帕罗西汀与西酞普兰的临床应用进展

�综述� 帕罗西汀与西酞普兰的临床应用进展 朱 �琳 1 �吴曙霞 2 �刘 �炜 3 �季建林 1 � � 选择性 5 - HT再摄取抑制剂 ( Sero ton in Se lective Re- uptake Inh ibitors, SSR Is)是近年来临床上广泛应用的抗抑郁 药。 SSRIs的总体疗效和三环类抗抑郁药 ( T ricylic Antide- pressant, TCAs)相当, 但其安全性和耐受性均好于 TCAs。 良好的耐受性可以提高患者的服药依从性,这对疾病慢性且 易复发, 需要长期服药的抑郁障碍患者来说尤为重要。SS- R Is这些优于 TCAs的特点已是其成为抑郁障碍治疗中的一 线药物。 SSRIs主要有 5种药物,包括氟西汀、帕罗西汀、舍 曲林、氟伏沙明和西酞普兰。这 5种药物的药理作用机制总 体上是相似的, 但每种药物的结构、药效动力学、药代动力学 等均不尽相同。其中帕罗西汀是阻断 5- HT回收能力最强 的 SSR Is,西酞普兰则对 5- HT再摄取选择性最高。前者可 谓�经典�的 SSRIs, 于 1991年在美国 �药物�杂志上报道可 用于治疗抑郁障碍; 相对地后者则是该类药物中的�新秀�, 于 1998年 12月在美国上市, 1999年进入中国。近年来的大 量研究发现, 帕罗西汀与西酞普兰在临床应用上各有千秋, 现就两者在某些特殊抑郁障碍或焦虑障碍的应用、不良反 应、停药综合症和药物经济学等方面的比较综述如下。 输入 � paroxetine, c italopram, depress ion, anx ie ty, com or- b idity�等相关主词, 系统检索 Ov id MEDL INE ( R ) 、EM- BASE和 PsycINFO ( 1991~ 2006年 )等数据库,对相关文献 进行摘要判读, 并对不同数据库内的相同文献进行剔重统 计。三个文献数据库中, 1991~ 2006年度帕罗西汀有关治 疗抑郁 /焦虑共病文献总量达到 2400余篇, 自 2000年至今 帕罗西汀相关文献总量为 1181篇, 西酞普兰为 806篇。自 1991年以来,就整体而言,两种药物相关文献均呈逐年递增 趋势, 且帕罗西汀比西酞普兰的递增趋势更显著。另外, 作 者还检索、参阅了相关中文文献, 因数量较少和质量不高, 未 做系统分析, 仅参考录用数篇。 1� 老年性抑郁障碍 O rtiz等人 [ 1]的一项多中心随机开放试验显示治疗 > 60 岁的老年抑郁症中, 西酞普兰的使用率高于帕罗西汀 (分别 是 40. 8%和 24. 5% )。Klysner等人 [ 2]进行的一项随机对照 双盲试验显示, 西酞普兰 ( 20mg /d, 30m g /d及 40mg / d)能有 效预防老年性抑郁障碍的复发 ,在维持期治疗 48周后, 西酞 普兰组的复发比例为 15% ( 9 /60人 ), 而安慰剂组的比例高 达 67. 2% ( 41 /61人 ); 两组的复发时间也有显著差别 (P < 0. 0001)。 F lint[3]的综述显示西酞普兰、文拉法辛与依他普 仑、帕罗西汀、曲唑酮相比较,能够更加能够有效地治疗老年 抑郁症。这可能与西酞普兰对 5 - HT1A、5 - HT2A, 多巴胺 D1和 D2 , �1、�2和 �2肾上腺素能, 组胺 H1 , �2氨基丁酸 ( GABA ) 等神经递质的受体没有亲和力或亲和力很低,不抑 制 CYP450酶等特点有关,故老年人对其耐受性较好。 2� 抑郁障碍与焦虑障碍等共病 M enza等人 [ 4]首次应用西酞普兰治疗了 10名有严重抑 郁障碍伴焦虑的帕金森病的患者,治疗剂量不固定, 治疗时 间为 8周,结果表明西酞普兰在显著改善抑郁症状的同时也 明显改善了这些患者的焦虑症状和生活能力并具有很好的 耐受性,但由于该研究是非随机化的开放试验, 可能有许多 非特异性因子影响其结果。