（R）—沙丁胺醇的合成研究进展

2002年 11月 精 细 石 油 化 工 SPECIALITY PETROCHEMICALS 第 6期 (R)一沙丁胺醇的合成研究进展 * 韩晓燕 王万得 曹映玉 杨恩翠 王玉新 郝金库 (天津师范大学化学与生命科学学院，天津 300074) 摘要：介绍了通过色谱分离法或化学进行外消旋底物的拆分或前手性底物的不对称化来制备(R)一沙丁 胺醇的方法 ，讨论了采用新型手性催化剂 、手性配体及其过渡金属络合物催化剂的不对称催化还原方法。 关键词：沙丁胺醇 手性 拆分 不对称合成 沙丁胺醇是一种强效选择性 一受体兴奋药。 临床上已广泛应用于治疗哮喘性支气管炎 、支气 管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾 病。其有效异构体为(R)一异构体，疗效是(s)一异 构体的 8O倍 。制备(R)一沙丁胺醇已成为合成 化学 中一个富有挑战性的 目标 ，目前关于 (R)一沙 丁胺醇制备的化学方法及物理方法已有不少实例 报道。根据反应过程 ，这些方法可分为两类 ，一类 是先合成沙丁胺醇外消旋体，再用色谱分离法或 化学拆分法获得手性 产物；另一类是利用不对称 反应直接合成。本文从这两个方面总结近年来这 一 领域的研究情况。 1 外消旋沙丁胺醇的合成方法 外消旋体的制备和拆分是最早的方法，但又 是常用的需要完善的方法。沙丁胺醇的合成方法 很多，国内主要以对羟基苯乙酮为起始原料，经氯 甲基化、酯化、溴化、胺化、水解、中和、催化氢化、 氢解、成盐 9步制得产物 引，总收率在 11％～ 13 。 Ho_ COCH3一 ＼： (对羟基苯 乙酮) OH Ho 一6H—cH NHc c H3)。 ＼ =／ H OH (外消旋沙丁胺醇) 但此法反应条件苛刻、三废污染严重且成本较高。 国外以 Esther等_3 设计的水杨醛路线最为简洁， 在此合成工艺中，以溴乙酰氯代替氯乙酰氯，中间 体 2一氯一1一{[(1，1-二甲基乙基)亚胺基甲基]一4一羟 基苯基 }乙基酮 的收率可提 高至 52．5 ，但溴 乙 酰氯价格昂贵，不适合工业化生产。陈芬儿等_4] 以水杨 醛与 叔 丁胺 为起 始 原 料 ，经 缩 合、酯 化、 Fries重排三步一锅反应转化成中间体 2一氯一1一 {[(1，1-二甲基乙基)亚胺基甲基]一4一羟基苯基}乙 基酮 ，再经过缩合、水解 、成盐 、中和、还原、再成盐 得产物硫酸沙丁胺醇，总收率约 5O 。中国专 利[5 提出了制备沙丁胺醇的新方法：即叔丁胺与 芳基乙二醛缩合，接着使用单一还原剂还原同一 分子中的 3个不 同基 团，反应和提纯减少很 多，且副产物也少 。 2 拆分方法 2．1 化学拆分 化学拆分外消旋体是一种传统方法，它是用 手性试剂将外消旋体混合物中的两个对映体转变 成非对映体，然后利用其物理性质差别将非对映 体分开(如用重结晶法)，再将所要的非对映体还 、 收稿 日期 ：2001—12—02；修改稿 收到 日期 ：2002—04—02。 作者简介：韩晓燕(1976一)，物理化学专业研究生，已发论 文 4篇 。 *天津市科委资助项 目(003602011)、天津市教委资助项 目 (99071O)。 substances finally into CO2 and H2 0，and can be performed easily．In this article，the research results in this field at home and abroad are summarized，and the present situation and problems are presented as wel1． Key words：gas—phase photocata1ysis；titanium dioxide；volatile organics degradation；environment 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 6期 韩晓燕等．(R) 沙丁胺醇 的合成研 究进展 49 原为(R)一沙丁胺醇。其中手性拆分剂的筛选以 及新型手性拆分剂的设计和合成是研究的关键。 1)将反应物溶 于二 (甲苯酰)酒石酸液(DT— TA)中后得非对映异构体盐，经碱处理后，提取或 重结晶可获得产物 ，产 物进一 步在 甲苯或二氯 甲 烷溶剂 中经 BH。一MezS还原得(R)一沙丁胺醇 j。 