乙型肝炎病毒相关性肾炎肾小管间质纤维化研究现状及中医药研究思路

肾纤维化是肾病进展的标志,且以细胞外基质合成细胞在肾小球和小管间质中累积为特征。类肌成纤维细胞是异质性的,实验表明,在特定的条件下,肾小管上皮细胞能够改变其表型成为类肌成纤维细胞,这一过程称为上皮间质转分化[14]。大量的实验证据表明,来自受损的肾小管的上皮细胞能转分化为含有α平滑肌肌动蛋白的肌成纤维样细胞(MFLC)[15]。 　　国内学者研究表明,补肾中药可以抑制肾小管上皮细胞肌成纤维细胞转分化,使肌成纤维细胞的表达减少,抑制纤维细胞的活化,从而抑制肾间质纤维化的形成和发生。黄芪、当归能抑制间质成纤维细胞活化、转型[16]。器官纤维化的形成涉及到间质效应细胞的增殖、活化、表型转化,治疗可用益气补血通络法[17]。 　　尽管目前肾脏学者做了大量研究,但肾纤维化的起源仍然是有争议的。肾小管上皮细胞转分化至少是肾纤维化的机制之一,各种肾损伤都有可能诱导肾小管细胞进入上皮细胞转分化过程并发生肾纤维化,该观点已经实验动物模型、试管内试验和肾活检穿刺证实。这意味着,如果肾小管上皮细胞转分化是肾纤维化共同的过程,那么,下一步的研究和这一过程的进一步探索将引导我们思考用特殊的治疗法对抗肾病进展[18]。而肾小管上皮细胞转分化的研究尚未见诸于HBV-GN的研究中,属于国内外研究的空白领域。 　　3 乙型肝炎病毒相关性肾炎肾纤维化研究思路初探 　　HBV-GN隶属中医“尿浊”、“虚损”、“水肿”等范畴。中医认为是本虚标实之证,正虚主要责之脾肾阳虚,外因是湿热疫毒。现代医学认为,HBV感染与机体细胞免疫功能低下有关,大多有不同程度的脾肾亏虚。在本病的发展中,目前更强调脾肾阳虚的重要性,肾的气化功能失司,影响到“肾主水”和“肾主藏精”功能,临床出现尿少、水肿、尿蛋白漏泄、乏力、腰酸、尿酶学明显异常等表现。目前,肾间质纤维化中医药研究多为单味药及其提取物,复方的前瞻性、对比研究尚缺乏,并且中医药干预HBV-GN肾小管上皮细胞表型转化的研究尚未见诸报道。 　　因此,有必要开展中医药干预HBV-GN肾间质纤维化的研究,发掘中医药在治疗肝病、肾病领域的优势。目前，国内已有中药抗肾纤维化的研究成果,为我们研究思路的提出奠定了基础。肾脏疾病发展到一定程度必然会影响“肾主气化”的功能,该阶段治疗主要应恢复肾的气化功能[19]。该学术论点为从“肾主气化”角度研究思路的提出奠定了理论基础。 　　王氏等[20]研究认为,慢性肾脏疾病(肾纤维化)的病理基础是脾肾亏虚,痰瘀互结。青风藤能阻抑肾间质纤维化模型存在的肾小管上皮细胞表型转化[21]。此研究为温肾化气治疗HBV-GN的肾间质纤维化、阻抑肾小管上皮细胞表型转化的研究奠定了理论和方法学基础。从恢复肾的气化功能入手研究温肾化气法中药(巩隄丸)对肾间质纤维化的影响,从而达到有效治疗HBV-GN肾间质纤维化、延缓其向慢性肾功能衰竭进展的最终目的。 　　肾小管上皮细胞表型转化是慢性肾脏病肾间质纤维化的重要机制,国内外尚无HBV-GN小管上皮细胞表型转化的报道。笔者在肾主气化理论的指导下,提出HBV-GN的病理重点为“肾失气化”,并提出肾失气化与肾小管间质纤维化相关；上述表型转化是HBV-GN肾失气化的细胞生物学特征,改善肾的气化可能对肾纤维化进程有抑制作用的假说。温肾化气中药可改善肾失气化临床症状。研究可采用大鼠单侧输尿管结扎(UUO)肾纤维化模型和家鸭HBV-GN模型,证实在上述两个模型中存在肾小管上皮细胞表型转化的特征,用补肾中药可对该模型肾小管上皮细胞表型转化产生明显抑制作用。由此证实,补肾中药系通过抑制肾小管上皮细胞表型转化而达到抗肾纤维化的作用,论证从改善肾的气化入手,对HBV-GN的肾小管间质纤维化进程有阻抑作用。 　　肾小管间质纤维化是几乎所有肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的共同通路,是各种肾脏疾病慢性化的主要病理学表现之一。目前认为其更密切相关于肾小球疾病的肾功能损伤和预后；肾间质纤维化的发生主要与肾间质的固有的成纤维细胞转化为肌纤维细胞及其功能有关,局部浸润的单核巨噬细胞和肾小管细胞转分化可能也部分参与这一过程。在肾小管间质纤维化模型中,肾小管上皮细胞可发生上皮-间质表型转化,参与肾间质中肌成纤维的积聚,进而促进肾间质纤维化的发生。 　　HBV具有泛嗜性,它可直接感染肾组织,进而引起持续性免疫损伤、肾小球基底膜免疫复合物沉着,导致HBV-GN。HBV-GN肾小管间质纤维化时有无肾小管上皮细胞表型转化？以及中药能否对其进行干预？目前尚未见有研究报道。从理论上可以推断,HBV-GN与其他肾小球肾炎一样,肾小管上皮细胞存在表型转化现象,因为HBV-GN有明显的蛋白尿。而目前研究认为,蛋白尿可通过介导小管上皮细胞凋亡、小管间质单核巨噬细胞浸润及小管上皮细胞转分化等作用,促进小管萎缩和间质纤维化,加速肾脏病的进展。 　　现代医学抗肾纤维化的研究和应用虽取得了一定进展,但大多数尚处于实验阶段或仅用于肾纤维化的动物模型,抑制肾小管上皮细胞的转分化在治疗肾脏疾病、改善肾脏疾病转归中具有重要意义。因而，未来中医药抗肾纤维化,尤其是抑制HBV-GN存在的肾小管上皮细胞表型转化、对HBV-GN肾纤维化的治疗研究有着重要的临床意义,并能开辟新的研究途径。 