在另一项开放性的研究中 [ 5] , 应 用西酞普兰 (平均剂量 37. 6mg /d)对 21名焦虑 /抑郁共病的 患者进行治疗, 12周后可以改善病人的社交焦虑障碍 14 /21 ( 66. 7% )和严重抑郁障碍 16 /21 ( 76. 2% ) 。B aum gartner 等人 [ 6]的一项回顾性对照研究显示西酞普兰 (平均剂量 22. 4 � 7. 3 m g)对于患抑郁障碍或焦虑障碍及共病的儿童和青 少年具有很好的疗效和耐受性 ( 75% 的患者 CDRS - R及 SCARED的减分值 > 50% ,不良反应轻微 )。 3� 消化系统和心血管系统疾病伴发抑郁症状 M au re l等人 [ 7]比较了氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏 沙明治疗嗜酒的腹主动脉压缩 ( CAA )大鼠的疗效, 氟西汀治 疗的特异性最好,西酞普兰和氟伏沙明次之, 帕罗西汀为非 特异性。Fusa等人 [ 8]系统性分析了相关文章后指出, 选择 性 5-羟色胺再摄取抑制剂,尤其是西酞普兰和米氮平是治 疗心脏移植手术后伴发的抑郁症的最佳选择, 但仍需进一步 的随即对照研究来证实。俄罗斯的一项临床研究 [ 9]用西酞 普兰 ( 20mg /d)治疗 20名心肌梗死后抑郁的患者 (平均年龄 54. 4岁 � 2. 5岁 ) , 用药 42天后 86%的受试者贝克抑郁量 表减分值 > 50% ,且西酞普兰不影响血压和引起心律失常。 4� 神经系统疾病伴发抑郁症状 作者单位: 1、复旦大学附属中山医院心理医学科� 200032; 2、军事医学科学院生物医药信息中心; 3、北京卫咨康讯咨询有限公司;通讯作 者:季建林 �307�上海精神医学 2007年第 19卷第 5期 � � M u ller等人 [ 10]比较帕罗西汀和西酞普兰治疗脑损伤后 的强哭、强笑, 结果两者的疗效相似 (剂量均为 10m g / d ~ 40mg /d, 1~ 3天内起效 ) , 但是西酞普兰治疗组症状持续的 时间较长, 帕罗西汀治疗组 ( n = 13)有 2个病人出现了恶心 等不良反应; 而西酞普兰治疗 ( n= 13)组耐受性较好, 无不良 反应出现。李文迁等 [ 11]对西酞普兰治疗急性脑卒中后抑郁 疗效进行了随机空白对照研究,结果表明西酞普兰治疗卒中 后抑郁安全有效, 且能改善 12周时的认知功能、神经功能和 转归。 5� 焦虑障碍 有文章 [ 12]指出目前应用最广泛的五种 SSRIs中 (帕罗西 汀、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林 ) ,帕罗西汀是治疗 谱最广、效果最明显的抗强迫症以及其他焦虑障碍药物。但 Pe rna等人 [ 13]的随机单盲对照试验显示帕罗西汀和西酞普兰 治疗急性焦虑障碍具有相似的疗效 (分别是 84%和 86% , P > 0. 05)和耐受性。M undo等人 [ 14]的随机对照研究也提示氟 伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰治疗强迫症 ( OCD )的效果无明 显差别。一项单盲随机对照试验显示帕罗西汀和西酞普兰 治疗惊恐性障碍的效果相同, 并且具有较好的耐受性; 在研 究结束时显示出帕罗西汀组惊恐发作缓解比例有高于西酞 普兰组的趋势, 惊恐发作消失的患者比例帕罗西汀为 50% , 西酞普兰为 24% [ 15]。Mu llins等人 [ 16]的研究显示,应用帕罗 西汀、西酞普兰治疗患抑郁症、创伤后应激、社交焦虑障碍等 疾病的病人, 帕罗西汀组患者首次服药后的再次取药率低于 西酞普兰组患者 (分别是 50. 99%和 54. 49% )。一项随机双 盲对照试验显示, 20 m g /d的帕罗西汀与 20 mg /d的西酞普 兰相比较, 能够更好地增加抑郁障碍病人的睡眠效果 [ 17]。 