Hn H ⋯ Bu — HO U UU M e [￡一Bu= c(CH3)3] 2)将反应起始物与酒石酸二苯甲酰酯(D- DBTA)在甲醇，乙醇或两者混合物中溶解形成溶 液，溶液冷却后可结晶析出一种异构体的盐，将它 分离出来并用碱溶液处理再还原，经催化氢化的 去苯基化反应 ，即得(R)一沙丁胺醇_7]。 其中 BnO为 phenylmethoxy(苯甲氧基)。 3)用光学纯的萘普生(Naproxen)拆分剂，通 过成盐拆分法拆分外消旋的沙丁胺醇得到光学纯 的(R)一沙丁胺醇_8]，但这种拆分剂非常昂贵，成本 高；而且(R)一沙丁胺醇收率很低，只能达到 15 9，6， 很难实现工业化生产_8]。 方法 1和方法 2所用拆分剂虽 比萘普生便 宜，但是都必须经过将被拆分得到的非对映体进 行氢化还原，而且硼烷氢化还原操作繁琐、成本较 高 ，也很难大规模 生产 。由于以上的拆 分方 法步 骤复杂 ，拆分过程冗长 ，所需试剂昂贵，分离得到 的纯对映体产率往往小于 50 ，而另一对映体却 又无法利用 ，这无疑是很大的浪费，于是现在又开 发 出如下方法 。 4)专 利 提 出通 过下 述 反 应 步 骤可 得 到 (R)一沙丁胺醇 ，而且拆分 中得到 的另一半不希望 要的对映异构体可通过再消旋化，再拆分，生产所 需手性产物，最后 ee值 (对 映体过剩率)可达 99 。这种方法克服了传统拆分法的一些缺点， 对于不对称合成提 出了强有力的挑战。 oH (缩酮) N—+一 ___ 沉淀(缩酮光学异构体) (R)一沙丁胺醇异构体 其 中 DOBTA 为 di—O-benzoyl tartaric acid (二氧代苯甲酰酒石酸)。 (S)一沙丁胺醇异构体经过量酸(如醋酸、硫 酸、盐酸、三氟乙酸、磺酸等)和过量碱(如氢氧化 钠、碳酸钠等)处理可以外消旋化而成为(A)。 此法采用 的是组合拆分法 ，将光学纯手性拆 分剂 D-(一)一TA(酒 石 酸 )、酒 石 酸 衍 生 物 I)_ (+)一DBTA及 D-(+)一DTTA的组合物与 0．6～ 1．3倍摩尔的外消旋沙丁胺醇溶于醇类或酮类溶 剂中，待回流、冷却后，可析出一种异构体的非对 映异构体盐或其包结络合物，过滤，将其分离出 来，将固体盐或包结络合物和滤液分别用置换法 进行分离，即可得到 ee值大于 99 的(R)一沙丁 胺醇，其收率大于 70 _1 。 这种制备方法所用原料成本低，操作简单，副 反应少；有简单、高效、低成本、易于工业化等优 点。 2．2 仪器拆分 色谱技术是 目前 手性 分离的主要手段之一 。 利用色谱法获取对 映纯 的(R)一沙丁胺醇 ，最早是 Tan和 Sodin报道的用手性高效液相色谱从生物 基体(人体尿液)中提取沙丁胺醇异构体且在一种 酸糖蛋 白柱上进行色谱分离。在分离 中手性柱温 度控制在 0℃，异构体用电化学方法_】 。这 种方法的灵敏度为 250 t~g／L，但对映体没有获得 完全分离。后来采用 Sumichiral-OA urea—type (脲型手性柱)手性柱上 的色谱 分离 ，流动相为 己 烷／1，2一二氯 乙烷／甲醇／三氟 乙酸 (体积 比为 240：140：20：1)，通过调整流动相的体积比最 后可获得异构体 的分离；其保 留时间为 9～12 维普资讯 http://www.cqvip.com 50 精 细 石 油 化 工 2002焦 min，检测范围为 2～20／~g／L。 另一种广泛用于药物手性分离的新兴技术为 毛细管电泳(CE)法。它具有高效 、快速 、简便等 特点。关于 CE法口 分离 (R)一沙 丁胺 醇 的报道 很多，可用寡糖 和多糖 作为手性选择 剂。尽管环 糊精 (CD)及其衍生物是最常用 的碳水 化合物类 手性选择剂，其他中性和离子化的多糖在 CE中 也具有对映选择性，例如葡聚糖、糊精、肝素等，其 中用于分 离 (R)一沙丁胺 醇 的较 新 型的手 性选择 剂有硫酸皮肤素及果胶等。硫酸皮肤素是一种多 分散的硫酸化多糖络合物 ；其 中可离子化 的氢 和 疏水相互作用是手性分离的基础，调节 pH值可 以提高硫酸皮肤素的手性识别力。在硫酸皮肤素 的质量分数为 1％，pH一4．5时[可利用柠檬酸与 Trisbase(三羟甲基氨基 甲烷)混合缓冲液调至 pH一4．5]，沙丁胺醇的手性解离值可达到最大。 在利用聚果胶酸钠作为手性选择剂的分离条件下 [不镀膜的 50 cmx 50 m 的毛细管、含有聚果胶 酸钠(25 retoo1)的磷酸缓冲溶液、应用电压为 20 kV，pH一3．5及手性选择剂质量浓度为 0．015～ 0．020 g／L时，沙丁胺醇异构体可获得较好的分 离。