难治性强迫症的药物强化治疗与手术治疗新进展

而弹性好,阴道造穴损伤小, 再造的阴道柔软、宽畅, 富有弹 性,较符合生理要求。术后外阴部无任何手术痕迹, 有利于消 除患者强烈的自卑心态, 易使患者接受。其不足的是需熟练 掌握血管神经吻合的显微外科技术。 216 其它 1988 年, Liford 等[ 22]首先应用组织扩张器扩 张两侧小阴唇皮肤后, 利用扩张的阴唇皮肤形成阴道。吴杰 等[ 23]自 1997 年 4 月, 应用软组织扩张器扩张小阴唇组织, 设 计小阴唇皮瓣形成阴道壁, 治疗 5 例, 再造阴道口大于 2 横 指,深度\8 cm,具有感觉和分泌功能, 接近生理要求, 并认为 是诸多阴道成形术中较为理想的方法。但因手术需分期进 行,住院时间长, 易出现感染、破溃、护理困难等情况。1996 年, Okada等[ 24]将扩张器置入会阴皮下,扩张 3~ 6 周,将扩张 的会阴皮肤成/ U0型皮瓣用于阴道成形,术后阴道无缩窄 发生,效果良好。 理想的阴道成形术应安全、简单, 有足够的深度和宽敞 度,不发生挛缩, 不破坏外阴形态, 不遗留供区显著瘢痕, 在性 生活时不需要使用润滑剂。但目前还没有一种方法满足上列 全部要求, 如何改进已有方法, 利用新技术, 特别是覆盖材料 方面,还有待进一步发展。其发展方向,是应用组织的技 术再造出理想的阴道。 参 考 文 献 1 何清濂 1 阴道缺损1 见:黎鳌,杨果凡,郭恩覃主编1 整形与烧伤外 科手术学[ M ]1 北京:人民军医出版社, 199611 050~ 1 0591 2 高 静,岳纪良 1 阴道成形术的研究进展 [ J] 1 中华医学美学美容 杂志, 2002, 8( 1) : 52~ 541 3 张涤生主编 1 整复外科学 [ M ] 1 上海:上海科学技术出版社, 197915341 4 张 玮,张亚兰,崔桂芬 1 阴股沟皮片移植法阴道成形术[ J] 1 北京 医学, 2000, 22( 4) : 231~ 2321 5 熊 庆,谢蜀祥,王淑珍 1 腹膜与皮肤移植阴道成形术远期疗效比 较[ J] 1实用妇产科杂志, 1991, 7( 2) : 94~ 951 6 Chen YBT, Cheng TJ. Lin H, et al. S patial w-plasty ful-l thickness skin graft f or neovaginal reconstruct ion [ J ] . Plast Reconst r Surg, 1994, 94( 5) : 729~ 732. 7 张福奎,闫 震,刘永祜 1 羊膜移植法阴道再造 21例 [ J]1 中华整 形烧伤外科杂志, 1996, 12( 5) : 387~ 3881 8 王孟龙,龙凤宜,徐 红,等 1 阴式腹膜代阴道成形术的研究 [ J] 1 中国实用妇科与产科杂志, 1998, 14( 2) : 122~ 1231 9 李 莉,郝秋芳 1 游离腹膜阴道成形术 96例临床研究[ J ]1 中国实 用妇科与产科杂志, 2002, 18( 7) : 446~ 4471 10 廖 莳,杜 敏,许可可,等 1 腹腔镜下腹膜阴道成形术[ J ]1 中华 妇产科杂志, 2003, 38( 5) : 312~ 3131 11 杨日普1 带血管蒂回肠移植阴道成形 26例临床观察[ J ]1 中华妇 产科杂志, 1999, 34( 6) : 369~ 3701 12 何恢绪, 李清荣,邓志雄,等 1 乙状结肠阴道重建术( 附 21 例报 告) [ J]1 中华泌尿外科杂志, 2002, 23( 7) : 424~ 4251 13 Hage JJ, Karim BB, Assch eman H, et al. Unfavorable long- term re- sult s of rectosigmoid neocolpopoiesis[ J] . Plast Reconstr Surg, 1995, 95: 842~ 847. 