尿剂(如螺内酯等)可预防低 钾血症发生 。 高钾血症常见于长期使用保钾利尿剂的患者， 表现为 四肢及 口周感觉麻木 、恶心、呕吐、腹痛 ，严重 的高钾血症可导致呼吸麻痹、室扑、室颤及心脏停 脏病杂志2[110年 I1月第 10卷第 11期 !ph! ! ! !! !! ： ! ： ! 搏。联合使用排钾利尿剂(如袢利尿剂和噻嗪类利 尿剂)可预防此不良反应发生。 二 、高血糖 、高血脂 、高尿酸血症 Verdecchia等经过平 均 6年 的随访研究发现 ， 在高血压患者中，噻嗪类利尿剂的应用是新发糖尿 病的一个独立预测因子。高剂量使用噻嗪类利尿剂 易发生低血钾，而低血钾又可能引起胰岛素分泌减 少、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常，甚至 最终导致糖尿病的发生。因此，对于有糖尿病或糖 耐量低下者应避免长期大剂量使用利尿剂。 长期应用利尿剂 ，可引起总胆 同醇和三酰甘油 升高，高密度脂蛋白降低，甚至导致动脉粥样硬化的 发生，以噻嗪类利尿剂最为常见。必要时采用渊脂 药物治疗。 长期大剂量应用噻嗪类及袢利尿剂可导致血尿 酸升高，甚至痛风发作。常见于心力衰竭使用噻嗪 类利尿剂的患者，且在使用剂量较大时出现。竞争 性抑制近端小管尿酸的排泄、血容量不足以及肾小 管尿酸重吸收增多是导致血尿酸升高的重要原因。 有研究显示，ARB类药物(如氯沙坦)可以纠正噻 嗪类利尿剂产生的高尿酸血症，可能与促进远端输 尿管对尿酸的排泄有关，因此，噻嗪类利尿剂与 ARB类药物联合使用，可减少高尿酸血症的发生。 利尿剂导致的高尿酸血症，必要时可加用降尿酸药 物(如苯溴马隆)治疗。 三 、急性肾衰竭 常见的急性肾衰竭有肾前性和肾性 2类。肾前 性肾衰竭主要见于过度利尿导致 的低血容量 ，该点 在前面已阐述，此处不再赘述。肾性肾衰竭可见于 呋塞米>12()mg／d使用大于3周的患者，可出现『f【L 尿酸增加，尿酸结晶堵塞肾小管，尿沉渣中可找到尿 酸结晶。经输注稀释尿酸的药物及血液透析治疗， 肾功能可恢复。氨苯蝶啶在酸性尿液中容易形成沉 淀，在药物过量、容量不足、合用非 甾体消炎药 (NSAIDs)、酸性尿液和原有肾损害时使用可导致 肾小管内结晶形成和梗阻性肾病，严重时导致急性 。肾衰竭。一旦发现肾功能异常应及时停药，充分补 液和碱化尿液，保持足够的尿量，严重者可暂行肾功 能替代治疗。因此 ，在有肝 、肾损害的患者应避免使 用氨苯碟啶。大剂量 (>0．25 mg·kg ·h 或 > 200 g／d)使用甘露醇亦可导致急性肾衰竭的发生， 发生机制可能与甘露醇导致肾小血管收缩、肾血流 量减少和肾小球滤过率下降有关。在年龄较大或已 有肾功能损害的患者，即使使用较低剂量的甘露醇， 也可能由于不能产生足够的尿液将甘露醇排出体 外，体内储积的甘露醇可在肾小管内形成结晶造成 阻塞而加重肾损害或导致急性肾衰竭的发生。临床 主要表现为无尿或少尿，因此，使用大剂量甘露醇治 疗时应密切监测患者电解质、血浆渗透压及肾功能 的变化，尤其在尿量明显减少的患者更应谨慎使用 和密切观察。如果患者在使用呋塞米后尿量无明显 增加，不宜继续使用。一旦发生急性肾衰竭，应尽快 行血液透析治疗，清除体内残留的甘露醇，肾功能多 可完全恢复。 四、急性问质性 肾炎 有极少数患者应用呋塞米和氢氯噻嗪后可出现 发热、皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞增多等药物过敏 反应的表现，出现嗜酸性粒细胞尿，肾功能损害，为 典型的急性间质性肾炎临床表现。肾活检可见肾间 质内大量嗜酸性粒细胞弥漫或灶状浸润，也有肾间 质肉芽肿形成的报道。文献报道，噻嗪类利尿剂最 容易引起急性肉芽肿性间质性肾炎。利尿剂相关的 急性问质性肾炎一旦确立诊断应及时停用利尿剂， 预后一般较好，是否使用糖皮质激素治疗可根据病 情决定，如肾活检发现肉芽肿形成则是使用的指征。 肾功能不易恢复的因素主要有高龄(>60岁)、原有 肾损害和急性肾衰竭病程长。需强调的是，袢利尿 剂、噻嗪类利尿剂、吲哒帕胺等与磺胺类药存在交叉 过敏反应，对其中任何一类药物过敏，应谨慎使用其 他类药物。 五 、耳聋 大剂量应用中效尤其是强效利尿剂时，患者可 出现眩晕、耳鸣、听力下降及耳聋等耳毒性症状，呈 剂量依赖性，且与输注速度有关，肾功能不全者尤易 发生。有些为暂时性耳聋 ，有些 则为永久性耳聋 。 在袢利尿剂中，依他尼酸最易引起而且可发生永久 性耳聋，而布美他尼的耳毒性最小。有研究表明，当 呋塞米血浆浓度超过 50 mg／L时，同时使用氨基糖 苷类抗生素，发生耳毒性的危险大大增加。