6� 药物相互作用及不良反应等 Landen等人 [ 18]调查研究了帕罗西汀和西酞普兰治疗顽 固性抑郁障碍时引起性功能障碍的副作用,结果显示性功能 障碍与抑郁发作的持续时间有关, 而与年龄、SSRIs的剂量、 血浆浓度、治疗持续时间等无关; 同时帕罗西汀和西酞普兰 治疗时引起性功能障碍的发生率无统计学差别。W ald inger 等人 [ 19]进行的一项随机双盲对照试验显示帕罗西汀 ( 20m g / d)与西酞普兰 ( 20m g /d)相比较, 能够明显延迟性高潮和射 精的时间 (帕罗西汀组为从 18s到 170s, 西酞普兰组从 21s到 44s),提示可以治疗早泄。有研究表明, 5名对双环类抗抑郁 药齐美定有高敏反应的患者, 应用帕罗西汀、西酞普兰治疗 具有很好的耐受性 [ 20]。妊娠方面, Be llantuono[ 21]检索了相关 的 15篇文献 ( 7篇前瞻性研究, 7篇回顾性研究以及 1篇病 例对照研究 ),结果显示在妊娠早期 (前 3个月 )服用氟西汀、 舍曲林、西酞普兰以及文拉法辛不会增加新生儿严重先天畸 形的风险; 对于帕罗西汀, 近期的数据提示在妊娠早期要慎 用。Rahim i等人 [ 22]进行的 M eta分析显示, SSR Is不会增加 严重先天性心脏病或轻度先天畸形的风险,但是会显著增加 自然流产的风险 ( Comb ined OR= 1. 70)。另一项前瞻性对比 评价 [ 23]显示,在妊娠晚期 (后 3个月 )服用西酞普兰会增加 新生儿的适应不良综合征 ( poor neonata l adaptation syndrom e) 的相对风险 ( OR = 4. 2, 95% CI: 1. 71~ 10. 26), 相关文献对 其他 SSR Is也有类似的评价。 7� 停药综合症 T renque等人 [ 24]研究显示, SSR Is明显增加停药综合征 的发生风险 ( OR: 5. 05, 95% C I: 3. 81 ~ 6. 68 ), 其中帕罗西 汀最显著 ( OR: 8. 47, 95% C I: 5. 63- 12. 65) ;可能与帕罗西 汀的半衰期 ( T1/2 = 24小时 )较短有关, 具体机制尚不明确。 Be lloeuf等人 [ 25]指出逐渐减药及对患者进行教育能够预防帕 罗西汀的撤药综合症, 如果停药综合征已经出现, 可以再次 服用帕罗西汀然后逐渐减药。 8� 自杀风险 相关研究显示近年来的大量 RCT研究的 M eta分析提 示, 与安慰剂相比 SSRIs在治疗的早期增加抑郁障碍患者的 自杀倾向。近年来, 葛兰素史克公司 ( GSK )围绕帕罗西汀引 起成人自杀风险升高问题开展了 3项分析研究工作 , 其中 2006年按照美国食品药品监督管理局 ( FDA )关于抗抑郁药 与自杀风险关联性的评价方法进行的分析研究 [ 26] , 结果 GSK确认对青年患者特别是重症抑郁症患者, 帕罗西汀的治 疗存在自杀风险增加的可能;对患有精神疾病的成人的临床 试验结果分析表明, 帕罗西汀治疗的青年患者 (可能定为 18 岁 ~ 24岁 )比安慰剂组呈现更高的自杀行为概率, 但差异无 统计学意义; 而在较大年龄的成人组 ( 25岁 ~ 65岁 )中, 没有 检测到此种风险的存在;在所有年龄段的重症抑郁障碍成年 患者中, 与安慰剂相比,帕罗西汀增加了自杀行为的风险, 并 且具有统计学意义; 然而在帕罗西汀组 ( 11例 )有 8例自杀 企图患者均为青年 ( 18岁 ~ 30岁 )患者。鉴于自杀事件的概 率和绝对数值均较小以及 M eta分析的回顾性特点, 同时自 杀事件属于精神疾病本身的一个症状, 因而使得药物的影响 变得模糊不清。