14 高 静,乔 群,刘志飞,等 1 下腹壁轴型皮下蒂皮瓣阴道成形术 后退缩二例[ J ]1中华整形外科杂志, 2002, 18( 5) : 3201 15 边建民, 卢毓芳,黄运严,等 1 应用下腹壁皮下蒂皮瓣行阴道再造 [ J]1 中国美容医学, 2003, 12( 5) : 496~ 4971 16 Wee JT , Joseph V T. A new techn ique of vaginal reconst ruct ion us- ing neurovascular pudenda-l thigh flaps: a preliminary report [ J] . Plast Reconst r Surg, 1989, 83( 4) : 701~ 709. 17 袁相斌,林子豪,何清濂,等 1 轴型皮瓣再造阴道 126例经验体会 [ J]1 中华显微外科杂志, 2001, 24( 3) : 170~ 1711 18 Giraldo F, Solano A, Mora M , et al. The Malaga flap for vaginoplasty in the Mayer-Rikitansky-Kuster-H auser S yndrome: experience and early- ferm results[ J] . Plast Reconst r S urg, 1996, 98( 2) : 305. 19 李彤彤,朱唯力,赵启明 1 阴股沟岛状皮瓣骨膜上隧道阴道再造 术 5例[ J ]1实用美容整形外科杂志, 2002, 13( 2) : 65~ 661 20 Johnson N, Lilford RJ, Batchelor A, T he free-f lap vagino- plasty; a new surgical procedure for the t reatment of vaginal agenesis[ J] . Br J Obstet Gynaecol, 1991, 98( 2) : 184~ 188. 21 于加平,李 艳,曾金鉴 1 游离皮瓣一期阴道再造术[ J]1 中华整 形外科杂志, 2000, 16( 4) : 203~ 2051 22 Lilford RJ, Sharpe DT , Thomas DFM. Use of t issue expansion tech- niques to creat skin f laps for vaginoplasty[ J] . Br J Obstet Gynaecol, 1988, 95( 2) : 402~ 407. 23 吴 杰,洪 颖,李胜凡,等 1 应用小阴唇扩张皮瓣的阴道成形术 [ J]1 中华整形外科杂志, 2003, 19( 1) : 18~ 201 24 Okada E, Iwahira Y, M aruyama Y. Treatment of vaginal agenesis with an expanded vulval flap[ J] . Plast Reconst r Surg, 1996, 98 ( 3) : 530~ 533. (收稿日期: 2004- 11-25 修回日期: 2005- 04-06) 难治 性 强 迫 症 的 药 物 强 化 治 疗 与 手 术 治 疗 新 进 展 广西壮族自治区人民医院心理康复中心 (南宁 530021) 陶建青 石 捷 曾 强 梁 佳康 红 业 明 朱 澜 吴夏芳 强迫症( obsessive- compulsive disorder, OCD)是一种以反复 出现的强迫观念、强迫动作为基本特征的一类焦虑障碍, 病因 尚不十分清楚,可能与遗传、生化、精神因素、人格缺陷等因素 有密切的关系。强迫症的治疗一直是临床治疗的难点, 优先 作用于 5-羟色胺的回收抑制剂 ( SR I)包括氯丙咪嗪、帕罗西 汀、盐酸氟西汀、氟伏沙明等的临床应用, 给强迫症患者带来 了希望。但还有 40% ~ 60% 的患者没有取得满意的疗效, 发 展成为难治性强迫症( treatment-r efractory obsessiv e- compulsive diso rder, T R-OCD) , 造成严重的社会功能残疾[ 1]。