化学合成维生素B1,B2,B6,BC和B13研究进展

⑧ 一 々 々 々 々 々 々 ’ t 々 々 ； 化学合成维生素Bl、B2、B6 琴 譬 S 詹豪强 一 3 3 (华东理I大学精细化I所 “ 论 魄 ％ ： * { 、Bc 上海 摘 要 综述了化学台戚盐酸硫胺 棱黄素、吡哆醇 叶酸和乳清醣研究选展。 关键词 盐醴硫胺 棱黄索 吡哆醇 叶酸 乳清馥 化学合成 - — — 一 一 一 一 -_～ Synthesis of Vitamin B1、B2、B6、Bc and B13 Zion Ha~41ang Abstract The resef*rch 0n producing thiamine hydrochloride．riboflavin，pyridoxol，／olic acid and orotic acid reviewed Key words Thiamine hydroehtoride Riboflavin Pyridoxo[ Folic acid Orotic acid Sythesis 1．盐酸硫胺 1936年．R．R．Williams鉴定并化学合成出从米糠 中提取的含噻唑活性物质——硫胺．即维生索B ，是 最早将其功能与中间代谢相连的维生索。分子由一个 嘧啶环与一个噻唑经亚甲桥联结，通常使用的是其盐 酸盐 (thiamine hydrochloride)，cl2 H17 CINJOS’HCI (M．W 337 27)。 HCl ● NHi C 0 、1 ／5vcHjcH H I n ¨ l 叫 C 0 ·C J 白色结晶性粉末或白色份末 m p 248'C(分解)，有微 弱的类似米糠气味，味苦 是维生索中最不稳定的，其 稳定性随 PH值不同而异，PH值为 3 5～5．0时，相当 稳定，随PH值升高，即使在常温下也不稳定 易溶于 水(1：1)，可溶于甘油(1：20)．微溶于乙醇(1：100)，不 溶于醚和苯。 化学合成硫胺的方法甚多，其中具有工业价值的 工艺在嘧啶中间体基础上构造噻唑环，也是目前工业 生产硫胺方法。2．甲基一4一氨基一5一(氨(甲基)嘧啶是合 成盐酸磺胺的重要中间体．日本专利⋯和德国专 利 一 分别用同样的原料经不同途径合成。 一 26 — 1990年，Contanl等人0 报道了一种以上述嘧啶 中间潍为原料的新环合工艺合成硫胺。首先 3一氯一4一 氧代戊基乙酸醇的无水甲醇溶液，在0～5"C下浦至等 当量的KSH甲醇悬浮渣，通 除 s，室温搅拌反应 1小时，得到3一巯基．4一氧代戊基乙酸酯。 在DMF—DMA中．4一氨基一2一甲基一5一(氨基甲基) 嘧啶加热环合成3．4-二氢一7一甲基嘧啶并(4，5-d)嘧啶； 其甲酸溶液在35～40"C下加入3．琉基一4．氧代戊基乙 酸碲，室温搅拌反应．经 HCI一无水乙醇溶液处理纯化 得到硫胺。 2．核黄素 C "jC C 01"4 CHoH CHOH CHOH CHj 核 黄 索 (ribofla-,,in)，又称维 生素 日2，q71-120N4 (M．W 376．38)。一 种具有荧光色素的 橙黄色晶体．稍和臭 及苦昧． P 280"C (分解)，【a] 一1l2 ～ 122"C(50rag溶于 2mLI)1N氢氧化钠一乙醇，用水稀释至10mL)。微溶 于水和乙醇，水溶液呈黄绿色荧光，在波长565nm处， pH4～8之间荧光最大；不溶于乙醚和氯 ；溶于苛性 维普资讯 http://www.cqvip.com 钠溶液和食盐溶渣。在强酸性溶液中稳定，但在碱性 溶液中不稳定；对氧化剂较稳定．光照发生不可逆分 解 自从 1935年．确定了棱黄素的化学结掏，井进行 了化学合成 来，出现了许多台成核黄素的方法。 1947年，Tishlert 利用 3，4-二甲基．6．苯偶氮． 棱糖 胺与巴比妥酸(丙二酰缩尿)在乙酸存在下结合得到咯 嗪的衍生物一核黄素，简化了合成工艺，实现了棱黄索 的工业生产_6圳。棱黄素的产率可达 95 3％．纯度选 96．8％ l6 J 。 Ernst等人" 在古有三甲基乙酸的二哩烷 溶液中进行Tis~der合成反应，观察到合成收率的偶氮 苯环上取代基效应，当 R=2一OCH 时，严率达 83．7％；而为其他取代基时，产率仅为39．6～69．8％。 另有学者在丁醇一醋酸介质中进行 Tishler缩合反应 发现．原料的含水量在 3％以下，不影响合成收率；而 当含水量超过3％，榜黄素的收率急剧下降。 合成核黄素的重要中间体3，4二甲基． 