国产与进口盐酸依匹斯汀片人体药动学和相对生物利用度研究

国产与进口盐酸依匹斯汀片人体药动学和相对生物利用度研究 骆泽宇H，彭伟文28(1．广西医科大学第五附属医院，柳州市545001；2．广东中山市中医院药学部，中山市 528400) 中图分类号 R969．1 文献标识码 A 文章编号 1001—0408(2008)20一1551—03 摘要 目的：比较国产与进口盐酸依匹斯汀片在正常人体内的药动学与相对生物利用度。方法：18名健康志愿者随机交又单剂 量口服国产或进口盐酸依匹斯汀片20mg，采用高效液相色谱法测定血药浓度，用3p97软件包计算两者的药动学参数与相对生物 利用度。结果：国产与进口片的药一时曲线符合口服吸收一房室模型。t。。。分别为(2．00±0．87)、(2．31±0．73)h．C。。。分别为 (15．80±6．99)、(13．39±6．03)pg·L‘。，AUCo堋分别为(185．36±68．07)、(191．69±71．31)Pg·h·L-1t1／贰。分另q为(10．90± 4．06)、(12．64±4．66)h。国产片相对于进口片的生物利用度为(96．70±14．47)％，经配对t检验、方差、双单侧t检验及l～ 2a置信区间法统计分析，各药动学参数无显著性差异(P>0．05)。结论：国产片与进口盐酸依匹斯汀片生物等效。 关键词盐酸依匹斯汀；生物利用度；药动学；高效液相色谱法 PharmacokineticsandRelativeBioaVanabilityofDomesticversusImportedEpinastineHydrochloride TabletsinHealthyVolunteers LUOZe．yu(TheFifthMfiliatedHospitaltoGuangxiMedicalUniversity，Liuzhou545001，China) PENGWei—wen(Dept．ofPharmacy，ZhongshanMunicipalHospitalofTCM，Zhongshan528400，China) ABSTRACTOBJECTIvE：Tostudythepharmacokineticsandtherelativebioavailabilityofdomesticversusimported epinastinehydroehloride(EPST)tabletsinhealthyvolunteers．METHODS：Asingleoraldoseof20mgdomesticEPSTtablet orimportedtabletwasgiventO18healthymalevolunteersinrandomizedcrossoverway．Plasmaconcentrationsoftizanidine weremeasuredbyHPLC．Thepharmacokinetieparametersaswellasrelativebioavailabilityweremeasuredby3p97software． RESULTS：Theconcentration—timecurvesofbothdomesticEPSTtabletandimportedEPSTtabletwereinlinewithone— compartmentopenmodel，witht。。。at(2．00±0．87)hand(2．31±0．73)h；C。。(15．80±6．99)gg·L。1and(13．93±6．03) 肛g·L1；AUCoⅧ(185．36±68．07)pg·h·L一1and(191．69±71．31)Pg·h·L1；tI／2K。(10．90±4．06)hand(12．64±4．66)h， respectively．Thepairedt—test。F—test。one—sideandtwo—sidedt—testandthel～2aconfidenceintervalstatisticalanalyses revealedthattherewerenosignificantdifferencesbetweenthetwoformulationsinthet。mC。。。，AUCo—∞，t加【。(P>0．05)．The relativebioavailabilityofdomesticEPSTtabletswas(96．70±14．47)％．CONCLUSIoN：Theresultofthestatisticalanalysis showedthatthetwoformulationsofEPSTwerebioequivalent． KEYWoRDSEpinastinehydroehloride；Bioavailability；Pharmaeokinetics；HPLC 盐酸依匹斯汀(Epinastinehydrochloride)是由德国Boeh— ringerlngelheim公司研制开发。于1991年在日本上市的第2 代抗组胺药。临床七多用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮 炎、皮肤瘙痒症、银屑病以及过敏性支气管哮喘等症状。