瑞怡宁演讲

null面对挑战，优化2型糖尿病管理策略面对挑战，优化2型糖尿病管理策略 null糖尿病现状糖尿病治疗磺脲类降糖药 小结 中国人的糖尿病患病率中国人的糖尿病患病率中国人的糖尿病患病率中国人的糖尿病患病率N Engl J Med 2010; 362:1090-1101. 中国人的糖尿病患病率中国人的糖尿病患病率N Engl J Med 2010; 362:1090-1101. 糖尿病慢性并发症糖尿病慢性并发症null因糖尿病而导致 失明者 比一般人多 15～20 倍； 坏疽和截肢 比一般人多 12 倍； 肾功能衰竭 比一般人多 21 倍， 冠心病、中风 比一般人多 4～7 倍； 猝死 比一般人多 3～8 倍糖尿病的控制目标 糖尿病的控制目标 中国糖尿病防治指南糖尿病治疗“五驾马车” 糖尿病治疗“五驾马车” 2型糖尿病发病的两大中心环节2型糖尿病发病的两大中心环节胰岛素分泌缺陷 胰岛素抵抗口服降糖药口服降糖药中国糖尿病患者特点中国糖尿病患者特点肥胖 程度胰岛功能中国糖尿病患者特点体重指数β细胞功能受损较明显 治疗2型糖尿病的重要途径治疗2型糖尿病的重要途径 改善胰岛素分泌 磺脲类药物 列奈类药物 GLP-1及其类似物 DPP-Ⅳ抑制剂 2009年ADA/EASD磺脲类依然是控制血糖的基础用药2009年ADA/EASD磺脲类依然是控制血糖的基础用药将二甲双胍和生活方式干预为糖尿病起始治疗，如血糖不能控制，加用基础胰岛素或磺脲类（Ⅰ级推荐）磺脲类降糖药应用中的问题磺脲类降糖药应用中的问题加速β细胞功能衰竭？ 增加心血管死亡？ DPP-Ⅳ抑制剂能否替代磺脲类降糖药？ 磺脲类降糖药应用中的问题磺脲类降糖药应用中的问题加速β细胞功能衰竭？ 渐进的2型糖尿病自然病程 需要同时关注2型糖尿病患者胰岛素分泌与抵抗渐进的2型糖尿病自然病程 需要同时关注2型糖尿病患者胰岛素分泌与抵抗Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota-10-5051015202530糖尿病病史(年)肥胖 糖尿病诊断 未控制的高血糖 050100150200250血糖(mg/dL)相对功能(%)50100150200250300350胰岛素水平2型糖尿病病生理进程的多米诺骨牌效应2型糖尿病病生理进程的多米诺骨牌效应*Gary Taubes,Science,2009;325 (5938), 256-260 胰岛素抵抗β细胞功能衰竭高血糖糖尿病并发症大血管并发症微血管并发症神经病变合并或不合并其它危险因素，如血压、肥胖、血脂等炎症*脂质超载*基因 × 环境随血糖持续升高： β细胞葡萄糖敏感性下降更显著B细胞感受葡萄糖信号的敏感性下降 外周对胰岛素信号的敏感性下降 Ele Ferrannini, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.胰岛素敏感性葡萄糖敏感性NGTIGT随血糖持续升高： β细胞葡萄糖敏感性下降更显著2h-餐后血糖(mmol/L)肥胖NGT患者百分比(%)NGT开始，随血糖升高β细胞葡萄糖敏感性和胰岛素敏感性进行性下降nullT2DM患者β细胞功能衰竭原因高糖加速β细胞凋亡模型高糖加速β细胞凋亡模型高 糖细胞因子信号分子β细胞凋亡胰岛凋亡基因IL-1β NF-κB IFN-γ TNF-α 瘦素Fas/Fas配体(FasL) Caspase FLIP IRS-2Bcl家族 TXNIPFFA以TG形式沉积在胰腺损伤β细胞FFA以TG形式沉积在胰腺损伤β细胞以TG形式在胰腺沉积遗传高脂饮食运动减少脂肪细胞肥大---脂肪组织的胰岛素抵抗FFA升高 非脂肪组织异位沉积高糖背景使脂毒性作用扩大 加速β细胞凋亡高糖背景使脂毒性作用扩大 加速β细胞凋亡R. Paul Robertson, et al. Diabetes 2004; 53: S119-S124. 