难治性强迫 症目前还没有明确的定义, Hollander E [ 2]认为, 足量(推荐剂量 860 Guangx i Medical J ournal, Jun 2005 , Vol127 , No16 的高剂量一端)、足疗程( 8~ 10 周)的三种 SRI治疗无效, 即可 称为难治性强迫症。本文将 TR-OCD的药物强化治疗与手术 治疗的新进展综述如下。 1 药物强化治疗 111 SRI针剂静脉注射强化治疗 随机安慰剂对照研究已显 示静滴氯丙咪嗪对难治性强迫症的治疗效果[ 3]。近年来也有 人用西酞普兰针剂静滴治疗难治性强迫症。Pallanti S [ 4]对 39 例病情中至重度、病程 1 年以上, Y-BOCS \25 分, 无其它轴Ñ 诊断, 经过 2 种 SRI 治疗无效 (西酞普兰除外 )的难治性强迫 症患者,给予西酞普兰 20~ 80 mg / d 静滴(根据耐受性制定药 物治疗量) 21 d, 之后改口服西酞普兰治疗至 84 d,结果发现, 在观察点第 21 d, 有 27 例( 69% ) Y-BOCS 减分率\20% , 23 例 Y-BOCS 减分率\25% , 其中 4 例大于 35%。在观察点第 84 d, 27 例病人的病情仍然保持稳定, 几个维度的生活质量也均 能得到改善。提示静滴西酞普兰能快速起效, 加速强迫症状 缓解,预示改口服西酞普兰治疗有效。该研究只是一个开放 性研究,缺乏双盲、双模拟、安慰剂对照。 112 吲哚洛尔( P indolol) 吲哚洛尔是一种B受体阻滞剂, 但 与 5-HT 能神经元胞体上的 5-HT 1A自身受体也有很强的亲合 力,能阻滞该受体的活动。Dannon PN[ 5]对帕罗西汀 60 mg/ d 治疗( 1714 ? 21 1)周无效的 14例难治性强迫症进行双盲对照 研究, 8 例给吲哚洛尔( 71 5 mg/ d)与帕罗西汀治疗, 6 例给安 慰剂与帕罗西汀治疗。4 周后发现两组间 Y-BOCS 评分差异 具有统计学意义。还发现吲哚洛尔对 SRI 部分有效的病人效 果明显,而那些对 SRI 完全无效的病人几乎没有任何效果。 可能是与 SRI合用时,吲哚洛尔对胞体 5-HT 1A自身受体 的阻滞作用能避免 SRI治疗初期因 5-HT 1A自身受体兴奋性增 高引起的神经冲动不足,从而增强抗强迫治疗的效果。 113 利培酮 ( R isperidone) 利培酮是一种强的 5-HT 2A和相 对弱的 D2 受体拮抗剂, 用于精神分裂症和双相情感障碍的治 疗。已经有不少开放性研究证实利培酮治疗难治性强迫症具 有良好的疗效和耐受性[ 6]。近来, Hollander E 等[ 6]对利培酮 治疗难治性强迫症进行了双盲、安慰剂对照研究, 对经过两种 SRI 治疗无效的 16例难治性强迫症,继续使用原来的 SRI 药 物, 10 例合用利培酮 015~ 31 0 mg / d, 6 例合用安慰剂, 观察 8 周,结果利培酮组 4 例 Y-BOCS 减分率\ 25% , CGI- Ñ评分为 1 或 2 分, 安慰剂组没有一例达到这个效果。利培酮组脱落 1 例( 10% ) , 安慰剂组脱落 2 例( 3313% ) ,安慰剂组脱落明显高 于利培酮组。进一步说明利培酮治疗难治性强迫症有效, 无 明显不良反应。但该研究样本量太少, 否则会有更好的可信 性。 114 奥氮平 ( O lanzapine) 奥氮平是一种具有多受体作用 ( DA、5-HT、M1、H1 等)的非典型抗精神病药物, 被 FDA 批准 用于精神分裂症,作为情感稳定剂用于双相情感障碍的治疗。 既然奥氮平具有与利培酮相同的 5-HT 和 DA 受体阻滞效应, 就应该能治疗难治性强迫症。Koran LM 等[ 7]对符合 DSM-Ô 诊断标准、病程 1 年以上、Y-BOCS \18、无器质性疾病、精神 病或其它轴Ñ诊断,经氟西汀\60 mg / d 治疗 10 周以上, 无明 显效果的强迫症, 继续使用原来剂量的氟西汀治疗, 联合奥氮 平 21 5~ 10 mg / d 治疗 6 周,共有 9 例完成观察, Y-BOCS 减分 率平均下降 16% , 其中 3 例减分率分别为 68%、30%、29%。 随访 6 个月发现 60%病人体重增加。F rancobandiera G[ 8]将 9 例难治性强迫症给奥氮平联合 SRI 或氯丙咪嗪治疗 6 周, 发 现 6 例 Y-BOCS、CGI评分改善。