Pedersen系统综述发现 [ 27]应用西酞普兰的 临床对照试验中, 无论是治疗的开始 2周内还是整个治疗过 程中发生的不良事件 (自杀、自伤以及自杀想法 )的数量很 少, 与安慰剂组无显著差别; 其中一项与安慰剂对照的研究 表明西酞普兰能够明显减少患抑郁或焦虑以及两者共病的 成人的自杀念头, 但该研究的不足在于剔除了有严重自杀风 险的患者。 9� 药品使用满意度、药物经济学等 一项回顾性对照研究 [ 28]显示帕罗西汀与舍曲林和西酞 普兰相比, 长期坚持用药的比例分别是:帕罗西汀 23. 79%、 舍曲林 25. 96% (P < 0. 01 )以及西酞普兰 26. 56% (P < 0. 01); 换药率分别是:帕罗西汀 3. 55%、舍曲林 3. 32% ( P> 0. 5)及西酞普兰 2. 78% (P < 0. 05); 停药率分别时: 帕罗西汀 �308� ShanghaiA rch ives of Psych iatry, 2007, V o.l 19, No. 5 72. 66%、舍曲林 70. 72% (P < 0. 05)和西酞普兰 70. 66% (P < 0. 05)。 Pan等人 [ 29]对帕罗西汀、文拉法辛、西酞普兰治疗 抑郁症的费用效益分析进行了随机对照研究, 结果帕罗西汀 的成本效果比最低 (三者分别是 RM B107. 72元、163. 14元及 121. 29元, 药物经济学分析最佳。 Sullivan等人 [30]研究了 SSRIs的直接成本及药物副作用对费用效应的影响, 结果显 示 SSR Is的副作用对直接成本及治疗的费用效益有显著影 响, 其中艾司西酞普兰因其副作用小而成为治疗成本最低, 费用效应最佳的 SSRIs,占自愿支付的费用效应中的 77% ,其 次为西酞普兰 ( 22% )。国内的某项随机对照研究 [ 31]表明, 在氟西汀、帕罗西汀及西酞普兰这三种 SSRIs中,西酞普兰的 痊愈率、有效率的成本 -效果比最低 (三者分别是 887. 1元、 928. 5元和 848. 0元 )。 10� 小结 大量的临床显示帕罗西汀与西酞普兰治疗典型抑 郁障碍的疗效相当, 都可用于治疗焦虑障碍 (包括广泛性焦 虑障碍、惊恐发作、强迫症、社交恐怖及 PTSD等 )。帕罗西汀 的起效可能更快, 在治疗惊恐发作方面的疗效相对西酞普兰 更好。但西酞普兰对 5- HT的选择性较帕罗西汀的强, 不会 干扰肾上腺素、胆碱、组胺和 GABA受体, 故不良反应较少, 对青少年及老年人来说耐受性更好, 治疗依从性就更佳。西 酞普兰不抑制 CYP450酶, 与其它药物的相互作用较少, 故更 适用于脑卒中后或心肌梗塞后的老年性抑郁及与各类躯体 疾病共病的抑郁障碍。在其它不良反应及妊娠安全性方面, 帕罗西汀和西酞普兰没有明显的差别, 可能在妊娠早期使用 西酞普兰相对比帕罗西汀安全; 此外, 帕罗西汀因其半衰期 短, 故引起的撤药综合症比西酞普兰严重。 SSRIs是否会在 治疗的早期增加抑郁障碍患者的自杀倾向��� 是一个备受 争议的问题。GSK公司的研究认为, 对重症抑郁症患者尤其 是青年患者 ( 18岁 ~ 24岁 ), 帕罗西汀的治疗存在增加自杀 风险的可能。西酞普兰在增加自杀风险方面没有足够的证 据。考虑到统计学的因素及精神疾病的特殊性, 目前药物对 自杀风险的影响还不能确定; 至少随着 SSRIs适用的增加,自 杀死亡率是在下降的 [ 32]。药物经济学方面,可能因不同国家 或不同地区的情况各有差异,故对帕罗西汀和西酞普兰的研 究结果不尽相同; 因此需根据当地情况及个体情况来选择最 合适、最经济的药物。由于精神疾病的特殊性及伦理学等方 面的考虑, 目前大部分的研究无法做到完全的随机双盲并与 安慰剂对照, 故对药物临床研究造成了一定的限制, 今后仍 需进一步探讨。 参 考 文 献 1� Aguera- Ort iz L, Ramos G arcia I. 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