苯妥英钠的合成路线的改进

剂的发展, 具有实用价值。 王志平[ 1 2]等选用 D- 101, D- 101+ , H107, D301, D17 的 5 种大孔树脂中, 经实验明, D301 能够选择性富 集丹参提取液中丹参素和原儿茶醛, 使经树脂处理的丹参水 提液出膏率较未经树脂处理的水提取液降低 10 倍, 固体膏 中有效成分的量提高 8 倍。 3�4 � 高速逆流色谱: 高速逆流色谱 ( HSCCC) 是一种基于 液- 液多级逆流萃取建立的色谱体系, 没有固相载体, 避免 了待分离样品与固相载体表面产生化学反应而变化和不可逆 吸附; 高速逆流色谱可以直接纯化粗制样品; 尤其适于分离 极性较大的组分。顾铭[ 13]等用国产高速逆流色谱分离纯化 丹参, 具有可行性。 参考文献 [ 1] 陈向荣, 陆京伯, 石汗平 � 丹参的药理作用研究新进展 [ J] � 中国医院药学杂志 �2001, 21 ( 1) : 44- 45. [ 2] 杜冠华, 张均田 � 丹参水溶性有效成分 � � � 丹酚酸研究进展 [ J] � 基础医学和临床 �2000�20 ( 5) : 394- 398. [ 3] 赵淑娟, 章国瑛, 刘涤等 � 丹参水溶性酚酸类化合物药理及生 物合成途径研究进展 [ J ] � 中草药, 2004, 35 ( 3 ) : 341- 344. [ 4] 郝淑清, 李静, 等 � 丹参制剂中酚酸类成分的含量测定 [ J ] � 中草药 �1993; 24 ( 10) : 527 [5] 唐昌炯 � 丹参素提取工艺的探索 [ J ] � 华西药学杂志, 1998, 13 ( 2) : 117. [ 6] 张文婷, 寿优芳, 陈碧莲, 等 � 丹参水溶性制剂中丹参素和原 儿茶醛含量的考察 [ J ] � 中国现代应用药学杂志 �2001; 18 ( 4) : 303- 305. [ 7] 陈彦, 贾晓斌, 施亚芳, 等 � 不同提取方法测定丹参药材中丹 参素含量的比较研究 [ J ] � 江苏中医药 �2003, 24 ( 6) : 55- 56. [ 8] 刘重芳, 张钰泉, 戴居云, 等 � 丹参不同提取工艺比较 [ J ] � 中成药 �1999, 21 ( 8) : 385- 388. [ 9] 张玲, 于宗渊, 徐新刚, 等 � 丹参水醇法提取工艺的研究 [ J ] � 中成药 �1995; 17 ( 5) : 1. [ 10] 张荣泉, 王德仁, 张蓉, 等 � 丹参水溶性成分提取工艺研究 [ J] � 中药材 �2001, 24 ( 11) : 818- 819. [ 11] 周永刚, 李翔, 赵亮, 等� 大孔树脂吸附法提取丹酚酸B的应 用研究 � 药学实践杂志 �2003, 21 ( 6) : 339- 341. [ 12] 王志平, 刘玉强, 范晋勇, 等 �大孔吸附树脂富集丹参中水溶 性成分的研究 �中草药 �2003, 34 ( 10) : 908- 909. [ 13] 顾铭, 欧阳藩, 苏志国 �高速逆流色谱法分离纯化丹参并尝试 制定中药指纹图谱 � 生物工程学报 �2003, 19 ( 6) : 710- 714. * 成都医学院药学实验技术中心 ( 610083) 2008年 4月 5日收稿 苯妥英钠的合成路线的改进 邓晶晶* � 李婷婷* � 尤思路* 摘 � 要: 目的: 对苯妥英钠合成路线进行改进。方法: 在第一步缩合反应中用无毒的 VB1 代替剧毒的氰化物, 第二步氧化反 应中用 FeCl3�6H2O 代替浓硝酸, 最后进行环和反应。