N_氨基哌啶盐酸盐的合成

化学试剂, 2009, 31( 3) , 223~ 224 N-氨基哌啶盐酸盐的合成 冯润良* ,宋智梅 (济南大学 化学化工学院, 山东 济南 250022) 摘要:以哌啶为起始原料, 经 N-亚硝化、还原以及成盐等合成操作制备标题化合物, 总收率 6615%。该合成路线操作简 单、收率高, 所选试剂价格适中,适合进行工业化生产。 关键词: N-氨基哌啶盐酸盐; 合成;利莫那班 中图分类号: O62416 文献标识码: A 文章编号: 0258-3283( 2009) 03-0223-02 收稿日期: 2008-05-28 基金项目:济南大学博士启动基金资助项目( B0511)。 作者简介:冯润良( 1970-) , 男,天津人, 博士, 讲师, 主要从 事药物及药物中间体的合成研究。 N-氨基哌啶盐酸盐是大麻素受体拮抗剂减 肥药利莫那班( Rimonabant )合成中不可缺少的中 间体[ 1, 2] ,其合成主要有四氢吡喃-联氨盐酸盐路 线[ 3]、1, 5-戊二醇-联氨路线[ 4]和哌啶亚硝化-还原 路线[ 5]。前 2条路线反应选择性较差, 后者要用 价格昂贵的氢化铝锂。文献[ 6]改用铁粉-盐酸还 原N-亚硝基哌啶( 2) , 但收率较低。本研究参考 文献[ 7-9] , 哌啶先以盐酸-亚硝酸钠进行亚硝化 反应得化合物 2,再用价廉的 TiCl3 还原得化合物 3,最后与盐酸成盐得化合物 1。改进后的工艺成 本下降,总收率 6615%。合成路线如下。 1 实验部分 111 主要仪器与试剂 85-1型磁力搅拌器(江苏省金坛市医疗仪器 厂) ; RE52CS旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂) ; SHB- ÓA循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸 有限公司) ;YRT-3型熔点仪(天大天发公司)。 三氯化钛(分析纯,国药集团化学试剂有限公 司) ; 其他所用试剂均为市售分析纯。 112 N-亚硝基哌啶的制备 0 e 冷却条件下,将 419 mL( 0105 mol)哌啶滴 加到 30 mL( 4 mol/L )盐酸中。升温到 50 e 。滴 加411 g( 0106 mol)亚硝酸钠与 15 mL水配制的溶 液,滴加时间为 2 h。加毕, 继续反应 5 h,降至室 温,加入乙酸乙酯萃取( 8 mL @ 3) ,合并有机层,无 水硫酸钠干燥, 减压蒸除溶剂得 514 g ( 01047 5 mol)淡黄色油状液体, 收率 95%。 113 N-氨基哌啶盐酸盐的制备 将上述产物加入到 20 mL 水中,然后加入 154 mL( 012 mol) 20% 三氯化钛。室温反应 3 h。加 毕,继续反应3 h, 0 e 冷却下缓慢加入 15 g 氢氧 化钠,搅拌 015 h,减压蒸馏至干,馏出液保留。残 余物中加入 200 mL 水,继续蒸馏至干。合并馏出 液,用浓盐酸调 pH 1, 减压蒸除至干。所得剩余 物用乙醇-乙酸乙酯 (体积比 1B3) 重结晶得到 416 g 白色固体 1, 收率 6615%, m1p1162~ 163 e (文献[ 8]值: 162~ 163 e )。 2 结果与讨论 211 N-亚硝基哌啶的制备 亚硝酸及其酯[ 9]与仲胺反应是制备仲胺 N- 亚硝基化合物的通用方法。采用亚硝酸钠-盐酸 对哌啶进行N-亚硝化得到N-亚硝基哌啶, 首先是 亚硝酸钠与盐酸反应形成亚硝酸, 而后与哌啶反 应得到目标化合物。反应中首先形成的亚硝酸活 性及稳定性主要受温度影响。因此, 在其他条件 固定的条件下, 在实验中主要研究了反应温度对 N-亚硝化反应的影响, 结果如表 1所示。 表 1 反应温度对 N-亚硝基哌啶制备的影响 Tab. 1 Effect of temperature on preparation of N-nitroso piperidine 温度/ e 0~ 5 25 50 60 70~ 75 收率/ % 3413 6315 95 82 74 从反应结果来看, 温度为 50 e 时收率最高, 低于或高于50 e 时收率均明显降低。