认为奥氮平强化治疗难治性 强迫症有 2/ 3 病人有效, 在常规治疗无效时加用奥氮平治疗 是一种有效的选择。 11 5 奎硫平( Quetiapine) 奎硫平是一种二苯二氮卓类衍生 物,化学结构类似于氯氮平和奥氮平, 对多个脑受体有亲和 力,并且有很强的肾上腺A1 受体阻滞作用,对 5-HT 2 受体亲和 力大于 D2 受体亲和力。Mohr N 等[ 9]对 8 例难治性强迫症给 奎硫平+ SRI治疗 8 周, 有 4 例症状改善, CGI 评分为 1 或 2 分,尽管缺乏对照, 也得出大约 1/ 2 难治性强迫症可能对抗精 神病药+ SRI治疗有效的结论。Atmaca M 等[ 10]对符合 DSM- Ô诊断标准、经一种 SRI治疗 3 个月无效的 27 例强迫症。进 行了单盲、安慰剂对照研究, 观察 8 周, 结果研究组( SRI+ 奎 硫平) 14 例中的 9 例( 641 4% ) Y-BOCS 减分率 \60% , 1 例 Y- BOCS 减分率\30% , 而对照组 ( SR I+ 安慰剂)无一例改善。 进一步证明奎硫平治疗难治性强迫症的疗效。 11 6 阿米舒必利( Amisulpir ide) 阿米舒必利是苯甲酰胺替 代物类抗精神病药, 可选择性的与边缘系统的 D2、D3 受体结 合,与 5-HT、A、H、M 受体无亲和力。如果按照强迫症发病机 制的 5-HT 学说,阿米舒必利根本不会对强迫症有治疗效果。 Met in O 等[ 11]却用这种作用机制不同的抗精神病药强化治疗 难治性强迫症。共 20 例符合 DSM-Ô诊断标准 ,对 SRI 治疗 有阻抗的强迫症, 加用阿米舒必利( 325 ? 106) mg/ d,共观察疗 效及副反应 12 周。发现治疗前后 Y-BOCS 评分差异具有统 计学意义( P = 01 000 1) , 副反应为体重增加 14 例( 70% ) , 轻 度镇静 13 例( 65% ) , 疲乏 7 例( 35% )。提示加用阿米舒必利 对难治性强迫症是一个有效的治疗方法, 也说明了强迫症发 病机制的复杂性。但这只是初步无对照的研究。 2 手术治疗 21 1 深部脑刺激 ( deep brain stimulation, DBS) 近十年来, DBS 在神经外科领域得到飞速发展, 近年来已经应用在难治 性强迫症、抑郁症、焦虑症的治疗。其具有充分的可逆性, 刺 激电流可以随症状改善和疾病进程进行调整, 也可以在病人 毫不知情的情况下打开或关闭电流, 疗效远远大于不良反应 等特点,得到较好的应用。Cosyns P 等[ 12]报道, 在 4 例难治性 强迫症双侧内囊前肢植入四极电极, 经过慢性的射频电流刺 激后, 3 例强迫症状明显改善, 没有明显的副反应,结果令人鼓 舞。是治疗难治性强迫症的一种新的选择。但是其样本量太 少,缺少统计学说服力,也需要重复。 21 2 晶状体前囊切开术( anterior capsulotomy ) 脑立体定向 晶状体前囊切开术是常用的手术方式之一, Lopes AC [ 13]综述 该手术方式对难治性强迫症缓解率达 38% ~ 100% ,是最经典 861广西医学 2005 年 6 月 第 27卷 第 6期 的手术方式。Christensen DD 等[ 14]报道 2 例难治性强迫症接 受晶状体前囊切开术治疗。1 例 10 岁时患强迫症, 经过一系 列药物治疗及行为治疗均无效, 18 岁时接受了晶状体前囊切 开术治疗, 之后在能正常上学并顺利大学毕业, Y-BOCS 评分 降至0 分, 手术后 41 5年结婚。另 1 例 17 岁开始患强迫症, 病 程 47 年,经过非手术治疗强迫症状没有缓解, 他在 64 岁时接 受晶状体前囊切开术治疗, 术后两年 Y-BOCS 评分由术前 30 分降至 8分 ,社会功能大部分恢复。该病例说明了手术治疗 难治性强迫症安全性, 适用于年轻患者, 也适用于老年患者。 但是也同样是样本量太少,需要重复。国内孙伯民等[ 15]对 28 例难治性强迫症进行内囊前肢毁损术治疗后, 16 例强迫症状 完全消失, 8 例显著改善, 4 例无明显变化。