生物活性环肽研究进展

收稿日期 :2003 - 11 - 27 作者简介 :蒋志龙 (1976 - ) ,男 (汉) ,湖南冷水江人 ,硕士研究生 ,主要从事生物活性环肽化学合成研究 , Tel : (010) 66931644 - 8 ,E2mail :chemjzl @hotmail1com ;刘克良 (1955 - ) ,男 (汉) ,天津宝坻人 ,研究员 ,博士生导师 , 主要从事多肽和核酸研究 , Tel : (010) 66931601。 文章编号 :1005 - 0108(2004) 02 - 0122 - 07 生物活性环肽研究进展 蒋志龙 ,郄建坤 ,刘克良 (军事医学科学院毒物药物研究所 ,北京 100850) 摘 　要 :本文综述了一些天然环肽的发现及全合成工作 ,同时介绍了近几年来出现的环肽合成新 。 关键词 :药物化学 ;合成 ;综述 ;环肽 ;天然环肽 ;环化 ;硫酯法 中图分类号 :R914 　　　文献标识码 :A 　　作为一类重要的肽类化合物 ,环肽在生物医 学、药学等许多方面都有着可观的发展前景 ,20 世纪 40 年代发现的抗菌类环肽 gramicidin S 是人 类历史上发现的第一个环肽[1 ] 。生物活性环肽 能形成限制性构象 ,与相应线性肽相比在生物体 内具有更好的抗酶解和抗化学降解的能力。生物 环肽在寻找酶的抑制剂、受体拮抗剂等许多方面 也有着广阔的应用前景 ,随着环肽组合库研究的 不断发展 ,在寻找受体和药物作用靶点的工作中 , 环肽组合库将可能成为很好的诊断和治疗研究的 工具。通过合成环肽库可以确定抗原决定簇、酶 的底物抑制剂以及受体的激动剂/ 拮抗剂[2 ] 。环 肽在形成荷尔蒙、抗生素、离子载体系统、抗真菌 素、癌抑制剂以及毒素等方面展现出丰富多样的 生物活性。到 20 世纪中叶 ,这类化合物中的几个 代表性物质已经被分离得到 ,阐明了结构 ,并且完 成了全合成的研究。在过去的 40 年间 ,从植物、 真菌、细菌及海洋生物有机体中分离得到的特殊 结构的环肽数目有了很快的增加。环肽及环状的 缩酚酸肽中常含有非常见氨基酸 ,如 D2氨基酸、 β2氨基酸及α,β2二脱氢氨基酸等。 1 　天然存在的环肽的发现和全合成 环肽研究起源于人们对天然产物组分的研 究 ,1944 年一种环十肽短杆菌肽 gramicidin S (见 图 1)被从细菌中分离出来 ,这是一种对 G+ 细菌 有很强的拮抗作用的环肽。motupourin 是一个具 有很好的磷酸酶抑制活性的天然环肽[3 ] ,1999 年 Tao 等人对 motuporin 进行了全合成 ,整个合成历 经 28 步 ,化合物中有 6 个光学活性中心。cy2 closporin 是从 Tolypolladium at um qams 中提取 出来的具有环肽结构的免疫抑制剂 ,Li 等人利用 固相合成和液相合成两种方法对 cyclosporin 进行 了全合成 ,在合成中使用了 3 种新的缩合剂实现 了环肽化学合成的高纯度、高产率和低消旋 化[4 ] 。在环肽类化合物中有很大一部分来自于 海洋生物 ,这些环肽种类繁多 ,分布广泛 ,其中不 少都具有强细胞毒和抗菌、抗真菌、免疫抑制活 性 ,目前发现的环肽类化合物有上百个。t runk2 amide (见图 1)是一类来自海洋的六元杂环肽 ,它 们具有温和的细胞毒性和抗肿瘤活性 ,在抗肿瘤 活性方面显示了巨大的潜力 ,在这类环肽中常含 有噻唑环、　唑环或噻唑啉环、　唑啉环氨基酸 , 有的还形成环内二硫键 ,这些化合物主要来自海 洋动物海鞘 L issoclinum patella 和一些海绵类生 物[5 ] 。2003 年 ,Rosa 等人通过培养海绵共生细菌 获得了一类具有生物活性的环二肽类化合物 ,这 类化合物作为细胞间信号传导分子在很多的生理 过程中起着重要的作用[6 ] 。2001 年 ,Benedict 等 人对 t runkamide A 和它的 C45差向异构体进行了 全合成[7 ] ,2003 年 ,他们又合成了绝对构型确定 的 t runkamide A ,在环合时 ,巧妙的避开了硫代酰 氨带来的负面影响 ,得到了构型单一的产物[8 ] 。 2002 年 , Geghard 等人合成了一组具有对称结构 的咪唑基杂环肽 ,这一类环肽一般含有咪唑环、噻 唑啉环、　唑啉环结构 ,具有细胞毒性及抗菌性等 第 14 卷 　第 2 期 2004年 4月　总 58 期 中 国 药 物 化 学 杂 志 Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol114 　No12 　p. 122 Apr12004 Sum 58 作用 ,其中有些环肽和某些金属离子配位形成配 合物在不对称合成中可用作催化剂[9 ] 。