棱糖胺 可由3．4-二甲基苯胺与n核糖缩合．经Amadofi重排 合成获得0。川。接着，3，4-二甲基一n棱糖胺在 15～ 2O℃tgl下与苯胺重氮化反应，反应 10～15分钟，当电 势达700～720mV时，用氨基磺酸摔灭重氨偶合反应。 3．吡哆醇 1934年、发现 吡哆醇 (pyridoxo1)对老鼠皮肤病有 抑制作用，并被命名为维生 素＆；1938年，在实验室中 获得其纯品，次年通过一 系 列化学降解确定其化学结构 为 5．羟基一6一甲基一3，4-吡啶 二甲醇，并由S．Harris实现其^工合成。通常生产及 使用的是其盐酸盐， 。N ·HC(M．W．205 65)， 白色或微黄色结晶，无臭、昧酸苦，遇光变色，m p 205 ～ 209℃(分解)。易籍于水，丙二醇，水溶液显酸性 (PH2．2～3．0)，易被氧化；略溶于乙醇，不溶于乙醚 和氯仿。 合成吡哆醇的方法很多，基本上是利用合成吡啶 的经典方法，如吡啶酮合成法，现已被淘汰。1962年． 美国Merck公司的 E．Harris研究小组 利用前苏联 学者在嚆唑环的氮杂共轭二烯结拘与亲二烯物进行 Diels-Alder反应合成吡啶衍生物方法，以4．甲基-5一乙 氧基Ⅱ罂唑与亲二烯物反应合成出吡哆醇。目前，利用 曙唑的Diels-AIder反应生产吡哆醇有Merck、Roehe和 BASF三条工艺路线。 3．1 Merck法 丙氨酸与草酸同步酯化制备N，乙氧草酰丙氨酸 乙酯，在三氯氧磷一三乙胺一甲苯体系中失水环合成4一 甲基一5+乙氧基一2一曙唑羧酸乙醇，经碱水解、酸化、脱羧 三步一锅合成 4一甲基一5一乙氧基哩唑，再与2．正丙基一 4，7-二氢一1，3-二晤庚英经 Diels-Alder反应得到加成 物，经芳构化、水解制得吡哆醇，总收率达 56％ ” 。 在 Merck工艺的 Dielz-Alder绍合反应中，加入马来酸 酐催化剂能使吡哆醇产率提高4倍⋯】。 3．2 Hoffmarm-L8 Roehe法 与 Merck公司同时，美国的 Hoffmann-I~a Roche 公司以4一甲基嘿唑为合成中问体实现了吡哆醇的工 业生产【 J 3．3 BASF法 70年代末，行国BASF公司也以4一甲基唪唑为合 成中间体，与3一甲砜基．2，5-二氢呋喃进行Did争A1d盯 反应芳构成吡哆醇内醚化物；消除的甲亚磺酸经与3一 甲砜基一2，5-二氢呋哺反应生成双甲砜四氢呋喃混于 毗哆醇内醚中，分离后经械处理回到 3．甲砜基一2，5-二 氢呋哺 。 3．4日本第一制药法 由于晤唑合成有一定难度，人们就设想采用其先 导化台物作为共轭双烯唔唑的替代物进行Diets-Alder 反应合成吡哆醇。80年代初，日本第一制药株式会 社 利用 Ⅱ-甲酰胺基丙腈与反式丁烯二腈在三氟乙 酸催化下环合制得吡哆的合成前体2一甲基一3一氨基一4， 5一二氰吡啶，后经 Kuhn吡哆醇合成法合成出维生素 ＆。该法简化了吡哆醇酸合成工艺，但未见其工业化 应用的报道。 4．叶酸 叶酸(~olic acid)是最重要的天然蝶啶化合物，也张 维生素Bc。于 1941年从菠菜中分离出而得名，由蝶 啶环，对氨基苯甲酸残基和谷氨酸残基三部分组成， c19 H19N706(M．W 441．42)，S~ tad等人于 1948年 用降解法与合成法确定了其化学结掏。黄色或橙黄色 一 27 — 维普资讯 http://www.cqvip.com 片状或针状晶体。无臭无味，[a] 十23 (0．1MNaOH)， 加热至，'50℃以上色渐变黑。擞溶于水，水溶液PH值 4．8；不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂；易溶于酸性或 碱性溶液，对酸很不稳定，与碱形成稳定的盐。 化学台成叶酸有两条工艺途径，(1)先合成蝶啶 棱，再与对氨基苯用酰谷氨酸缩台成叶酸 。2-氨基一 3一氰基．5-甲酰吡嗪缩醛是合成蝶啶棱的中间体．有两 条合成方法_1 ’圳 (2)对氨基苯甲酰各氨酸和2。4，5一 三氨基一6一羟基嘧啶与三氯丙酮或n，B．二溴丙醛或 1， 1，3，3-四甲氧基一2一丙醇口 缩合成叶酸 未发生反应 的对氨基苯甲酰谷氨酸经强碱性阴离子交换树脂分 离。5％硫酸溶液洗脱回收【 J 5．乳清酸 0 CooH 乳清酸(orotic acid)也 称维生素B。3，化学名为 1， ^ 2，3．6-四氢一2，6一二氧代一4一 嘧 啶 甲 酸， C5 N2 o| (M．w 156．10)。