有关盐 酸依匹斯汀药动学及生物利用度研究的报道较少见，本研究以 替硝唑为内标，采用高效液相色谱(HPLC)法测定人血浆中依 匹斯汀的浓度。对健康人体单剂I=I服国产或进口盐酸依匹斯汀 片20mg后的药动学和生物利用度进行了比较。 1 材料 1．1 仪器 1100系列高效液相色谱仪，包括泵系统、可调波长紫外检 测器和色谱工作站(美国Agilent公司)。 1．2试药 盐酸依匹斯汀(EPST)标准品(批号：020916，纯度： 99．5％)、盐酸依匹斯汀片(简称EPSTG，规格：每片10rag，批 ★主管药师。研究方向：医院药学。电话：0772—2855254。 #通讯作者：主任药师。研究方向：医院药学。电话：0760一 88815106 中国药房 2008年第19卷第20期 号：031201，含量：98．4％)均为北京新里程药业有限公司研制； 进口盐酸依匹斯汀片(简称EPSTJ，德国勃林格英格翰制药有 限公司生产，规格：每片10mg，批号：182411)；内标：替硝唑 (简称TDZ)对照品由重庆华邦制药股份有限公司提供；乙腈 为色谱纯，甲醇、磷酸二氢钾、磷酸等均为分析纯，水为三次蒸 馏水。 2方法与结果 2．1 受试者选择 18名健康志愿者，汉族，年龄(24．1±2．74)a，体重 (61．6±7．89)kg，身高(169．4±5．00)em。试验前全面体格检 查证实为健康者，无药物过敏史。受试前2周内未服用过任何 药物。受试者了解受试须知后，签署知情同意书。 2．2 给药方法及血样采集 采用双周双制剂交叉试验，单剂量口服给药。将18名 受试者随机分为A、B组，每组9名，在工、Ⅱ阶段分别交叉服 药，交叉服药前经2周清洗期。试验前禁食12h，于次日晨8时 空腹吞服EPSTG或EPSTJ20mg(200mL温开水服药)。服 药当日统一进标准餐。受试期间禁止剧烈活动、吸烟、饮酒及含 ChinaPharmacy2008V01．19No．20·1551· 酒精、咖啡因类饮料，试验期间禁止使用一切非试验药物，并由 医护人员进行健康监护。 服药后采集0．5、1．0、1．5、2．0、2．5、3．0、4．0、8．0、12．0、 24．0、36．0、48．0、60．0h时静脉血3．0mL．分离血浆，低温 (一20℃)保存，及时测定。间隔2周后交换口服另一种片剂，按 前述方法采取静脉血。 2．3 样品处理 取受试者血浆1．0mL，加内标(586ng·mL—lTDZ)10 pL，加0．2tool·mLqNa2C030j3mL，加二氯甲烷4mL，旋 摇1rain，3000r·rain。1离心3rain，取有机层置50℃水浴用 氮气吹干，用50f|L流动相复溶，进样40弘L。 2．4色谱条件 色谱柱：KromasilTMCm(150mm×4．6Ilml，7pm)；流动 相：乙腈：磷酸盐缓冲液(0．05tool·L-1KH2P0．，用H3P0‘调 pH至3．5)=30：70；流速：1．0mL·min1；紫外检测波长： 210Nm；固定进样环：50ttL；柱温：室温；内标：TDZ。 2．5 标准液的配镧 准确称取EPST标准品17mg，用适量甲醇溶解，置50mL 容量瓶中，加甲醇至刻度，混匀，即得浓度为340Pg·mLl的 EPST贮备液；使用时用甲醇将标准贮备液稀释为1．36肛g· L。1的工作浓度。精密量取TDZ对照品29．3mg，用适量甲醇 溶解，置50mL容量瓶中，加甲醇至刻度，混匀，即得浓度为 586pg·mL。1的TDZ标准贮备液；使用时用甲醇稀释为586 ng·mL。1的工作浓度。 2．6专属性试验 样品处理后，在“2．4”项色谱条件下进样分析，结果EPST 与内标TDZ及血浆中内源性杂峰分离良好，保留时间分男U约 为7、5rain。色谱见图1。 -．|选-{L埏I{吐 5 0 7 5，Ⅲ_ ，■T■■加_ ，●T●㈨ 5●75’10_ A B C D 圈1 高效液相色谱 A．EPST标准品+内标；B．空白血浆；C．空白血浆+EPST标准品 +内标；D．血浆样品+内标；1．TDZ；2．EPST Figl HPLC A．standardepinastinespikedwithinternalstandard；B．blank plasma；C．blankplasma+standardepinastineandinternalstan- d丑rd：D．plasmasamplespikedwithinternalstandard；1．tinidazole； 2．epinsstine 2．7标准曲线的绘制 在空白血浆中分别添加EPST，使血药浓度相当于 34．ooO0、17．0000、8．5000、4．2500、2．1250、1．0625ng· mL～，按。2．3”项方法处理后测定。以EPST／TDZ峰面积比 (y)对EPST浓度(X)进性线性回归，得标准曲线方程Y= 0．06421X-一0．04484(r=0．9972)。最低定量浓度为1．0625 吣·mL。1(RSD=13．92％，珂=5)11Io 2．8 精密度及回收率试验结果 于空白血浆中加入低、中、高(2．125、8．500、34．