【参考 HYPERLINK "http://www.studa.net/"文献】 　　[1] Okada H, Daonoff TM, kalluri R, et al. Eurly role of FSPI in epltholtal-mesenchymal eransfom-neion[J].Am J physiol,1997, 273：563－574. 　　[2] 美?Robert W.Schrier.肾脏与电解质紊乱[M].第6版.胡维诚译.济南：山东科学技术出版社,2004.523. 　　[3] 黄萍萍,刘华锋,唐德葵.等.血清乙肝病毒抗原阳性肾小球肾炎患者的临床与病理对照分析[J].广东医学院学报,2003,21(2)：121－124. 　　[4] 王耀光,张 琳,邵凤珍,等.肾失气化与肾小管病理损伤相关性临床研究[J].天津中医药,2005,(2)：20. 　　[5] 王耀光,林雍川,邵凤珍,等.乙型肝炎病毒相关性肾炎肾小管间质改变的特点及中西医结合干预[A].2006天津肾脏病学会年会汇编[C].2006.10. 　　[6] 黄耀煊.肝病分子生物学[M].福州：福建科学技术出版社,2003.111. 　　[7] Bhimma R.Coovadia HM：Hepatitis B virus-associated nephropathy[J]. Am J Nephrol,2004,24(2)：198－211. 　　[8] Lai KN,Lai FM,Chan KW,et al.The clinico-pathological features of hepatitis B virus associated glomerulonephritis[J].Q J Med,1987,63：323－333. 　　[9] Lai KN,Li PK,Lui SF,et al.Membranous nephropathy related to hepatitis B virus in adults[J].N Engl J Med 1991,324：1457－1463. 　　[10] Lin CY.Hepatitis B virus-associated membraneous nephropathy: clinical features,immunological profiles and outcome[J].Nephron, 1990,55(1)：37－44. 　　[11] Ozdamar SO,Gucer S,Tinaztepe K.Hepatitis-B virus associated nephropathies：a clinicopathological study in 14 children[J]. Pediatr Nephrol,2003,18(1)：23－28. 　　[12] 朱忠华,张 春,邓安国,等.霉酚酸酯抑制大鼠肾间质纤维化的研究[J]. 中华肾脏病杂志,2002,18(4)：295－297. 　　[13] 方 展,朱忠华,张 春,等,螺内酯对梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化的防治作用[J].中华肾脏病杂志,2006,22(1)：50－52. 　　[14] M Sommer,J Gerth,G Stein,et al.Transdifferentiation of endothelial and renal tubular epithelial cells into myofibroblast- like cells under in vitro conditions：A morphological analysis[J]. Cells Tissues Organs,2005,180(4)：204－214. 　　[15] Hay E.An overview of epithelio-mesenchymal transformations[J].Acta Anat,1995,154：8－20. 　　[16] 赵建荣,屈 磊,李晓玫.黄芩当归合剂对梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化的防治作用[J].北京大学学报(医学版),2004,36(2)：119－123. 　　[17] 李 梢.王永炎院士从“络”辨治痹病学术思想举隅[J].北京中医药大学学报,2002,25(1)：43－45. 　　[18] Rastaldi MP.Epithelial-mesenchymal transition and its implications for the development of renal tubulointerstitial fibrosis[J].J Nephrol,2006,19(4)：407－412. 　　[19] 皮持衡,王茂泓,贺支支.肾主气化的概念及其临床应用[J].中医药学刊,2002,20(5)：562－563. 　　[20] 王永均,张敏欧.痰瘀互结与肾病微型癥结[J].中国中西医结合肾病杂志,2003,4(1)：1－3. 　　[21] 杨汝春,王永均,林京莲,等.青藤碱对肾小管上皮细胞转分化相关基因表达的影响[J].中国中西医结合肾病杂志,2006,7(1)：10－12. 转贴于 中国论文下载中心 http://www.studa.net