2003 年 Yang 等人从海洋微生物 halobacill us litoralis YS 3106 的代谢物中提取出一系列环二肽和环六 肽 ,这些化合物都具有重复的构成单元 ,但是却显 示了温和的抗真菌和抗肿瘤活性[10 ] 。cyclo2 didemnamide[11 ] (见图 1 ) 源自菲律宾岛海鞘 Didem num molle ,同时含有噻唑环、噻唑啉环和 唑啉环 ,体外实验显示有较弱的细胞毒性 ,对人 结肠癌细胞具有抑制作用。phakellistatin 10、 11 [12 ]是分离自西大西洋同属海绵 Phakellia sp1 的环八肽 ,可显著抑制鼠 P2388 淋巴细胞型白血 病细胞和人癌细胞系的生长 ,phakellistatin 11 可 显著抑制 P2388 淋巴 细 胞 型 白 血 病 细 胞。 Wittman 等人[13 ]合成了一组糖蛋白质外源性聚 集素类似物 ,用于确定糖酶的抗原决定部位。他 们合成了一个带有糖基的八元环肽库 ,采用侧链 基团正交保护法合成环肽。Angel 等人合成了 kahalalide 杂环肽的两种差向异构体 ,并且对合成 产物的构型与天然产物的结构进行比较确定了天 然产物的绝对构型[14 ] 。qbomycin 是一种对 G- 细菌有良好杀灭作用的小分子杂环肽 ,存在一对 对映异构体 ,Hiroski 等人采用液相合成法合成了 qbomycin ,同时对它的相对和绝对构型进行了确 定[15 ] 。2002 年 , Harr 等全合成了 cyclotheon2 amides E2 和 E3 ,这是一种来源于海洋的五元环 肽 ,因为其丝氨酸酶抑制活性和独特的结构特征 引起了广泛的注意[16 ] 。一些新发现的天然环肽 化合物列于表 1 中。 Table 1 　The newly founded natural cyclic peptides Class of compd. Compd. Source Location antifungal cyclic halolitoralin A4 Halobacillus litoralis YS3106 Yellow sea peptide dysamide D Eysidea f ragilis Hainan island hymenamidesC、E Hymenamides microxcleroderminA. B Microscleroderm a sp chloptosin S t reptomyces cyclomarine A - C M arine B acterium San Diego glomosprin Gul mospora sponge anti2tumour cyclic kahalalide Elysia ruf escens peptide patellin 1 - 6 Ascidian L issoclinum patella Australia trunkamide A Ascidian L issoclinum patella wainunuamide S tylotella aurantium Fijian lissoclinamide 4 ,5 ,7 ,8 Ascidian L issoclinum patella Australia tawicyclamide A ,B Ascidian L issoclinum patella Philippines patellamide A - G Ascidian L issoclinum patella Singapore and Australia halolitoralin Halobacillus litoralis YS3106 keramamide Theonella sp Japan cyclodidemnamide Ascidian Didem num molle Philippines callipeltins A - C Cribrochalina Philippines phakellistatin S ponge Phakellia costata and Pacific ocean 1 ,2 ,5 ,10 ,11 S tylotella aurantium microselerodermins F - 1 L ithistid sponge Palau phakellistatin 12 Ocean sponge Western pacific ocean kapakahine E - G M arine sponge cribrochalina olem da paakellistain S ponge phalellia f usca thiole Yongxin island China enzyme inhibitor cyclotheonamide discodermin Discodermia kiiensis moutuparin Theonella sw inbhoei osallato