糖尿病周围神经病变临床研究进展

糖尿病周围神经病变临床研究进展 赵 　飞①　毛季萍① 摘要 :糖尿病周围神经病变 (DPN)患者可无临床症状 ,通常结合症状、体症、10g 单尼龙丝、128HZ音叉检查、神经电生理学、 定量感觉检查、温度阈值、足底压力测定等检查判断。10g 单尼龙丝、128HZ音叉检查、神经电生理学检查是最常用的临床 检查。临床上经常应用一些简单的筛查性问卷调查来描述症状的严重性。近年来神经活检有创性检查 ,MRI、角膜共聚显 微镜等无创性检查 ,以及对自主神经病变的早期诊断进展较快。由于流行病学研究中多不同程度采用上述检查方法 ,对于 研究结果的一致性值得关注。 关键词 :糖尿病周围神经病变 ,并发症 ,进展 中图分类号 :R587. 1 　　文献标识码 :A 　　文章编号 :1002 - 0772(2006) 03 - 0021 - 04 The Clinical Research Progress of Diabetic Peripheral Neuropathy 　ZHA O Fei , MA O Ji2ping. Depart ment of Endocrinology , Xiangya 2 nd Hospital , Cent ral South U niversity , Changsha 410011 , China Abstract :It was agreed that diabetic peripheral neuropathy (DPN) cannot be diagnosed without a careful clinical examination2ab2 sence of symptoms cannot be equated with absence of neuropathy , as asymptomatic neuropathy is common. For diagnosis of DPN , symptoms , signs , Semmes - Weinstein monofilament , tuning fork , and nerve conduction study , quantitative sensory testing ,ther2 mal thresholds and foot pressure testing are used. The most widely used devices in clinical practice are Semmes - Weinstein monofilament , tuning fork , and Electrophysiology , a number of simple symptom/ screening questionnaires are available to record symptom quality and severity. The minority the methods included in this section are relatively invasive , requiring biopsy of a whole nerve or fascicle or a skin biopsy to assess small - fiber structure. More recent noninvasive techniques include magnetic resonance imaging (MRI) , corneal confocal microscopy and autonomic testing device . Given the above considerations ,because epidemiologic studies have used a variety of these assessments , singly or in combination , it is difficult to evaluate these studies for consistency of findings and to draw firm conclusions. Key Words :diabetic peripheral neuropathy ,complication ,progress 　　糖尿病周围神经病变 (DPN) 可见于 50 %的 2 型糖 尿病患者 ,随着年龄和病程进展更容易出现。50 %慢性 DPN 患者无症状 ,10 %～20 %的患者存在轻微的症状 , 诊断 DPN 不能单凭一个简单的症状、体症 ,它是一种临 床诊断 ,至少需要两项不正常表现 (症状、体症、神经传 导异常、感觉和自主神经的定量检查异常) 。 慢性 DPN 是长期病变的过程 ,感觉神经病变常以 下肢对称性病变多见 ,严重可及手指及双上肢 ,临床上 表现为麻木或者感觉消失 ,这些症状间歇出现 ,一般不 如痛性神经病变明显。患者疼痛、感觉异常时进行检查 可能没有明显的病变 ,有些存在严重神经病变却没有任 何症状。