因此，提 倡呋塞米静脉注射速度不超过 4 mg／min。神经性 耳聋多在长期大剂量使用噻嗪类利尿剂时出现，以 老年人多见。应避免中、高效能利尿剂与氨基糖苷 类抗生素(如庆大霉素、链霉素、卡那霉素等)合用。 对于需大剂量应用利尿剂的患者，采用持续静脉滴 注袢利尿剂可有效减少利尿剂耳毒性的发生。 六 、肝昏迷 肝硬化腹水患者常用利尿剂治疗，噻嗪类利尿 剂的应用可导致低钾血症或低钾性碱中毒，结果会 临床肾脏病杂志 21)10年 11月第 10卷第 11期 J Clin Nephrol，November 2(110，Vo1．10，No．11 增加肾静脉的含氨量，使血氨增加。另外，使用大剂 量的利尿剂利尿，患者血容量锐减，相对提高了血氨 的浓度，这也是诱发肝昏迷的因素。因此，肝硬化腹 水尤其是老年肝硬化腹水患者利尿剂的使用应遵循 联合、问歇 、交替 的原则 ，严格控制适应症。24 h尿 量在1 000 ml以上者，可不用利尿剂。如若使用，应 从4,~fzJ量开始，间歇给药，排钾与保钾利尿剂联合使 用 。 七、内分泌功能紊乱 长期大剂量使用保钾利尿剂螺内酯时，8 ～ 10 的患者可出现内分泌失调，如男性可出现乳房 发育症，女性可出现月经不调等症状。小剂量使用 可减少此不 良反应发生。 八、其他 除以上所述利尿剂不 良反应外 ，还有一些少见 的不良反应。维生素 B1、B12缺乏和末梢神经炎主 要与利尿剂使水溶性维生素从尿中排泄增加有关； 急性坏死性胰腺炎可能与利尿剂脱水作用导致血压 过分降低，使胰腺血循环发生 障碍而引起 Wer— nicke’S脑病与利尿剂导致 Mg。 和维生素 B1缺乏 有关；还可出现粒细胞减少和大疱性皮肤病等。 传统利尿剂均具有对神经一内分泌系统的影响 效果，如激活 RASS活性。一般与利尿剂用量过大 有关，合用 ACEI药物可避免这一不良反应发生。 针对传统利尿剂对神经一内分泌系统的影响所产生 的不 良反应 ，有学者研制了一些新型利尿剂 ，包括血 管加压素 V2受体拮抗剂、脑利钠肽和腺苷受体拮 抗剂 ，此类利尿 剂对 RASS的影 响较小 ，不 良反应 较少。血管加压素 V2受体拮抗剂抑制血管加压素 对肾集合管的作用，因此增加游离水的清除，不伴 Na 丢失，适用于伴低钠血症的患者；利尿作用取决 于 Na 的水平 ，在低钠 时其作用增强。脑利钠肽具 有钠利尿作用 ，通过扩张人球小动脉 、收缩出球小动 脉而提高肾小球滤过率，对于心功能不全性水肿疗 效较为肯定，对于急性肾衰竭的治疗作用尚无明确 结论 。腺苷受体拈抗剂减少近端肾小管 Na 和水 重吸收而起到利尿作用，不引起尿 K 排泄，亦可用 于利尿剂抵抗的患者 ，其作用机制主要是通过干扰 球管平衡及反馈 ，从而减少近曲小管重吸收，增加 肾 小球滤过。新型利尿剂的不良反应有待在临床实践 中进一步观察。 对于严重水肿、大量蛋白尿患者，尤其是晚期糖 尿病肾脏病患者，此时应用利尿剂尽管可以临时减 轻水肿，但必然伴随大量蛋白质从尿中丢失，低蛋白 血症加重 ，继而水肿加重 。在这种情况下，应慎重应 用利尿剂，可考虑通过超滤方法解决顽固性水肿，因 为超滤方法可以排水，但基本不丢失蛋白质。笔者 曾应用此法给 1例晚期糖尿病肾脏病伴严重水肿 3 个月的患者超滤脱水 19 ，血浆白蛋白没有降低， 配合严格限水等生活指导、原发病治疗及慢性’肾衰 竭的保守治疗，效果显著。 利尿剂的不 良反应是可以预防的，以下措施有 助于降低利尿剂不良反应的发生率：根据患者肾功 能选择利尿剂；应用利尿剂后给予患者饮食指导，如 治疗 肾性水肿首先需要限制盐 的摄入 ；严格控制利 尿剂的用量与疗程；密切观察患者的血压、尿量、体 质量变化；联合应用利尿剂(如噻嗪类利尿剂加螺内 酯)等。只要医生遵循利尿剂应用的基本原则，牢记 利尿剂的不 良反应 ，就可 以把利尿剂 的不 良反应 降 至最低。 (收稿 日期 ：2010一()9—27) · 肖 息 · 致 作 者 本刊参考文献按 GB 7714—87~文后参考文献著录规则》。采用顺序编码制著录，依照其在文中出现的先后顺序用阿拉伯 数字加方括号标出。论著引用参考文献一般不超过 1()条，综述一般不超过 20条。尽量避免引用摘要作为参考文献。参考文 献中的作者，1～3名全部列出，3名以上只列前 3名，后加“等”或其他与之相应的文字。外文期刊名称用缩写，以《Index Me— dicus))中的为准；中文期刊用全名。每条参考文献均须著录起、止页。参考文献必须 由作者与其原文核对无误。将参考 文献按引用先后顺序用阿拉伯数字标出，排列于文末。 《临床肾脏病杂志》编辑部