含有一分 子结晶水的乳清酸为白色针 状结晶，m P 345～346℃ (分解)。100mL水能溶解 0．18g乳清酸．100m1 沸水 能溶解 13g乳清酸；设微溶于醇及其它有机溶剂，不溶 于醚。无臭、昧酸。在人庠中，维生素 ，与维生素 BI2、叶酸一起进行新陈代谢，帮助某些细胞修复；缺乏 维生素BL，会导致肝障碍、细胞退化和早期衰老。 早在车世纪初，人们就在探索乳清酸的化学合成， 下面舟绍几条具有工业价值的台成方法。 草酸二乙醇经缩台、环合得到5一乙氧羰基甲叉乙 内酰尿，再经扩环、酸析得到乳清酸，收率约40％t23]。 5．羧基甲叉乙内酰尿也可以乙内酰腮为原料合成 ， 经重排获得乳清酸，产率达80％。乙醛酸可与4一氨基 一3一咪唑啉酮缩合成乳清酸 甘脲与乙醛酸(卒尔比 1：2)反应也可合成乳清酸，以甘碌计．乳清酸产率达 33．9％ 】 。 Bo。6en【27]和Rarab删he【 。 分别利用尿素 与4一氯一3一氧代丁酰氯缩台环化，经4一氯甲基尿嘧啶制 取乳清酸。4一甲基尿嘧啶经氧化也可得到乳清酸 。 1980年，德国的 Lueeke等人 报道了马来酐与 尿素等摩尔反应形成5一溴一5，6．二羟基乳清酸，经脱水 与脱卤化氢生产乳清酸，总产率可高达70．5％。 参 考 文 献 【1]Y．Miyashiro，et aI，JP63 17，853 — 28 一 (1988) 【2] (1986) 【3] (1986) W ．Bewert，et al，DE 3，520，982 H Ernst，et al， DE 3，511，273 [4]P．Contant，et al，Helv．China Acta， 1990，73：1300 [5]M．Tishler，et al，J．Am．Chem Soc ，1947，69：1487 [6]J．Grimmer，DE 3，406，319(1985) US 4 673，742(1987) DE 3，542，837(1987) [7]H．Ernst，et aI，DE 3，417，944 (1985) 【8]J [10】 (1987) 【11] (1986) [12】 Gabriel，et aI，CS 195．229(1982) H．Ernst，et al，DE 3， , 615，834 A． Sturic， et aI， CS 233， 155 E Harris，et aI，J．Org．Chem 1962，27：2705 Tetrahedmn，1967 23：943 [13]周后元等，中国医药工业杂志，1994， 25(9)：385～389 [14]T~eda Chemical Industries，Ltd．， JP81 99，461(1981) [15】A Rudnicki，et al，PoI 81042 (1970) [16]H Konig and W 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新生物技术有限公司生产。经上海市卫生防疫站测 定，本品肠道吸收率高达 90％，现已由卫生部批准(卫 科教发[1997]第13号)。可作为营养强化剂的一种新 钙源添加在各类食品中。目前已制成胶囊、粉剂，又可 作为与治疗骨质疏松症药物如雌擞素、降钙素、二磷酸 盐、氟制剂等联合使用。 (本文曾得到上海医药工业研究院车纯健研究员 审阅定稿)。 参 考 文 献 (1)([nt~tinal Absorption of Metal Ions and Chelates)by H Dewayne Ashmead Ph．D 。 ．Publisher Charles C Thomas ringfield，Illinois．USA．P 213．215 (2)同上 。P．215． (3)同上 ．P．219． (4)Chris~。H．。“The Use of All~o Acid Chelated Minerals in Egg Quality，” in Ashmead， D．。 ed 。 Chelated Mineral Nuttition in Plants，Animals and Man 196．1982． (5)‘无机化学)南京药学院主蝙。科技 出版社出 版 P．183-184(1978)。 (6)(药物生物技求)中国药科太学出版 P．152 (1997年增刊)。 o＼ ．、 ●。R ～ 乜 0 。 ＼／ 忆 ～、 维普资讯 http://www.cqvip.com