5—氨基水杨酸的简便合成方法

精 细 石 油 化 工 SPECIALITY PETROCHEM ICAl S 第 2期 5一氨基水杨酸的简便合成方法 刘加庚 徐瑞 均 徐 元植 化学系 ，杭 I 10027) 刘 瑞庭 。 (舟山市环 面 _吾 ，310000) 1 6·j／ 以水杨酸为起始原料 ．在碱性介质中与苯胺重氨盐进行偶台 ．然后用连二亚硫酸钠还原得到的产物台成 标题化台物 。该法收率高 ，产物纯 ．而且工艺简便，易于工业化规模生产 ． 关键词： 一璺墨查鲢 皇 至里 鱼生 5一氨基水杨酸(5一ASA 药物名称 为马沙拉 嗪，Masalazine)是重要 的医药和染料化工原料 ， 也是一种治疗慢性结肠炎药物柳氨磺吡啶的主要 原料 ，其本身也具有相似的治疗作用 一l。5一氨基 水杨酸由于环上具有羟基和羧基三个活泼的反应 性基团，可以进行多种反应 ．因此在染料工业，它 可以用米制造多种质量优异的活性染料 。]。 5一氨基水杨酸的合成方法主要有以下三种 ： A 水杨酸经硝化后还原 一 t、()1)H ~HNOa ! B 间硝基苯甲酸经电解还原来制备： COOH COOH ⋯ m C 水杨酸在碱性条件下与苯胺或对氨基苯 磺酸的重氮盐溶液进行偶合，然后再经化学还原 或催化氢化来制备 。 ＼ 、 “ 一 √ NH2 N。HS() C(R)Na COONa ，， 一 ◇ 一 --+； L- N Hso ⋯ C O( № L 一： H + NH 在上述几种方法中。A法的氧化、还原两步总 收率仅为 24 ，难 以工业化应用 ；B法需要特殊 的电解设备，工艺要求很高 ，且尚处于研究阶段 ， 工业应用前景还不明了；C法两步总收率一般可 达 80 以上，用作偶合试剂的苯胺或对氨基苯磺 酸可以回收并重复使用 ，因此是工业化合成的较 佳路线。偶合产物 5一氨基偶氮水杨酸二钠盐的也 有多种合成方法。如在(2～3)×1．。13 MPa下 ． 硫氢化钠 、硫氢化镀以及多硫化物等在介质中将 其 还 原 ，收率 可达 到 9 0 以上 ，或在 (4～6) 收稿 日期 ：1998 11—05}修 改稿 收到 日期 1999 ,53—10 作者简舟 ：刘加度 岁，工程师．现从事精妇有机化工的 开盘 和研 宄 water replaced the general solvents ethanol or methano1．This process was more simple，and the prod uct had high quality and high yield．The production COSt was lower，economical efficiency was getter Keywords：alkylation；acid trapping agents；phase transfer catalyst ∞ № 一 ～ ～ 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 2期 刘加庚等 5一氨基水杨酸的简便合成方法 ×1_O13MPa下 以 Raney Ni为催化剂 ，用氢气 或 水合肼为氢化试剂制得 ，总收率可达 95 左右。 本文 以苯胺 盐酸盐 为重氮盐试 剂 ，在 1O～20 c与水杨酸二钠盐水溶液进行偶台 ，制得的 5 苯 基偶氮水杨酸二钠盐不经分离 ，在同一反应器中 于 8O～85 C下直接加入连二亚硫酸钠进行还原 ． 还原结束后通入水蒸气蒸馏 回收苯胺，剩余物冷 却后析出浅灰黄色固体 ，抽滤得到粗品。粗品用稀 盐酸溶解后 ，加入 活性 炭脱 色 ，然后用稀碱液调 至 合适的 pH值．抽滤得到的固体经水洗、干燥后． 得到略带灰色的白色固体 精制品收率以水杨酸 计达 8j 左右 ，纯度可达 98．5 以上 。 1 实验部分 水杨酸为工业升华级原料，亚硝酸钠和 30 液碱为一般工业原料．其余均为 CP级试剂 所有 原料都不需进行任何处理 1．1 5一苯偶氮 基水 杨酸 二钠 4 9．；g苯胺 (0．53too])溶 于 100ml 浓盐酸 (约 1．2 mo1)和 200 mL水 中．置于冰水浴中冷 却到 C以下。在生成的浆状物中滴加 38 g亚硝 酸钠(0．55 mo1)在 100 ml 水中的溶液，此过程 中反应温度保持在 5 c以下 加完后继续搅拌0 5 h．然后用适量尿素分解过量的亚硝酸钠。所得到 的溶液于 5 C左右保存待用 在另一反应器中加入 270 mL 30 NaOH溶 液，将 69 g水杨酸溶于该碱液中，在冰水浴中冷 却 当温度降到 10 C左右时，在搅拌下相当快地 加入上述制得的重氮盐溶液(滴加过程中控制反 应温度不超过 20 C)。加完后继续搅拌 1 h使反 应完全 所得的 j 苯偶氮基水杨酸二钠盐一部分 呈 固体形式析出，一部分溶解在溶液中 此混合物 可不进行分离直接用于下一步台成 1．2 5一氨基水杨酸 在上述制得的 5一苯基偶氮水杨酸二钠盐混 台物中，加入 200 g 30 NaOH溶液，搅拌 使其 完全溶解。将此溶液加热到 75 C左右．开始分批 少量地加入 248 g 85 连二亚硫酸钠二水盐 (1 mo1) 加入过程中温度保持在 75～80 C．加完后 在此温度下继续搅拌 1 h，然后 立即通入水蒸气 进行水汽蒸馏至馏出液基本澄清。馏液放置后分 出有机相 ．回收到 42 g苯胺 (回收率 约为 84 )。 回收得到的苯胺可继续用于下一次台威。 水蒸气蒸馏后 的剩余物放置使其 自然冷却到 室温 ，抽滤除去不溶物后，溶液用稀盐酸酸化至 pH值为 2．0～3．0之间。抽滤得到灰黄色结晶(粗 品 )．干燥 后重约 70 g。 1．