结果认为缓冲液中聚果胶酸盐的添加使溶液 粘度增加，进而延缓了迁移时间；其次，pH值的 升高会降低分离值 引。 此外，超临界流体色谱 (SFC)【l 最初是被 Caude及他的小组在手性分离中采用的。SFC在 H0 0 0 DM SO HBr(aq．) H0 H0 f BuNH2 甲苯 H0 手性药物分离方面与高效液相色谱(HPLC)、气 相色谱(GC)相互补充 ，具有独特优越性 。在超临 界温度下，流体性质呈现连续性，不发生相的变 化，不会影响分离性能，所 以柱温度要低于临界 值。更重要的一点是它有较高的柱子稳定性和较 长的柱效。对于 SFC，最好的手性相是相模 式，带有 电子受体 或供体 特性 的 Pirkle或 Brush型柱子和螺旋聚合物手性相在 SFC中呈 现最高的对映体选择性。Macaudieren和他的同 事有过这样的报道 ：用一种反相 环糊精键合 的 固定相在填充式 SFC中可以分离一些外消旋胺 化物及磷酸氧化物，如沙丁胺醇外消旋体等。但 这种方法有一定的应用局限性，还有待于进一步 发展 。 3 不对称合成 3．1 底物控制的不对称合成[】 以嗯唑硼烷 (氧氮杂环硼烷)作 催化剂 ，用硼 烷 作 化 学 计 量还 原 剂 的 对 映选 择 性 还 原 法称 CBS(Corey—Bakshi—Shibata)法 ，这 是 目前 最为有 效的不对称合成方法之一 ，也是最成功 的催化不 对称反应之一。Hong—Yaping【l 等人以较为简 便的 方 法 成 功 的 合 成 了 (R)一沙 丁 胺 醇 。采 用 2O 的催化剂，在 sumichiral OA 4900的高效液 相色谱[己烷／-氯甲烷／甲醇／三氟乙酸(体积比 为 240：140：20：1)的流动相]中测定，反应的 ee值可达 93 。其合成方法如下 ：r1 0 L UU M e 3．2 不对称催化氢化 不对称催化反应【1 6]是一个增量过程 ，仅用少 量手性催化剂，便可获得大量手性产物。既可避 免使用大量手性拆分剂进行对映异构体的拆分， 又可不必像一般不对称合成那样需要大量的手性 原料。它有可能合成 出具 有 100 光学纯度 的各 种手性化合物 。目前金属有机催化 的不对称合成 Ho H0 NH一 ￡一Bu 手性催化剂 CHzUH 已经在工业 中获得应用而有很大发展。近年来利 用金属络合物外消旋体催化剂与少量的手性活化 剂进行芳基酮的不对称氢化反应已有许多文献报 道口 ，为此可设计如下合成路线，以沙丁胺醇外消 旋体合成反应中末一步反应的起始物为反应物， 采用最优化方法获得 (R)一沙丁胺醇 ： 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 6期 韩晓燕等．(R)一沙丁胺醇的合成研究进展 ／ ／ c0cH2NHc‘cH 3)3 义 、 !!， !：三! !三 ： ! 里竺 !： 旦： !旦!!!竺 竺 ． (CH3)2CO H0 H 2U H 式中，(S，S)一TsDPEN为 N一对甲苯磺酰基二苯基 乙二胺(手性配体活化剂)；[-RhCODCI~z为二一 一 氯一二(1，5-环辛二烯)二铑(外消旋体金属络和物 催化剂)。 4 结束语 从实用观点来看，采用外消旋体金属络合物 催化剂与少量的手性活化剂的不对称催化体系制 备手 性 芳 香 醇类 药 物 及 其 中 间体 具 有 重要 意 义 引。随着人们对手性催化剂用量及反应产率 的进一步要求，将会促进这种催化体系方法的更 迅速发展 。因而完全 可以预料 ，(R)一沙丁胺醇 的 制备采用这一技术必将获得广阔的发展前景。 参 考 文 献 1 Esther Babad．A short synthesis of albuterol communication． Synthesis，1988，12(3)：966～977 2 秦红，何伍，罗宣德．沙丁胺醇的合成路线．中国医药工业杂 志 ，1997，28(4)：345～346 3 Babad，Esther．Method for the preparation of alpha 1-[(1，1一 Dimethylethy1)amino 3-4一hydroxy-1，3-benzenedimethanol， and intermediates used in its preparation．EP 0 259 159．1988 4 陈芬儿，余红霞，万江陵等．硫酸沙丁胺醇的合成研究．中国药 物化学杂志 ，1992，(5)：3 215～3 219 5 Marshall Sittig．芳基 乙醇胺的制备 方法．CN 91 108 9l1． 