其中 1 例出现并 发症, 12 例术后有轻度认知障碍及短暂记忆障碍, 3~ 10 d 后 恢复, 2 例术后有人格改变。在精神科量表检查中, 焦虑、抑郁 及强迫症状量表分数均有明显下降。认为该手术方法安全、 显效迅速,是一种理想的替代治疗手段。张海音等[ 16]对这 28 例病人随访,发现术后 2 年总有效率为 531 5% , 明显低于术后 3 个月, 认为该手术对强迫行为的疗效差, 对强迫思维的疗效 较好。 213 扣带回切开术( cingulotomy) Dougherty DD等[ 17]对符 合 DSM- III-R标准、对药物治疗及行为治疗无效的 44 例难治 性强迫症患者。行扣带回切开术治疗, 平均随访 32 周, 用 Y- BOCS 评定治疗效果。发现有 14 例完全缓解, 6 例部分缓解, 提示有 32% ~ 45%对药物治疗及行为治疗无效的难治性强迫 症对扣带回切开术治疗有效, 而且没有任何副反应。该手术 也是治疗难治性强迫症的一种选择之一。Kim CH 等[ 18]将 14 例难治性强迫症行扣带回切开术治疗, 在术后发现 Y-BOCS 平均减分率为 36% , 6 例达到缓解的标准。术后第 12 个月 Y- BOCS 减分率\35% , CGI 评分达到显著进步或明显进步, 神 经心理测验未发现明显的认知功能损害。认为扣带回切开术 极少引起认知损害, 明显改善强迫症状。Lopes AC[ 13]该 手术方式对难治性强迫症缓解率达 27% ~ 57%。 214 边缘白质切断术 ( limbic leucotomy ) 韩国人 Kim MC 等[ 19]报告了亚洲 12 例难治性强迫症, 在 1993 年实施边缘白 质切断术后,进行平均 45 月的随访研究。发现全部病人恢复 了病前的生活功能, Y-BOCS 平均分由术前 34 分降至 3 分。 这个长期随访研究显示, 脑立体定向外科手术边缘白质切断 能安全有效治疗难治性强迫症。Lopes AC[ 13]报告该手术方式 对难治性强迫症缓解率达 61% ~ 69%。 以上介绍了难治性强迫症的药物强化治疗和手术治疗的 新进展,给难治性强迫症的治疗多了一些选择,但还面临很多 问题。新型抗精神病药物联合 SRI 治疗难治性强迫症正逐渐 被接受,新型抗精神病药强化治疗会不会引发 EPS、糖尿病、 体重增加? 到底要维持多久? 停用后是否会复发? 答案是肯 定的。Maina G等[ 20]发现, 经过抗精神病药物强化治疗的患 者,停用抗精神病药物后继续单独使用 SRI 治疗, 在停药后 8 周,被观察的 15例患者中 13 例复发, 另外 2 例在停药 1 年时 复发。手术治疗的安全性需要更多的病例研究, 更精确的脑 部定位,以及更长时间的随访研究。 参 考 文 献 1 Pallanti S, Hollander E, Bienstock C, et al. Treatment non-response in OCD: methodological issues and operat ional definit ions [ J] . Int J Neuropsychopharmacol, 2002, 5( 2) : 181~ 189. 2 Hollander E, Bienstock CA, Koran LM, et al. Refractory obsessive- compulsive disorder: state-o-f the-art treatment[ J] . J Clin Psychiat ry, 2002, 63( suppl 6) : 20~ 29. 3 Fallon BA, Liebow it z MR, Campeas R, et al. Int ravenous clomipram-i ne for obsessive-compulsive disorder ref ractory to oral clomipramine: a placebo- cont rolled study[ J] . Arch Gen Psychiatry, 1998, 55( 10) : 918 ~ 924. 