Band C Cyanobacleria planktothrix baranganmides B. C. D S ponge Theonella sw inhoei Baranglompo island cyclolinopeptide F - 1 Seeds of linum usitatissm um ecobolic cyclic peptide klalata2peptide B1 Oldenlandia af f inis African 321第 2 期 蒋志龙等 :生物活性环肽研究进展 Fig11 　The structure of several newly founded natural cyclic peptides 2 　环肽的化学合成 环肽的化学合成 ,可以分为液相合成法和固 相合成法两大类 ,下面对这两类合成方法的研究 进展进行介绍。 211 　环肽的液相合成 液相合成反应在均相溶液中进行 ,这种方法 的缺点在于肽分子间的低聚反应易造成环肽产率 和纯度的严重降低 ,而且反应常需用到繁琐的侧 链保护策略。传统的液相合成方法需要解决以下 问题 :1)环合反应时间长 ,反应需要不断添加缩合 剂。2)由于应用侧链保护策略 ,降低了线性肽前 体的水溶性。为了减少分子间的低聚反应 ,液相 反应只能在低浓度下进行。 为了解决这些问题 ,寻找新的效率更高的环 肽合成方法成了迫切的需要。硫酯法是 20 世纪 90 年代以后发展起来的一类新的环肽合成方法 , 这类方法利用熵活化效应推动环合反应的进行 , 不需要加入缩合试剂 ,反应能在温和的条件下在 较短时间内完成 ,而且能够获得较高的产率。硫 酯法最早运用于肽片段之间的连接来增长肽链 , 后来逐步发展到用于分子内的环合反应。1997 年 ,Tam 等人利用硫酯法合成了一个五元环肽 CPT(图 2) ,并通过对 HPLC 保留时间的比较确 定 CPT 的结构与天然 CPT 结构一致 ,通过结构 比较 ,发现 CPT 和 kalata B、circulin B 属于一类化 合物[17 ] 。这种环合方法的主要特点是利用巯基 的亲核性由 N 端的半胱氨酸巯基进攻 C 端硫酯 键上的羰基形成分子内的环状硫酯 ,然后通过 S 到 N 的键型转换形成酰氨键连接的环肽。如果 线肽中有多个半胱氨酸残基存在 ,对环合反应不 仅没有影响 ,反而会通过多巯基的拉链机理协助 环合反应进行[18 ] 。硫酯法已经被广泛的应用于 各种 N 端为半胱氨酸残基的环肽的合成 , 1999 年 ,Daly 用硫酯法合成了 kalata B1[19 ] ,该化合物 是含有多个半胱氨酸残基的二十九肽 ,为了研究 二硫键对空间构象的影响 ,作者采用了两种合成 环肽的策略 ,第一种方法是先用硫酯法合成环肽 , 然后通过氧化巯基的方法形成多组分子内二硫 键 ;第二种策略是先氧化半胱氨酸巯基形成多组 分子内二硫键 ,这样在空间上可以拉近末端反应 基团之间的空间距离 ,有利于环合反应的发生 ,反 应中用两种不同方法得到的环肽具有不同的空间 构象。 Fig12 　The Proceeding of transthioesterf ication and through S, N acyl migration to form a end to end cyclic peptide with free thiols 　　1997 年 ,Zhang 等人[20 ]利用 Ag + 、Hg2 + 等过 渡金属离子和 S、N、O 等亲核原子之间的亲和力 提高分子内环合反应的选择性改进了硫酯法合成 环肽类化合物。在用 Ag + 催化的反应中 ,N 端的 选择性更强了 ,由于 Ag + 对反应进行催化 ,环合 时半胱氨酸并不是必须的氨基酸 ,这对于一些不 含半胱氨酸的环肽合成非常有意义。这种反应选 择性很强 ,环合时侧链不需要进行保护。用这种 421 中 国 药 物 化 学 杂 志 第 14 卷 方法合成一系列的环肽 ,产率都在 70 %以上 ,反 应即使在 20 mmol/ L 的浓度下进行 ,产率依然可 以达到 60 %以上。在试验中还发现 Hg + 、Pb2 + 、 Cu2 + 、Cu + 等过渡金属元素的离子对反应的催化 性能都不如 Ag + ,在反应中通过对溶液 p H 值的 调节还可以控制反应的区域选择性 ,从而得到不 同类型的环合产物。 通过二硫键形成环肽是形成环肽非常方便的 一种途径 ,虽然它也存在很多局限性 ,比如巯基在 空气中易于被氧化 ;在生物体中二硫键不稳定 ,容 易被酶解 ;多个巯基存在时 ,经常会伴有严重的副 反应等 ,但是该法环合条件简单 ,因而一直被视为 一种非常重要的环合方法。关于二硫键形成的方 法 ,文献[21 ]已经做了较全面的。近年来也 发展了一些新的环合试剂 ,Aerlanson 等人[22 ]发 现在肽链的 i、i + 4 位通过二硫键或硫桥来形成环 肽 ,如果硫的数目一定时 ,可以稳定该肽片段的α 螺旋构象 ,为此他们用B TH 在半胱氨酸之间形成 1 - 5 硫原子的硫桥形成环肽。