结论: 上述改进具有操作简单、收率高、产品质量好、污染低、耗能 低等优点, 具有很好的工业化前景。 关键词: 苯妥英钠; VB1; FeCl3�6H2O 中图分类号: R971� 6� � � 文献标识码: A � � 文章编号: 1006- 0979 ( 2008) 05- 0046- 02 � � 苯妥英钠 ( Phenytoin Sodium) 又名大仑丁, 是二苯乙 内酰脲类钠盐, 是抗癫痫大发作的首选药物。常用于抗癫 痫、抗心律失常、抗三叉神经痛、抗轻度高血压[ 1]。因此, 具有开发和临床应用的重大意义。 苯妥英钠的合成过程一般是以苯甲醛为原料经安息香缩 合, 氧化和环化三步反应制得。在传统制备中, 第 1 步安息 香缩合反应中常用氰化物作为催化剂进行, 但因为氰化物及 氰化酸的致毒性极强, 致毒作用极快, 空气中氰化氢含量达 3/ 100000, 即可在数分钟内致人死亡, 大大增加了危险性; 第 2 步二苯乙二酮的合成中用浓硝酸氧化, 产生大量的 NO2 气体, 腐蚀严重。因此我们改用 VB1 (即硫胺) 代替氰化物 进行第 1 步反应, 用 FeCl3作为氧化剂进行第 2 步反应, 具 有安全、高效、绿色环保的优点, 可作为苯妥英钠的实际合 成方案。 1 � 与方法 1�1 � 仪器与试剂: 循环水式真空泵 ( SH2 � 1) ( II I)、三用 紫外仪 ( 2F � 2)、电子天平、磁力搅拌器 ( 85 � 2)、维生素 B1 ( 生 化试剂 )、乙醇 ( AR )、NaOH ( AR )、苯甲 醛 ( AR)、丙酮 ( AR)、FeCl3�6H2O ( AR)、冰醋酸 ( AR)、尿 素 ( AR)、NaOH ( AR)、盐酸 ( AR) 1�2 � 方法: 合成路线[ 2] : 机理: 叶立德反应中心的形成: ( a) 与苯甲醛作用生成中间体 ( b) , 它可被分离得到: ( b) 经异构化脱去质子得到中间体烯胺 ( c) , 他与另一 46 内蒙古中医药 分子苯甲醛反应就得到缩合产物 ( d) , ( d) 进一步得到 ( e) : � � 从以上反应机理可见, ( C) 起着酰基负离子的作用。 1�2�1 � 安息香缩合反应: 在 100ml三颈瓶中, 加入 VB1 (硫胺) 0� 876g , 蒸馏水 2ml, 搅拌溶解后, 加入 95% 乙醇 7�5ml, 安装好回流冷凝装置, 在冰水浴中冷至 8oC 以下, 加入 3mol/ L NaOH 溶液 2 ml, 此时反应液迅速变黄。反应 5min 后, 一次加入新蒸苯甲醛 5 ml, 搅拌 1min 后, 用 PH 试纸检测溶液 PH 值。若 PH= 8~ 9, 为正常; 如 PH 下降, 可加入适量 NaOH 溶液调至 PH = 8~ 9。 三颈瓶移至油浴中, 插入内控温度计, 加热并控制内温 于 60~ 75oC, 回流反应 90min 后停止反应, 冷却至室温, 置于冰浴中结晶, 抽滤, 用 2 ml冰水洗涤粗品。若产品较 黄, 用少量冰丙酮洗涤。干燥, 称量产品安息香 4� 139g。 1�2�2 � 1, 2- 二苯乙二酮的制备: 于 100ml三颈瓶中, 插 入内控温度计, 并依次加入 FeCl3�6H2O 9�534 g , 冰醋酸 11ml, 水 6ml, 安装冷凝回流装置, 加热至沸腾后加入安息 香 2� 257g, 继续加热回流 50min 后, 停止反应, 置于冰浴 中, 冷却结晶, 得黄色晶体。