1999 6 Gao Y． Enantioselective preparation of optically pure al— butero1．US 5 399 765．1995 CH20H 7 Gao Y． Enantioselective preparation of optically pure al— butero1．US 5 545 745．1996 8 Bakale L R P． The Development of routes to(R)一albuterol hydrochloride．Speciality Chemicals，1995，15，249 9 邓金根，彭小华，华正茂等．光学纯的肾上腺素类 激动剂的 组合拆分制备法．CN 1 9ll 731 1．2000 10 Christopher，et a1． Process for the production of optically enriched(R)一or(S)一albutero1．WO 99／42 460 1 1 Amanda Adams，et a1．A high prerformance liquid chroma— tographic method for albuterol enantiomers in human serum using solid phase extraction and a sumichiral——OA-chiral sta—- tionary phase．Journal of Liquid Chromatography，1993，16 (17)：3 863～3 875 12 Gotti R，Cavrini V，et al，Dermatan sulfate as useful chiral selector in capillary eletrophoresis． Journal of Chromato— graphic Science，1999，(814)：205～ 2l1 13 Karen W ．Phinney，et a1．Chiral selectors from fruit：appli— cation of citruspectins to enantiomer separations in capillary eletrophoresis． Journal of Chromatographic． A， 1999， (854)：285～ 293 14 Kot A，Sandra P。Venema A．Supercritical fluid chromatog— raphy on packed columns：A versatile tool for the enantiose— lective separation of basic and acidic drugs．Journal of chro— matographic Science，1994，(32)，439～ 448 15 Hong Y P，Gao，et a1．Asymmetric reduction of a—ketoim— ines with oxazaborolidine catalysts：A novel，practical ap— proach to chiral arylethanolamines． Tetrahedron Letters 1994，35(31)：5 551～5 554 16 蒋耀忠等．不对称催化合成进展．北京：科学出版社，2000 ADVANCES IN PREPARATIoN oF (R)一SALBUTAMoL Han Xiaoyan，W ang Wande，CaoYingyu，Yang Encui，Wang Yuxin and Hao Jinku (School of Chemistry& Life Science，Tianj in Normal University，3000 74 Tianj in，China) Abstract：In this article the recent advances in preparation of(R)一Salbutamol by resolution and asym— metric synthesis as well as the useful catalysts are introduced． Key words：salbutamol；chirality；resolution；asymmetric synthesis 维普资讯 http://www.cqvip.com