这种硫桥所成环肽 通常都是稳定的 ,但是 S5 会缓慢的变为 S4 硫桥 , 在 pH 7 的条件下 ,用二硫苏糖醇可以将硫脱去。 212 　环肽的固相合成 环肽的固相合成一般分为 3 种形式 :1) 氮端 和碳端活化形成酰胺键 ;2) 氮端和侧链或碳端与 侧链基团成环 ;3)侧链基团与侧链基团成环。 为了减少分子间的多聚化 ,对侧链采用“正交 保护策略”,这种策略多见于运用缩合剂对线性肽 进行环合的传统方法中。2002 年 ,Joseph 等人报 道了一种新的三维正交保护侧略的环肽合成新方 法 ,这种方法通过主链羧基与侧链氨基成环的方 式形成环肽 ,将不希望参与环合反应的氨基通过 叠氮化的方法保护起来 ,待反应结束后再将侧链 叠氮基团还原为氨基。用这种方法合成环肽收率 可以达到 60 %以上[23 ] 。 固相合成环肽的方法可以控制树脂的承载 量 ,分子间的低聚化减少 ,相对于液相合成方法有 一些优势 :未反应的试剂可以通过洗涤除去 ,产物 的产率和纯度都比液相合成法高 ,但是固相载体 的位阻大 ,有时会阻碍分子内环合反应的顺利进 行 ,因而会降低反应产率。由于环肽本身具有刚 性的结构 ,树脂的空间位阻带来的反应困难程度 必须得到重视 ,降低树脂交连度或者提供连接分 子可以降低空间位阻 ,这样有利于环合反应的进 行 ,固相合成中常用到 Wang 树脂、Oxime 树脂、 MBHA 树脂、PAM 树脂等。 近年来发展了一些新的树脂 ,例如安全拉手 树脂 ,这类树脂通过连接分子和第一个氨基酸 C 端相连 ,在环合反应过程中通过对连接分子进行 活化 ,使得 C 端羧基亲核性提高 ,N 端氨基进攻 C 端羧基完成环合反应 ,同时环肽从树脂上脱落 ,环 肽从树脂上的切断在环合时同时进行 ,不需 HF 裂解而辅助基团自行从肽段上脱落。2003 年 , Visser 等人用安全拉手策略合成了一系列的粘菌 素 polymyxin B1 以及它的类似物 ,由于这种方法 采用在树脂上环化和脱落同时进行 ,得到的环肽 纯度较高 ,而且环合反应在树脂上进行 ,未反应的 原料可以洗去 ,环肽的纯化和分离比较简单[24 ] 。 2001 年 ,Basso 报道用 synphase 笼状树脂连接一 个 22羟甲基23 ,42二氢吡喃与羟基乙酸连接的链 状分子 ,此链状分子连接到 THP 连接树脂 ,环合 时羟脯氨酸和树脂并不直接相连 ,降低了空间位 阻对环合反应的影响 ,用这种方法合成了一系列 以羟基脯氨酸为基点的六元环肽[25 ] 。1996 年 , Arno 合成了一系列内皮素受体拮抗剂类似物 ,在 实验中 ,对影响消旋率的因素从几个方面进行研 究 ,通过对环肽及环肽前体的氨基酸 ,发现消 旋在肽链增长的各步都可能发生 ,但是在对羧端 活化进行环合反应时消旋率最大 ,选用活化酯法 对肽链进行环合可以降低消旋率[26 ] 。在将具有 生物活性的线性肽环合时 ,环合产物有时因为构 象的改变活性可能降低甚至消失。2003 年 , Kenji Shibata 发现将没有活性的环肽单元和具有活性 的线肽单元接合 ,使得 ET21 拮抗剂 RES270121 的抗酶解能力提高 3～4 倍 ,同时将没有活性的环 肽单元和其它的活性肽段相连 ,往往可以使其活 性或者抗酶解活性提高[27 ] 。 Natarajan 等人在合成一种 HIV21 抑制剂环 肽衍生物时 ,通过计算机模拟构象研究发现 ,应用 侧链成环对肽链的构象影响最小 ,他认为肽链在 环合前后构象变化越小 ,对线性肽的生物活性保 持就越有利 ,通过运用正交保护法合成了这种 6 元环肽[28 ] 。 对于环肽的固相合成来说 ,目前存在着两个 问题。 第一个问题是从树脂切断时 ,由于 C 端和 N 端被活化容易造成产物的消旋。2001 年 ,Claudia 等人发明了一种新的芳基酰肼树脂[29 ] (图 3) ,这 种树脂含有一个酰肼结构 ,在合成了线性肽前体 , 521第 2 期 蒋志龙等 :生物活性环肽研究进展 并对末端氨基氧化后在环合的同时将环肽产物从 树脂上切割下来 ,反应条件非常温和 ,产物消旋率 低 ,环合后产物从树脂上自动脱落 ,产物的纯化和 分离非常方便。用这种树脂合成了具有细胞生长 抑制作用的海洋环六肽 stylotella aurantium。为 了研究环合产率与线性肽序列选择的关系 ,从不 同的氨基酸位点分别对同一目标环肽进行合成 , 不同的起始氨基酸在产率上有很大的差别。 Fig13 　Principle of cyclative cleavage employing the oxidation labile aryl hydrazide linker 　　第二个需要解决的问题是分子间的低聚化 , 一般采用的方法是降低树脂负载量。