抽滤, 后用少量 95% 乙醇重 结晶, 趁热过滤, 冷却析出黄色针状结晶。干燥, 称量产品 1, 2- 二苯乙二酮 2� 086g。 1�2�3 � 苯妥英钠的制备 (环和反应) : 于 100ml三颈瓶中, 加入 1, 2 - 二苯乙二酮粗品 2�031g, 尿素 1�16g , 15% NaOH 溶液 6�5ml, 95% 乙醇 10� 2ml (粗品: 尿素: 15% NaOH: 95% 乙醇= 1g : 0� 57g: 3�199ml: 5ml) , 安装好冷 凝回流装置, 油浴加热回流 2�5 小时, 冷至室温, 倒入 30� 5 ml蒸馏水 (粗品: 蒸馏水= 1g: 15ml) , 搅拌后放置于 冰箱中 15 分钟, 抽滤除去黄色副产物沉淀。滤液用冷水洗 涤, 再用 15%盐酸溶液酸化至 PH = 4~ 5。放置后, 抽滤, 用适量冷水洗涤, 干燥得苯妥英粗品, 称量得 5� 641g。 于苯妥英粗品中加入 28ml蒸馏水 (苯妥英粗品: 蒸馏 水= 1g: 5ml) , 在磁力搅拌器上加热至内温 30oc~ 40oc, 滴 加入适量得 15% NaOH 溶液至全溶。在内温 50oc~ 60oc时 加入活性炭 0�19g , 脱色 15 分钟, 用漏斗过滤, 至滤液降 至室温, 放入冰箱结晶, 后抽滤, 用少量冷水洗涤 , 尽量抽 干, 称量得产品苯妥英钠 2� 212g。 2 � 讨论 2�1� 安息香缩合反应中 PH 的影响: 安息香缩合反应中, PH 值是实验成败的关键点。反应中, 如 PH 值下降, 可酌 情增加 NaOH 用量, 且严格控制加热温度, 防止副反应的发 生。 2�2� 氧化剂的影响: 在第 2 步反应中, 可作为氧化剂的试 剂很多, 如在水溶液中可用 HNO3、KMnO 4/ H + 、CuSO4/ P y、Bi2O3 / H + 等; 有机溶剂可用 DMSO/ ( COCl ) 2/ CH2Cl2、Pr4N+ RuO4- 等 [ 3]。但这些试剂不是价格昂贵 就是腐蚀严重、收率低。本法采用的方法避免了上述不足, 尤其改善了传统工业生产中用 HNO3 氧化产生大量腐蚀性 气体的不足。 2�3� 结果: 三步反应的产率依次为: 第一步 79� 1% , 第二 步 93� 3% , 第三步 83� 5% , 具体数据如下: 项目 原料 理论产值 实际产值 产率 安息香的制备 苯甲醛 5ml 5� 233g 4� 139g 79� 1% 1, 2 � 二苯乙二酮 的制备 安息香 2�257g 2� 234g 2� 086g 93� 3% 苯妥英钠的制备 1, 2 � 二苯乙二酮 2� 031g 2� 649g 2� 212g 83� 5% 3 � 结论 本条路线通过 VB1 代替氰化物作为催化剂进行安息香 缩合, 用 FeCl3�6H2O代替浓 HNO3作为氧化剂进行氧化反 应, 及最后环和反应, 安全快速地制备了抗癫痫药物 � 苯妥 英钠, 从而, 为苯妥英钠的制备提供了一个安全高速高效途 径, 也为癫痫疾病的临床治疗提供了安全可靠保障, 具有大 批量生产, 工业推广的应用前景。 参考文献 [ 1] 田文君, 袁进等 � 苯妥英钠临床应用概述 � 海峡药学, 2007, 11 ( 7) : 74- 76� [ 2] 有机化学 � 第 5 版 � 倪沛洲主编 � 北京: 人民卫生出版社, 2003� [ 3] 李丽娟, 张静等 � 苯妥英钠合成工艺的改进 � 西北化工, 2004, 27 ( 6) : 40- 41� 472008年 5期