3 精 制 将 上述制得 的粗品全部溶解于约 75 ml 浓 盐酸和 225 mI 水组成的溶液中，搅拌加热使其 完 全 溶 解 溶 液 中加 入适 量 活 性 炭 并 煮 沸 10 rain，然 后过滤除去活性炭 ，滤液用 30 NaOH 溶液调节 pH值 为 2～3．析出几乎无色的固体 ．冷 却后抽滤 。得到的固体用水洗涤后在 1 00 C左右 干燥数小时，得到略带浅灰色的白色结晶 65 g，收 率 (以水 杨酸计为 84． )。熔点 278～280 C，熔 化时变黑分解(文献[3]276～280 C ) 产品经 HPI C分析 ，纯度为 98．6 2 结果和讨论 2 l 温度对合成反应的影响 制备重氮盐的反应一般要在 0 C左右的低温 下进行 重氮盐的偶合反应一般也要求在 5℃以 下的温度进行 在这一合成中，分别将偶合温度控 制在 5 C、10 C、15 C、20℃以及不对温度进行 控制(即在加入重氮盐溶液前将水杨酸钠盐 的温 度降至 0 C左右，然后以相当快的速度加入重氮 盐溶液 ．在滴 加过程 中反应 物 的温 度 自行 上升 至 2O C左右)等五种情况进行了考察，见 1。 表 1 偶台温度对产物收率的影响。 偶合温度／c 产物收率一 ．％ 偶合温度，( 产物收率一 ． 3～5 86 5 18～ 20 84 8 8～ 1u 85 8 5～ 2O 86 2 注 ：*诬 原R 应在 BO～90 C进 行 **产物 均为精 制产品 发现在以上五种台成条件下，产物的收率和 质量都没有受到什幺明显的影响 。由于在工业化 生产中，温度不予控制的方法易于采用。因此在偶 合反应中，本文仅将偶合温度控 制在 20 C以下， 而不是严格地控制在某一温度之下 还原反应温度对反应速度和产品收率的影响 见表 2。 在苯偶氮基水杨酸二钠盐的还原反应中，反 应温度应控制在 80 C 以上 如果反应温度低于 8O c，反应进行得较慢 但如果反应温度高于 95 c，由于在反应过程中放出较多的热量 ，反应温度 将 自行上升并达到沸点而发生溢料。因此反应温 维普资讯 http://www.cqvip.com 精 细 石 油 化 工 度应控制在 80～90 C之间 。 裹 2 迁用反应温度对反应速度和产品收辜的影响 注 ：*重氮 盐 溶棱 的偶 台温 度 为 5～20 c，其怍 反应 录件 均 与 实验 部分相 同 ； t ·反应 可能 尚束进行 完全 2．2 连二亚硫酸钠的加入速度对还原反应的影 响 在苯偶氮基水杨酸二钠盐的还原反应中，连 二亚硫酸钠的加入速度对反应产物的收率和质量 没有明显的影响，但对连二亚硫酸钠的耗用量却 有较大的影响。实验表明连二亚硫酸钠的加入速 度较慢(约 1．5 h加完)时，所消耗的连二亚硫酸 钠量为理论量的 12O％左右，而当加入速度较快 (约 30～40 min加完)时 ，所消耗的连二亚硫酸钠 量 可以达到理论 量的 I 50 左 右。本 文认 为这是 由于连二亚硫酸钠是以固体形式加入的，而连二 亚硫酸钠在反应中 自身被氧化为连 四硫酸钠，由 于后者在体系中的溶解度也很小，当过快时 ，部分 连二亚硫酸钠被生成的连四硫酸钠包裹住而失去 了还原能力，因而使得连二亚硫酸钠的耗用量大 大增加 。 3 结 论 根据本文的实验结果 ，以水杨酸为出发原料， 以苯胺为重氮化试剂合成 5一胺基水杨酸的工艺 路线在工业上是完全可行的。在合成过程中，重氮 化、偶合得到的苯偶氮基水杨酸二钠盐可以不经 分离而直接进行还原得到产物。 参 考 文 献 国家医药管理局医药工业情报中心站．世界新药．北京 ：中国 医药科 技 出版社 1997．223 De Schouwer．et al Farm Tijdsehr BelgI 1984 r61 c 2)：143 DE 3 323 702 DE 3 427 806 DE 3 638 364 朱锦江 -韩翠琳等．中国医药工业杂志，1991 22(7)}295 Vasudevan D．et a1．J Appl E]ectr~ hem -1991I 21(9)·839 DD 255 94l H1U S1 239 A CoNVENIENT M ETHoD oN SYNTHESIS OF 5一AM INoSALICYLIC ACID Liu Jiageng，Xu Ruijun and Xu Yuanzhi (Department of Biology，Zhejiang University，Hangzhou，310027) Liu Ruiting (Environment Centre ofZhoushan Environment Bureau，Dinghai，310000) Abstract 5一aminosalicylic acid was prepared from salicylic acid through coupling it with diazotized aniline chloride in basic medium tO form azo—intermediate，and then reducing the intermediate with sodium hydrosulfide tO yield the raw product．The raw product was refined efficiently，and the product was obtained in high yield and super quality． Keywords：5一aminosa1．icy1．ic acid；coupling；reduction；synthesize 维普资讯 http://www.cqvip.com