固相法合成 环肽的过程中 ,还有一个不可忽视的问题就是树 脂连接点的空间位阻对合成的影响 ,当进行环肽 的固相合成时 ,如果树脂和氨基酸残基不是直接 相连 ,而是通过中间辅助分子的连接将有利于环 肽特别是空间位阻较大的环肽合成。1999 年 , Bourne 在这一问题上做了一些的探索[30 ] ,他选择 固相树脂和氨基酸的侧链连接和头尾成环形成环 肽的方法 ,但肽段侧链并不是直接连在树脂上 ,而 是以 2 ,42烷氧基苯酚与羟基戊酸相连 ,最后戊酸 的羧基连在树脂上。这样就降低了环合产物与树 脂之间的空间位阻 ,有利于环合反应的进行。 2000 年 ,Moehle 等人[31 ]报道了他们在环肽 组合库方面所取得的新进展。他们合成了一组有 β2发夹结构的环肽组合库 ,这种环肽衍生于人的 血小板生成因子β的第 3 个环部分。他们采用固 相合成法和固液/ 液相结合的方法对一个由 24 个 氨基酸残基组成的环肽衍生物分别进行合成 ,并 且对影响β2发夹结构形成的因素进行了初步的 探讨 ,发现肽段中的脯氨酸对肽的发夹结构稳定 性有很大的影响。在试验中发现将线肽前体用三 氟乙酸脱保护时间适当缩短 ,可以提高环肽生成 的产率。而固相合成法合成时其产物的纯度和产 率都比液相合成法效果要好。 利用酶促化学合成也是环肽合成的一个重要 的发展方向 ,和其他的酶促反应一样 ,环肽的酶促 合成同样具有高效性、专一性、反应条件温和等特 点。2001 年 ,Rahul 等人利用硫酯酶催化合成了 tyrocidine A、gramicidin S、surfactin A 等一系列不 同类型的环肽 ,进一步研究发现硫酯酶在用于固 相合成环肽组合库时也是非常有效的[32 ] 。 3 　结语 作为肽类化合物中最有特点的一类 ,由于环 肽相对稳定的构象 ,因而在作用受体的选择性和 体内代谢的稳定性方面都强于线性肽类化合物 , 环肽在抗真菌和杀灭肿瘤细胞等很多方面都表现 出天然的优势。随着硫酯法等一系列新的环肽合 成方法的出现 ,以及一些新的缩合剂在反应中的 使用 ,环肽合成有了很大的发展。随着人类基因 组、蛋白质组研究的进行 ,以及高通量筛选技术的 发展 ,以环肽合成技术为基础的环肽组合库研究 在寻找蛋白质作用受点、药物作用靶点的三维构 效关系的工作中将扮演一个重要的角色。寻找效 率更高的环肽合成方法以及寻找更利于环肽合成 的新树脂、新缩合剂将是一项具有理论和实际意 义的工作。 参考文献 : [ 1 ] 　Ovchinnikov YA , Ivanov VT. Conformational states and biological activity of cyclic peptide [ J ]. Tetrahedron , 1975 ,31 :2177 - 2209. [ 2 ] 　a) Botti P , Pallin TD , Tam J P , et al . Cyclic peptides from linear unprotected peptide precursors through thiazolidine formation [J ] . J Am Chem , 1996 , 118 : 10018 - 10024. 　　 b) Hisakazu Mihara , Shinji Yamabe , Takuro Mi2 idome , et al . Efficient preparation of cyclic peptide mixtures by solid phase synthesis and cyclization cleavage with oxime resin [J ] . Tetrahedron Letters , 1995 ,36 (27) :4837 - 4840. [ 3 ] 　Hu T , Panek J S. Total synthesis of ( - )2motuporin 621 中 国 药 物 化 学 杂 志 第 14 卷 [J ] . J Org Chem ,1999 ,64 :3000 - 3001. [ 4 ] 　Peng L ,Xu J C. Total synthesis of cyclosporin O both in solution and in solid phase using novel thiazolium , immonium and pyridinium2type coupling reagents : BEM T, BDMP , and BEP [ J ] . J Org Chem , 2001 , 123 :11398～11401. [ 5 ] 　Carroll AR ,Coll J C ,Bourne DJ ,et al . Lissoclinum sp [J ] . Aust J Chem ,1996 ,49(6) :659. [ 6 ] 　Salvatore De Rosa , Mitova