000ng· mL’1)3种浓度的质控样本，每个浓度5份，本法测定血浆 中EPST含量的回收率及日内、日问RSD。精密度及相对回收 率试验结果见1。 ’1552·ChinaPharmacy2008V01．19No．20 裹I精密度及相对回收率试验结果(j±s．万=5) Tabl Precisionandrelativerecovery(j±s，丹25) 血浆浓度 日内测得值RSD日问测得值RSD相对回收率 鱼：巴生：!．尘g：里L!』堕生：璺L!!墨!苎 2．125 2．20±0．177．732．28±0．229．6594．02±7．93 8．500 8．50±0．313．658．58±0．394．54100．47±4，75 34．000 33．94±0．862．5333．96±2．627．71106．46±0．76 2．9 数据处理 采用3p97计算机软件，计算各个体的药动学参数，cm⋯ t～以实测值计算，AUC按梯形面积法计算。对2种EPST片 的AUC、cm—t⋯进行方差分析，双单侧t检验，1～2a置信 区间法进行统计分析，判断生物等效性。 2．10药动学参数 18名受试者交叉口服EPSTG或EPsTJ20mg后，2组 平均药一时曲线见图2；药动学参数见表20 为 20 15 7 J -lO 葚 U 5 o 一5 k，一 ．O 50 1I t／h 图2 口服国产与进口盐酸依匹斯汀片20mg后的药一时曲 线(j±s．n=18l Fig2 Plasmaconcentration‘。timecarvesofdomesticor importedepinastinetablets20mg．po(j±s．聘218J 表2 口服国产与进口盐酸依匹斯汀片20mg后的药动学参 数比较(．一If±s。一=18) Tab2 Pharmacokineticsparametersofdomesticorim． portedepinastinetablets20mg．po(．一If±s．厅218) 垄墼 垦￡量!鱼 堡￡墨旦 tl俄．／h 0．34±0．31 0．42±0．39 IIⅨ。／h 10．90±4．06 12．64±4．66 t⋯。／h 2．00+0．87 2．31±0．73 C⋯。／p8·L～ 15．80+6．99 13．39±6．03 AUCo～。／l坦·h·L。1256．94±115．13256．06±81．64 业鱼=鲤尘量：b：兰：： !墅：堑圭堡：Q! !!!：§2圭Z!：21 ★实测值 ★measuredvalue 2．1l 生物等效性评价 采用各受试者EPSTG与EPSTJ的AUC。一。分别计算相 对生物利用度(F)。EPSTG的F为(96．70-+14．47)％。相对 生物利用度主要参数AUCo～。、AUCo，和C。。。经方差分析， 个体间有显著性差异(P<0．05)，而两药间无差异(P>0．05)； 双单侧t检验三者两药间的t。分别为4．075、5．215和3．697。 t2分别为5．432、7．123和2．080，结果判断均等效；1～2n置 信区间法统计分析三者的置信区间分别为89．2％～105．1％、 90．7％～102．9％和93．0％～121．8％，均等效。 3讨论 中国药房 2008年第19卷第20期 布洛芬缓释片的人体生物等效性研究 商闯★，杨更亮(河北大学药学院，保定市071002) 中图分类号 R969．1 文献标识码 A 文章编号 1001—0408(2008)20一1553—02 摘要 目的：研究布洛芬缓释片在健康人体内的药动学及其相对生物利用度，以评价其与布洛芬缓释胶囊的生物等效性。方法： 18名男性志愿者，随机分为2组，分别口服布洛芬缓释片(受试制荆)与布洛芬缓释胶囊(参比制荆)后，采用高效液相色谱法测定 血药浓度，用3p97药动学程序拟合，计算药动学参数。结果：受试制剂与参比制刑C⋯分别为(25．43±0．78)、(26．87±0．66)弘g· mL-19t。。分别为(3．67±0．52)、(3．83±0．75)h，AUCo嘲分别为(181．20±5．12)、(187．58±5．29)txg·h·mL-lpAUCo一汾别 为(184．34±5．35)、(191．19±4．87)ttg·h·mL～，MRT分别为(6．51±0．73)、(6．80±0．48)h；受试制刺的相对生物利用度为 103．7％。结论：与参比制剂比，布洛芬缓释片有较好的缓释效果。 关键词布洛芬；缓释片；药动学；生物利用度 BioaVailabilityofIbuprofenSustainedReleaseTabletsinHumanBody SHANGChuang，YANGGeng—liang(SchoolofPharmacy，HebeiUniversity，Baoding071002，China) ABSTRACTOBJECTIVE：TostudythepharmacokineticsandbioavailabilityofIbuprofenSustainedReleaseTabletsin healthyvolunteers．METHoDS：Atotalof18malehealthyvolunteerswererandomlydividedintotwogroups．