这可能是 由于温度低时, 亚硝酸的反应活性不高所致。温 度较高时,亚硝酸的活性得到提高,但是由于温度 过高导致亚硝酸分解增多,致使其稳定性降低,参 223第 31卷第 3 期 冯润良等: N-氨基哌啶盐酸盐的合成 与哌啶 N-亚硝化的亚硝酸量有所欠缺, 收率 降低。 212 N-氨基哌啶盐酸盐的制备 采用还原 N-亚硝基仲胺制备肼时,适宜还原 试剂的选择比较重要。文献[ 10]报道的还原试剂 主要包括 Zn-HOAc、Zn-HCl、Zn-NH3-( NH4 ) 2CO3、 Zn/Hg-HCl、LiAlH4、碱性保险粉、Na-乙醇和 TiCl3 等。在制备 N-氨基哌啶盐酸盐的实验中, 固定其 他条件不变情况下, 选择 Zn-HOAc、Zn-HCl和不同 pH条件TiCl3进行考察。实验结果如表 2所示。 表 2 还原条件对 N-氨基哌啶盐酸盐制备的影响 Tab. 2 Effect of reduction reagents on preparation of N- amino piperidine hydrochloride 还原剂 TiCl3/ pH< 1 TiCl3-NH4OAc/ pH 416 TiCl3-NH3/ pH 914 Zn-HOAc Zn-HCl 收率/ % 70 57 7213 70 58 从实验结果可知, TiCl3-NH3 ( pH 914)、Zn- HOAc和 TiCl3( pH< 1)为还原试剂时,该步收率在 70%以上。以哌啶为起始原料计算, N-氨基哌啶 盐酸盐的总收率在 65%以上。TiCl3-NH4OAc( pH 416)和 Zn-HCl为还原试剂时的收率在 60%以下, 明显偏低。对于 TiCl3 而言,在强酸性及弱碱性条 件下均表现出较强的还原性, 在弱酸性条件下还 原性较弱。Zn-HOAc还原体系收率与强酸性条件 下TiCl3 类似。考虑到还原试剂的价格、操作的简 便性以及后处理,最终确定以TiCl3为还原试剂还 原N-亚硝基哌啶得到目标化合物。 3 结论 N-氨基哌啶盐酸盐是制备利莫那班的关键 中间体之一。本文采用哌啶为起始原料, 经 N-亚 硝化、还原等制备了目标化合物。50 e 时 N-亚 硝化反应收率最高, 可达到 95%。采用 TiCl3 为 还原试剂,可以较高收率得到目标产物,具有操作 简单、条件温和、后处理简便、原料价格低等特点。 整个合成路线流畅, 适宜进行工业化生产。 参考文献: [ 1] THORNTON-JONES Z D, KENETT G A , BENWELL K R, et al.The cannabinoid CB1 receptor invese agonist, rimonabant, modifies body weight and adiponectin function in die-t induced obese rats as a consequence of reduced food intake [ J ] . 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N-amino piperidine was obtained at 661 5% yield. The results showed that the synthetic process was simple with high product yield. The synthetic route, which re- quired inexpensive raw materials, was suitable for manufacture in commercial scale. Key words: N-amino piperidine hydrochloride; synthesis; rimon- abant 欢迎投稿 欢迎刊登广告 224 化 学 试 剂 2009年 3 月