正常的氧化代谢途径PPARs及SREBPs等 异常途径高脂高糖背景神经酰胺增多 氧化应激 线粒体损伤 内质网应激β细胞凋亡生理状态下，能量信号促胰岛素分泌途径生理状态下，能量信号促胰岛素分泌途径Nimbe Torres,et al. Vitamins and Hormones 2009;80:217-2419能量信号多种途径促胰岛素分泌 通过三羧酸循环促胰岛素分泌 通过肠促胰岛素激素促胰岛素分泌作为能量信号的辅助信号 磺脲类药物增强β细胞触发通路的信号强度作为能量信号的辅助信号 磺脲类药物增强β细胞触发通路的信号强度葡萄糖等能量信号磺脲葡萄糖等能量信号β细胞对于高糖信号敏感性下降 胰岛素释放滞后、幅度降低触发通路放大通路↓下调2型糖尿病恢复胰岛素释放的时相和幅度触发通路放大通路磺脲类药物治疗+磺脲类药物增强β细胞通路信号强度葡萄糖等能量信号β细胞感受高糖信号 胰岛素正常释放触发通路放大通路正常人群null按需分泌的模式图正常血糖高血糖内源性胰岛素胰岛素促泌剂胰岛素需要葡萄糖依赖促胰岛素分泌更接近生理节律ＵＫＰＤＳ研究ＵＫＰＤＳ研究单纯饮食治疗组 二甲双胍治疗组 磺脲类药物治疗组 ２型糖尿病患者的β细胞功能以同样的速率衰减 磺脲类降糖药应用中的问题磺脲类降糖药应用中的问题引发心血管不良反应？null磺脲类药物受体存在的部位及其作用Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. O’Rourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.当磺脲类药物与SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2结合时 可能引起2型糖尿病患者心血管不良反应null磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力 (on SUR) IC50From Stephen J Tucker. 5th IDF-WPR Congress, May 6th, 2002, Beijing International Convention Center Dorschner H, Brekardin E, Uhde I, et al. Molec Pharmacol. 1999;55:1060-1066. Hu S, Wang S, Fanelli B, et al. J Pharmacol & Exper Ther. 1999;293:444-452.nullUKPDS研究认为磺脲类对心脏事件并无不利影响格列吡嗪控释制剂使血药浓度稳定格列吡嗪控释制剂使血药浓度稳定控释制剂使血药浓度随时间波动更小，且更长时间地处于有效治疗窗范围中。null瑞易宁采用先进的 “胃肠道治疗系统（GITS）”控释技术磺脲类降糖药应用中的问题磺脲类降糖药应用中的问题DPP-Ⅳ抑制剂能否替代磺脲类降糖药？null磺脲类可能引起体重增加 低血糖 降糖幅度1%~2% 安全性被大量大规模研究证实 效价比好 减少低血糖 不增加体重 抗β细胞凋亡 DPP-Ⅳ抑制剂一般为0.5%-1% 无长期试验结果及心血管转归试验 效价比差不能替代DPP-Ⅳ抑制剂 中国2型糖尿病防治指南用药中国2型糖尿病防治指南用药流程null “我们治疗糖尿病，而不只是治疗高血糖…” Harold E.Lebovitznull低血糖 血脂 血压 抗血小板治疗 大血管、微血管并发症的筛查小 结小 结中国2型糖尿病 中国T2DM目前形势严峻，需积极控制血糖达标 中国T2DM特点与国外存在差异，β细胞功能缺乏扮演着重要角色 磺脲类药物增强β细胞对能量敏感性 直接作用于β细胞膜KATP通道 格列吡嗪控释片血药浓度平稳，葡萄糖依赖促胰岛素分泌更接近生理节律 综合治疗，优化降糖null谢谢大家！让我们都来关爱糖尿病