Maya , giuseppina tom2 monaro , et al . Marine bacteria associated with sponge as source of cyclic peptide[J ] . Biomolecular Engineer2 ing ,2003 ,20 :311 - 316. [ 7 ] 　Mc Keever B , Pattenden G. Total synthesis of preny2 lated cyclopeptdide trunkamide A , a cytotoxic metabolite from L issoclinum sp [ J ] . Tetrahedron Letters ,2001 ,42 :2573 - 2577. [ 8 ] 　Mc Keere B , Pattenden G. Total synthesis of trunk2 amide A , a novel thiazoline2based prenylated cy2 clopeptide metabolite from L issoclinum sp[J ] . Tetra2 hedron ,2003 ,59 :2713 - 2717. [ 9 ] 　Haberhauer G ,Rominger F. Synthesis of a new class of inidazole2based cyclic peptide[J ] . Tetrahedron Let2 ters ,2002 ,43 :6335 - 6338. [10 ] 　Ling Yang , Tan RX ,Qian Wang. Antifungal cyclopep2 tides from halobacillus litoralis YS3106 of marine origin [J ] ,Tetrahedron Letters ,2002 ,43 :6545 - 6548. [11 ] 　Toske SG, Fenical W. Cyclodidemnamide : a new cyclic heptapeptide from the marine ascidian Didemnum molle [J ]. Tetrahedron Letters ,1995 ,36 :8355 - 8358. [ 12 ] 　Pettit GR , Tan R , Ichihara Y ,et al . Antineoplastic a2 gents 325. Isolation and structure of the human can2 cer cell growth inhibitory cyclic octapeptides phakel2 listatin 10 and 11 from Phakellia sp[J ] . J Nat Prod , 1995 ,58 (6) :961. [13 ] 　Wittman V , Seeberger O. Combinational solid2phase synthesis of multi2valent cyclic neoglycopeptide [J ] . Angew Chem Int Ed ,2000 ,39(23) :4348 - 4352. [14 ] 　Angel lopez2macia ,Jose carlos , Miriam royo , et al . Synthesis and structure detremination of kahalalide F12 [J ] . J Am Chem Soc ,2001 ,123 :11398～11401. [15 ] 　Hiroshi kogen , Toshihiro K. Crystal structure and to2 tal synthesis of globomycin :establishment of relative and absolute configurations [ J ] . J Am Chem Soc , 2002 ,122 :10214～10215. [16 ] 　Wasserman HH ,Zhang R. Total synthesis of cyclotheon2 amides E2 and E3 :application of cyano ylide methodology [J ]. Tetrahedron Letters ,2002 ,43 :3743 - 3746. [17 ] 　Tam J P ,Lu YA. Synthesis of large cyclic cystine 2 knot peptide by orthogonal coupling strategy using unprotected peptide precursor [J ] . Tetrahedron Let2 ters ,1997 ,38 :5599 - 5602. [18 ] 　Tam J P ,Lu YA , Yu Q T. Thia2zip reaction for syn2 thesis of large cyclic peptides :mechanism and applica2 tions[J ] . J Am Chem Soc ,1999 ,121 :4316 - 4324. [19 ] 　Daly NL ,Love S ,Alewood PF , et al . Chemical syn2 thesis and folding pathways of large polypeptide : studies the cystineknot polypeptide kalata B1 + [J ] . Biochemistry ,1999 ,38 :10606 - 10614. [20 ] 　a) Zhang L S , Tam J P. Metal ion2assisted peptide cy2 clization [ J ] . J Am Chem Soc , 1997 , 119 : 2363 - 2370. 　　　b) Zhang L S , Tam J P. Lactone and lactam library synthesis by silver ion2assisted orthogonal cyclization of unprotected peptides [J ] . J Am Chem Soc ,1999 , 121 :3311 - 3320. [21 ] 　王良友 ,潘和平 ,陈正英. 多肽合成中几种形成二 硫键方法的介绍 [J ] . 有机化学 , 1998 , 18 : 576 - 580. [ 22 ] 　Erlanson DA ,Wells JA. Facile synthesis of cyclic pep2 tides containing di2 ,tri2 ,tetra2 ,and pentasulfides[J ] . Tetrahedron Letters ,1998 ,39 :6799 - 6802. [23 ] 　Bourne G , Goldling SW ,Mcgeary RP , et al . The de2 velopment and application of a novel safety 2catch Linker for BOC2based assembly of libraries of cyclic peptides[J ] . J Org Chem ,2001 ,66 :7706 - 7713. [24 ] 　de Visser PC , Kriek NMAJ , Van Haft PAV , et al . Solid phase synthesis of polymyxin B1 and analogues via a safety 2catch approach[J ] . J Peptide Res ,2003 , 61 :298 - 306. [25 ] 　Basso A , Ernest B. Solid2phase synthesis of hydrox2 yproline2based cyclic hexapeptides [ J ] . Tetrahedron Letters ,2001 ,42 :6687 - 6690. [26 ] 　Spatola FA ,Darlak K ,Romanovskis P ,et al . An ap2 proach to cyclic peptide libraries [ J ] . Tetrahedron Letters ,1996 ,37 :591 - 594. [27 ] 　Kenji Shibata , Toshiyuki Suzawa ,Shero Soga , et al . Improventment of biological activity and proteolytic stability of peptide by coupling with a cyclic peptide [J ] . Bioorganic Medicinal Chemistry Letters , 2003 , 13 :2583 - 2586. [28 ] 　Natarajan T , Ikramul H , Rana TM. Design , synthe2 sis ,and 3 biological activity of a cyclic peptide :an in2 hibitor of HIV21 TAR interactions in human cells [J ] . Bioorganic &Medicinal