4 Pallant i S, Querciol iL , Koran LM. Citalopram int ravenous infusion in resistant obsessive-compulsive disorder: an open t rial[ J ] . J Clin Psy- chiat ry, 2002, 63( 9) : 796~ 801. 5 Dannon PN, Sasson Y, Hirschmann S, et al. Pindolol augmentation in treatm en-t resistant obsessive compulsive disorder: a double-blind placebo controlled t rial[ J] . Eur Neuropsychopharmacol, 2000, 10( 3) : 165~ 169. 6 Hollander E, Baldini Rossi N, S ood E, et al. Risperidone augmenta- tion in t reatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a double- blin d, placebo- cont rolled study [ J ] . Int J Neuropsychopharmacol, 2003, 6( 4) : 397~ 401. 7 Koran LM , Ringold AL, Elliot t MA. Olanzapine augmentat ion for treatm en-t resistant obsessive-compulsive disorder[ J] . J Clin Psychia- try, 2000, 61( 7) : 514~ 517. 8 Francobandiera G. Olanzapine augmentat ion of serotonin uptake in- hibitors in obsessive- compulsive disorder: an open study [ J ] . Can J Psychiatry, 2001, 46( 4) : 356~ 358. 9 Mohr N, Vythil ingum B, Emsley RA, et al. Quet iapine augmentat ion of serotonin reuptak e inhibitors in obsessive-compulsive disorder [ J ] . Int Clin Psychopharmacol, 2002, 17( 1) : 37~ 40. 10 Atmaca M, Kuloglu M , T ezcan E, et al. Quet iapine augmentat ion in pat ients w ith t reatment resistant obsessive-com pulsive disorder: a sin- gle- blind, placebo- cont rolled study[ J ] . Int Clin Psychopharmacol, 2002, 17( 3) : 115~ 119. 11 Met in O, Yaz ici K, Tot S , et al. Amisulpiride augmentation in t reat- ment resistant obsessive-compulsive disorder: an open t rial[ J ] . Hum Psychopharmacol, 2003, 18( 6) : 463~ 467. 12 Cosyns P, Gabriels L, Nut tin B. Deep brain st imulation in t reatment ref ractory obsessive compulsive disorder[ J] . Verh K Acad Geneeskd Belg, 2003, 65( 6) : 385~ 400. 