感觉神经功能的评价和病情的判断困难 ,主观 诉说的差异很大 ,也给临床诊断评判带来差异。 临床上经常应用一些简单的筛查性问卷调查来描 述症状的严重性。欧洲预防研究会应用于临床的是简 化的神经症状评分系统[1 ] 。Michigen 神经病变调查研 究所 (MNSI)通过包括 15 个问问卷调查筛查神经病 变[2 ] ,其它类似的症状评分系统也可见于其它研究[3 ] 。 神经病变对患者生活质量 ( QOL ) 存在不利的影响。 NeuroQol 是近来发展的一种包括症状的评分有效的评 价 QOL 的方法[4 ] 。 Dyck 等[5 ]首先采用 NDS、N IS 综合评分评价临床 ①中南大学湘雅二医院代谢内分泌研究所 　湖南长沙 　410011 体症。在一些大型的研究中采用的是修改过的 NDS[6 ] 。NDS 评分是足溃疡最好的预测指标[7 ] , NDS 最大值是 10 ,NDS ≥6 是预测高危足溃疡的指标。 1 　10g 尼龙丝、128Hz 音叉检查 尽管 10g 尼龙丝 ,128Hz 音叉检查的敏感性不如 QST 设备的精细 ,它们用于临床有便宜、容易操作等特 点 ,在临床上广泛的使用。10g 尼龙丝在临床上应用最 广泛 ,它通过在足底表面尼龙丝充分弯曲轻度施压评价 压力觉[8 ] 。有许多不同型号的尼龙丝在临床上使用 , 尼龙丝产生 10g 的压力值能预测糖尿病足压力的敏感 性 ,即通常所用的 5. 07 单尼龙丝 ,许多交叉性研究表明 10g 单尼龙丝高危足溃疡的敏感性在 86 %～ 100 %[9 ] ,但目前对于检测位置的数目仍没有达成共 识 ,最常见为每侧足底检测四个点[10 ] 。Booth 等[11 ]研 究表明在使用 10g 尼龙丝时 ,有时并不能真正产生 10g 的压力 ,而不足 8g ,所以在选择尼龙丝供应的厂家时也 应该注意。美国糖尿病协会建议用 10g 单尼龙丝检查 预防早期高危足溃疡患者[12 ] 。研究表明 10 单尼龙丝、 128HZ音叉检查应用于对糖尿病足危险因素的筛查 中 ,相当一部分患者尼龙丝检查正常 ,而振动觉检查异 常。因此在临床上可结合两种检查早期筛查高危糖尿 病足患者[13 ] 。 2 　定量感觉检查 (QST) 临床上采用评价神经病变的检查 ,例如神经电生理 医学与哲学 (临床决策论坛版) 2006 年 3 月第 27 卷第 3 期总第 305 期 Medicine and Philo sophy(Clinical Decision Making Forum Edition) ,Mar 2006 ,Vol. 27 ,No. 3 ,Total No. 305 21　　　 检查和半定量检查 ,不仅可以预测足溃疡的发生 ,还可 以预测死亡事件。许多研究表明 ,振动觉的消失可预测 糖尿病神经病变的进展 ,QST 系统检测振动阈值对诊 断轻度及亚临床 DN 非常敏感[14 ] 。Davis 等[15 ]表明诊 断阈值能检测青少年 1 型糖尿病患者的亚临床神经病 变在前瞻性的研究中 ,患者存在基础振动阈值升高存在 7 倍以上的足溃疡风险[16 ] 。认为检测振动阈值能很强 的预测不同年龄段和病程糖尿病足溃疡的发生。这个 结果由另外的研究证明 ,VPT 值的升高是预测足溃疡 最明显的因素[17 ] 。 3 　温度阈值 尽管大多数机械刺激感受器及游离神经末端可受 温度觉的刺激 ,皮肤温度感受器对于温度的变化更为敏 感。几种温度感受器已经被证实及通常以小受体区域 为特征。温度觉通过细小的有髓鞘 A 纤维及脱髓鞘的 C纤维传导 ,在前外侧的脊髓束交叉转换。研究表明 , 痛觉也可受温度感受器的高敏刺激 ,尤其是对热敏感的 温度感受器 ;这种激活能够达到热 - 痛振动阈值[18 ] 。 通过其它方法诊断的 DN 的温度阈值存在变化[19 ] 。阈 值的升高与神经病变的进展及足溃疡的发生相联系 , 75 %中重度的 DPN 患者存在异常的温度阈值 ,其中 39 %的患者可检测到升高的热 - 痛阈值[20 ] 。一般说 来 ,在升高的温度阈值和振动阈值存在明显的相关性 , 表明小纤维或大纤维神经病变在这些病人中占主要的 地位。研究表明 ,神经疼痛症状与温度阈值的改变相 关[21 ] 。研究表明 ,痛性神经病变可能包括小直径和大 直径神经元 ,DN 患者热 - 痛阈值的下降可能是预测远 端神经改变的高敏指标[22 ] 。同振动阈值测定相比 ,温 度阈值的测定在技术上仍有待于发展。 4 　电生理学 整个神经电生理检查[神经传导速度 (NCV) 、F 波、感 觉或者运动神经电位]可以作为了解DPN 发生和进展的的 重要方式[23]。这些检查应用于明确神经病变的发生机制 及评价干预治疗高血糖机制的化学和基因模型。许多电 生理的试验可评价感觉和运动传导的速度 ,评价最大强度 神经刺激肌纤维的密度和同步性 ,以及神经肌肉转换的一 致性[23]。这些检查是客观的、非创伤性的、高度有效的方 法。国内刘明生等[24]研究电生理检测结果上下肢感觉和 运动神经传导 ,提示感觉和运动神经病变以轴索损害为 主 ,感觉神经较运动神经受累明显。 