Letters ,2000 ,10 : 971 - 974. [29 ] 　Rosenbaum C ,Waldmann H. Solid phase synthesis of 721第 2 期 蒋志龙等 :生物活性环肽研究进展 cyclic peptides by oxidative cyclative cleavage of an aryl hydrazide linker2synthesis of stylostatin 1 [ J ] . Tetrahedron Letters ,2001 ,42 :5677 - 5680. [30 ] 　Bourne G ,wim DF ,Alewood PF. A backbone linker for BOC2based peptide synthesis and on2resin cycliza2 tion :synthesis of stylostatin 1[J ] . J Org Chem ,1999 , 64 :3095 - 3101. [31 ] 　Lu JJ , Moehle K , Phanapal B , et al . Combinational biominetic chemistry :parallel synthesis of a small li2 brary of β2hairpin mimetics Based on loop шfrom human platelel 2derived growth Factor B[J ] . Helveti2 ca Chimica Acta ,2000 ,83 :3097 - 3112. [ 32 ] 　Kohli RM , Trauger J W ,Schwarzer D ,et al . Generali2 ty of peptide cyclization catalyzed by isolated thioesterase domains of nonribosomalpeptide synthesis [J ] . Biochemistry ,2001 ,40 :7099 - 7108. Advances in the synthesis of cycl ic peptides J IAN G Zhi2long ,Q IE Jian2kun ,L IU Ke2liang ( Instit ute of Pharm acology and Toxicology , Beiji ng 100850 , China) Abstract :The discovery of some new cyclic peptides and the total synthesis of some natural cyclic peptides were introduced. Some progress in the synthesis of cyclic peptides was reviewed in this article. Key words :medicinal chemistry ;synthesis ;review ;cyclic peptide ;coupling reagent ;cyclic st rategy ;thioester (上接第 111 页) 　　二、评审程序及时间 符合上述候选条件的青年药物研究工作者可直接向中国药学会学术部报名 ,并报送以下材料 : (一)申报 SERV IER 青年药物化学家奖 11 个人简历、发表文章情况、承担课题情况 (中、英文各两份) ,附中国药学会会员证复印件 ; 21 提交近三年来发表或未发表的优秀文章或论文一篇 (内容不含在国外做过的工作) ,一式四份 , 全文用中文、英文均可 ,但其摘要和图表必须用英文 ; 31 两位专家推荐信各一份 ,并经专家所在单位盖章。 (二)申报 SERV IER 青年药物化学家专项研究基金 11 个人简历 (中、英文各两份) ,附中国药学会会员证复印件 ; 21 提交课题申请 ,格式参照国家自然科学青年基金项目 ,一式四份 ,另将其中“课题研究内容和 意义简介”,译成英文 (提交两份) ; 31 两位专家推荐信各一份 ,并经专家所在单位盖章。 截稿日期为 2004 年 4 月 20 日。联系电话 :010 - 88361536 ( Fax) 。联系地址 :北京市西城区北礼士 路甲 38 号中国药学会学术部。邮政编码 :100810 三、评审委员会组成 由中国药学会、法国 SERV IER 公司研究院推荐的著名药物化学专家组成。获奖者由评审委员会 评选产生 ,评选结果和颁奖时间地点另行通知。 本通知将在《药学学报》、《中国药学杂志》、《中国新药杂志》、《中国药物化学杂志》、《中国药学会会 讯》上同时刊登。 2003 年 12 月 20 日 中国药学会学术部 821 中 国 药 物 化 学 杂 志 第 14 卷