Theywere assignedtoreceiveIbuprofenSustainedReleaseTablets(trialpreparation)andIbuprofenSustainedReleaseCapsules (referencepreparation)respectively．TheconcentrationsofibuprofeninplasmaweredeterminedbyRP—HPLC．Themain pharmacokineticparameterswereobtainedusing3p97program．RESULJS：TheC。。ofthetwopreparationswere(25．43± 0．78)Pg·mL-1and(26．87±0．66)弘g·mL～respectively；t。．。were(3．67±0．52)hand(3．83±0．75)h；AUC0-“were (181．20±5．12)肛g·h·mL～and(187．58±5．29)t,g·h·mL～；AUCo一。were(184．34±5．35)、(191．19±4．87)tag·h·mL‘1； MRTwere(6．51±0．73)hand(6．踟±0．48)h，respectively．Therelativebioavailabilityofthesustained—releasetabletswas 103．7％．coNCLUSl0N：Theibuprofensustainedreleasetabletshaveremarkablesustainedreleaseefficacy． KEYWoRDSIbuprofen；Sustainedreleasetablets；Pharmacokinetics；Bioavailability 布洛芬(Ibuprofen)为苯丙酸类非甾体类抗炎药，临床应 用广泛，但布洛芬的消除半衰期较短，常需要频繁给药。为了减 少给药次数，降低血药浓度波动，提高患者用药依从性，笔者研 制了布洛芬缓释片。另采用单剂量交叉口服给药设计，研 究了受试制剂(缓释片)和参比制剂(缓释胶囊)在健康志愿者 体内的药动学行为，为新药报批及其l临床应用提供试验依据。 1 材料 1．1 仪器 PU一980高效液相色谱仪，配JascoUV一975型紫外可 见检测器(日本Jasco公司)；YKH一Ⅱ型涡旋混合器(江西医 疗器械厂)；80—2型离心沉淀机(上海手术器械厂)。 1．2试药 受试制剂：布洛芬缓释片(河北大学药剂研究室自制，规 格：每片300mg)；参比制剂：布洛芬缓释胶囊(芬必得，天津中 美史克制药有限公司，规格：每粒300mg)；布洛芬标准品(山 东新华制药厂，含量：99．39％，批号：061187)；乙腈为色谱纯， 其余试剂均为分析纯。 2方法与结果u．21 2．1研究对象 18名志愿者均为男性，年龄(21±0．9)a，体重(62± 采用厂家提供质量标准中HPLC适应性的色谱条件乙 腈一磷酸盐缓冲液(0．05mol·L。1KH2POt，用H护0．调pH 至3．5)=30：70，经研究验证，峰形好，EPST与血浆内源性 物质分离好，且10rain内即能完成一个样品的分析。本法测定 EPST的最低定量浓度为1．0625ng-InL～，能满足测定人血 浆中EPST浓度的要求。 国外文献报道，人空腹给予EPST后，t。。，为2～3h，tl／2= 8--13h∞I。本研究中健康志愿者空腹口服EPSTG或EPSTJ 20mg后，血浆中2种片剂EPST的平均浓度与变化趋势相 似，属一房室药动学模型，于2．00h左右达到血药浓度峰值， tl，却分别为(10．90±4．06)和(12．64±4．66)h，在体内滞留时 间较长。 国内、外EPST片的规格均为每片10mg，经I期和Ⅱ期 ★讲师，硕士研究生。研究方向：药物分析。电话：0312—5971107。 E—mail：shangchuan92003(园yahoo．COnl．cn 中国药房 2008年第19卷第20期 临床研究表明，健康中国志愿者单剂空腹口服20mg未出现明 显的不良反应，在此剂量下，本研究健康志愿者空腹口服2种 EPST片的吸收程度相当，相对生物利用度为(96．70± 14．47)％。经统计学分析证明。国产与进口片剂为生物等效制 剂。 参考文献 【l】曾经泽．生物药物分析【M1．第2版．北京：北京医科大 学中国协和医科大学联合出版社，1998：214． 【2】 KenjiT．Epinstine：Anupdataofitspharmacology， metabolism，clinicalefficacyandtolerabilityinthe treatmentofallergicdiseases[J1．DrugsofToday，2000， 36(11)：735． 【3】 由品英主编．常用进口药物手册(3)【M】．天津：科技翻 译出版公司，1995：471． (收稿日期：2008-03-27修回日期：2008-04-20) ChinaPhartrmcy2008V01．19No．20·15537