13 Lopes AC, do Mathis ME, Canteras MM , et al. Update on neurosurg-i cal t reatment for obsessive compulsive disorder [ J ] . Rev Psiquiat r, 2004, 26( 1) : 62~ 66. 14 Christensen DD, Lait inen LV, Schmidt LJ, et al. Anterior capsuloto- my for t reatment of ref ractory obsessive-compulsive disorder: result s in a young and an old patient [ J] . S tereotact Funct Neurosurg, 2002, 79( 3~ 4) : 234~ 244. 15 孙伯民, 李殿友,郎黎琴,等 1 内囊前肢毁损术治疗难治性强迫症 [ J]1 中国神经精神疾病杂志, 2003, 29( 2) : 81~ 841 862 Guangx i Medical J ournal, Jun 2005 , Vol127 , No16 16 张海音,王祖承,孙伯民 1 双侧内囊前肢毁损术治疗难治性强迫 症疗效及随访研究[ J]1 上海精神医学, 2004, 16( 3) : 149~ 1521 17 Dougherty DD, Baer L, Cosgrove GR, et al. Prospect ive long-term follow-up of 44 pat ients w ho received cingulotomy for t reatment-re- f ractory obsessive- compulsive disorder[ J] . Am J Psych iatry, 2002, 159( 2) : 269~ 275. 18 Kim CH , Chang JW, Koo M S, et al. Anterior cingulotomy for re- f ractory obsessive- com pulsive disorder [ J ] . Acta Psychiat r Scand, 2003, 107( 4) : 283~ 290. 19 Kim MC, Lee T K, Choi CR. Review of long-term results of stereo- tactic psychosurgery [ J] . Neurol Med Chir ( Tokyo) , 2002, 42 ( 9) : 365~ 371. 20 Maina G, Albert U, Ziero S , et al. Antipsychotic augm entation for treatm ent resistant obsessive-compulsive disorder: w hat if antipsy- chot ic is discont inued? [ J] . Int Clin Psychopharmacol, 2003, 18( 1) : 23~ 28. (收稿日期: 2005- 02-03 修回日期: 2005- 03-21) TSHr 在 Graves 眼 病 发 病 机 制 中 作 用 的 研 究 进 展 广西医科大学眼科中心 (南宁 530021) 何剑峰 促甲状腺素受体( TSHr)是 Graves 病( GD)甲状腺功能亢 进的自身抗原[ 1]。近年来, 因其可能是甲状腺和眼眶的共享 自身抗原而引起了广泛的关注。本文就 TSHr 的生物学特性、 其在眼眶组织中的表达以及影响其在眼眶组织中表达的有关 因素等研究中的进展作一介绍。 1 概 述 Graves 眼病( GO)亦称甲状腺相关眼病( thyroid-associated opht halmopathy, TAO) , 是一种与甲状腺疾病密切相关的器官 特异性自身免疫性疾病。