在常规的电生理检查时 ,神经传导所检测的主要为 大的有髓纤维 ,而对于和痛觉以及植物神经病变有关的 小纤维病变并不能检测出来 ,而在糖尿病患者早期往往 以小纤维受累为主[25 ] ,此时采用感觉定量测定有利于 发现这类小纤维的异常 , 随着病情的进展 ,大纤维也相 应受累 ,此时常规的电生理检测即可发现异常。然而 , 最大 NCV 仅能反映少数大直径纤维及有髓鞘轴突的 小部分神经活动性。即使对于大直径纤维 ,NCV 对于 评价已知与 DPN 相关的病理改变也不敏感。 5 　足底压力测定 糖尿病运动神经病变可能是导致足底压力增高的最 重要的原因 ,糖尿病患者足底压力异常分布是神经性足部 溃疡并发症的最重要的原因之一[26]。足底压力的检查方 法通常分为平板式足底压力检查和内置鞋垫式足底压力 检查 ,平板式装置所检查的是赤足和地面之间的足底压 力 ,常见的有 MatScan 足底分析系统。鞋垫式装置所检查 的是穿鞋状态下足与鞋的压力 ,如 F - scan 足底压力步态 分析系统。由于足底局部的反复高压可以加速并导致溃 疡的产生 ,因而对足底采取积极的减压措施是非常重要 的 ,如全接触石膏、治疗鞋、发泡垫。Garrow 等[27]通过对糖 尿病周围神经病变患者采用专用预防性短袜 ,通过增加足 底与鞋的接触面积以缓解压力。 6 　自主神经病变检查 细小纤维神经病变可在糖尿病早期发生 ,既无客观 神经损害体征亦无神经损害症状。[28 ]支配汗腺的细小 纤维神经损害会导致无汗症和足部皮肤干燥 ,因此足部 更容易发生皲裂并导致溃疡[29 ] 。糖尿病足神经病变早 期诊断膏贴用于汗腺功能的检测 ,及早检测自主神经的 病变 ,如欧米诺 neuropad。使用欧米诺进行临床评估 , 发现相当一部分使用目前的检测工具显示足部正常的 患者中 ,都有自主神经异常[30 ] 。 7 　神经活检 腓肠神经后侧踝的神经活检应用于周围神经病变 研究已经使用多年[31 ] 。在较好的技术水平前提下 ,这 种方法非常有诊断价值。但是这种有后遗症的侵入性 方法可引起活检局部持续性的疼痛 ,难以忍受的冷感 , 以及腓肠神经分布区的感觉异常[32 ] 。因此随着精确的 QST 及电生理技术的普及 ,神经活检很少作为常规诊 断 DPN 的手段用神经活检的形态学改变作为评价药物 疗效的指标一直存在争议。ARIs 的几个临床试验已经 采用有髓鞘纤维密度及其他形态学指标方法[33 - 34 ] 。 周围神经学会 ( PNS) 关于 DPN 的报告表明 ,采用活检 技术评价治疗效果仍需要进一步证实[35 ] 。同时还表明 采用神经病理学方法预测神经病变的严重性和过程是 不充分的。认为在所有病理检查中 ,有髓鞘纤维密度是 与临床病变及电生理学最相关[36 ] 。除了评价疗效 ,神 经活检也可用于明确神经病变的病因学 ,这样的例子包 括研究糖尿病肌萎缩 ,及 DPN 血糖控制的重要性[37 ] 。 8 　在体神经暴露检查 许多关于神经病变发病机理的研究采用不活检的 方法研究在体腓肠神经。研究者采用微电极的方法测 定神经末段氧压力[38 ] 。应用神经外膜血管造影和荧光 血管造影研究神经微血管病变。最近有学者应用全新 的微光引导微创技术检测腓肠神经血流和氧饱和 度[39 ] 。然而 ,这些技术仅在专门研究 DPN 的发病机制 时应用。 医学与哲学 (临床决策论坛版) 2006 年 3 月第 27 卷第 3 期总第 305 期 22　　　 Medicine and Philo sophy(Clinical Decision Making Forum Edition) ,Mar 2006 ,Vol. 27 ,No. 3 ,Total No. 305 9 　角膜共聚焦显微镜 Malik 等[40 ] 报道采用角膜共聚焦显微镜评估 DPN ,这是一种可重复的、快速的、非侵入性的活体临床 检测技术 ,能精确的确定角膜神经受损及修复 ,作为躯 体神经病变的替代检查 ,能检测神经病变的严重性及评 价临床 DN 的治疗效果。研究表明用 MNSI 评分系统 评价周围神经病变的严重性与角膜神经纤维的数量相 关[41 ] 。对于遗传性感觉运动神经病变角膜去神经病变 引起的角膜营养不良的病人 ,腓肠神经活检显示小有髓 鞘纤维同大髓鞘纤维存在损害 ,表明周围神经损害的程 度和类型与角膜病变存在很紧密的联系[43 ] 。 10 　皮肤活检 用免疫组化定量检查 DPN 神经形态学的方法的重 要性逐渐被认识。这种技术是有创的 ,但只需要 3mm 的活检皮肤就可检测小神经纤维的改变 ,而神经电生理 的方法难以检查这种病变。近来这种方法用于评价糖 耐量异常 ( IGT)及糖尿病 (DM)早期神经病变[42 ] 。 11 　磁共振成像 (MRI) MRI ( magnetic resonance imaging) 可用于鉴别骨 髓炎和急性、亚急性神经性骨关节[43 ] 。Eaton 等[44 ]应 用 MRI 检查脊髓以评价脊髓神经病变 ,周围神经病变 患者较正常人的脊髓神经在颈髓和咽喉区有所改变。 参 考 文 献 [ 1 ] 　CABEZAS2CERRATO J . 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