尽管其发病机制仍不是十分清楚, 但其组织学改变和临床特征已被熟知, 即眼眶组织中成纤维 细胞的增殖并合成大量的亲水性糖胺多糖( GAGs) , GAGs 在 眼眶组织中的堆积,而导致眶内脂肪、结缔组织和眼外肌的水 肿和肿胀,引起特征性的眼球突出、眶周水肿和炎症及眼外肌 功能障碍,严重者出现视功能损害。GO 和 GD在临床上的密 切关联,提示在甲状腺和眼眶中可能存在一种被 T 淋巴细胞 识别的自身共享抗原, 这种共享抗原被致免的 T 淋巴细胞识 别后,经血液循环浸润眼眶, 并分泌大量的炎性细胞因子作用 于眼眶内脂肪及结缔组织而出现特征性的 GO 眼部表现。那 么,什么是 GO 和 GD的共享抗原呢? 国内外学者已进行了大 量的研究,眼外肌 64-kDa 蛋白、53-kDa 蛋白、G2s 蛋白曾被认 为是引起 GO和 GD的共享自身抗原[ 2~ 4] ,但进一步的研究发 现,这些蛋白除存在于眼外肌和甲状腺外还存在于体内其他 组织,在一些没有特征性眼眶炎症的患者血清中也能检测到 这种高滴度眼外肌抗原的抗体。同时, 这些蛋白出现在疾病 的中期以后,提示其可能是眼外肌损害和抗原暴露的继发改 变[ 5]。研究发现, GO患者眼眶组织中存在 TSHr, 并在其血清 中检测到高浓度的 TSHr 抗体( TRAb) , TRA 水平与 GO 临床 表现的严重程度有关[ 6]。在适宜的培养条件下, 人眼眶前脂 肪成纤维细胞可分化为携带 TSHr 的成熟脂肪细胞[ 7]。因此, 许多学者认为 T SHr 最有可能是甲状腺、眼眶的共享自身抗 原,其正受到越来越多的重视。 T SHr是甲状腺细胞的一种特异性蛋白质, 存在于甲状腺 腺泡细胞膜上,其在甲状腺中发挥正常的生理功能, 在甲状腺 疾病的发生发展中起着十分重要的作用。促甲状腺素( TSH ) 通过 TSHr 而影响甲状腺细胞的生长、分化和功能的发挥。病 理状况下, TSHr又是 T SHr抗体攻击的靶, 是引起 GD 甲状腺 机能亢进(甲亢)的自身抗原[ 1]。GD的甲亢源于未能控制的 TSHr 抗体的刺激, TSHr这一自身抗原通过增加细胞内 cAMP 水平而模拟 TSH 的作用,导致甲状腺细胞出现不依赖下丘脑 - 垂体- 甲状腺轴的功能亢进和增大。 2 TSHr的生物学特征 TSHr 是 G蛋白偶联的 7 个跨膜受体( GPCRs)超家族中 的一员,属于与视紫质和肾上腺素受体相关的 A 亚家族, 其与 FSH(促卵泡激素)、LH (促黄体生成素)和 CG(绒毛膜促性腺 激素)等糖蛋白激素受体一起构成一个独特的亚组。FSH、LH 和 CG 这三种糖蛋白激素受体在跨膜区享有 70%的同源性, 其差别在与激素结合的 N 末端细胞外区段。在细胞外区段, TSHr与 FSHr 有 39% 的同源性, 与 LH/ CGr 有 45% 的同源 性[ 8]。 自 Parmentier 等[ 9]利用 RT-PCR 技术克隆了犬 TSHr 的 cDNA后, 人、大鼠、小鼠、牛、羊和猫等哺乳动物的 TSHr cD- NA相继被克隆。种属比较发现 TSHr 的同源性超过 90%。 1989 年 Rapoport 实验室用寡核苷酸探针分离出完整的人 TSHr 的 cDNA 克隆,编码人 TSHr的基因位于 14 号染色体长 臂( 14q13) ,全长超过 60kb,约含 58 000 碱基对,有 10 个外显 子,它们的碱基对( bp)数分别为 327、72、75、75、75、78、69、78、 189和 412, 共有 9 个内含子。第 1 至第 9 外显子编码 T SHr 的细胞外功能区, 而跨膜区及细胞内区则由单个巨大的始基 型第 10 个外显子编码。TSHr 的开放性阅读框由 2 295 个核 苷酸编码含有 764 个氨基酸蛋白构成,分为膜外、跨膜和膜内 区 3 个部分,膜外区有 418 个氨基酸, 一个 N 端和 5 个糖基化 位点;跨膜区有 264 个氨基酸 (氨基酸 419~ 682) , 呈疏水性, 有 7 个跨膜区, 膜外 3 个环和膜内 3 个环; 膜内有 82 个氨基 酸,有一个 C端和 C激酶磷酸化位点。由 21 个氨基酸构成的 信号序列位于其细胞外区段之前, 其结合可变区的功能目前 仍不清楚。TSHr 与 FSH 和 LH/ CGr 的差异在其细胞外区段 863广西医学 2005 年 6 月 第 27卷 第 6期