体外受精胚胎移植周期晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确定

体外受精胚胎移植周期晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确定 遵义医学院硕士学位 ?:呈堕塑塑堕塑呈塑耋盟塑痘箜旦箜墅堕壁塑笪堕室 中图法分类号 韭 密级?? 硕士学位论文 体外受精一胚胎移植周期晚卵泡期血清孕激 素对治疗结局的影响及阈值确定 吴 霞 指导教师 申请学位类别 学科门类 专业名称 研究方向 论文提交日期 论文答辩日期 年月日 ? 遵义医学院硕学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阂值确 定 学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。学位论文中除了特别加以标注和致谢的地方外,不 包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研 究的启发和所做的贡献均已在学位论文中作了明确的说明并表示了谢 二匕 思。 学位论文作者签名: 签字日期: 年 月 遵义医学院学位论文版权使用授权书 本人完全了解遵义医学院有关保留、使用学位论文的规定,即:遵 义医学院有权保留并向有关部门或机构送交学位论文的复印件和磁盘, 允许论文被查阅和借阅。本人授权遵义医学院可以将学位论文的全部或 部分内容编入有关数据库进行检索,可以公布学位论文的全部或部分内 容,可以采用影印、缩印或其它复制手段保存学位论文,即:遵义医学 院具有学位论文的数字化制品复制权,信息网络传播权和汇编权。保密 的学位论文在解密后适用本授权书。 学位论文作者签名: 导师签名: 签字日期: 年 月 日 签字日期: 年 月 日 目 录 、 ?晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确 英汉缩略词对照表中文摘要 英文摘要?一??.一 月?舌资料与方法结果讨论??..?.??.?..? 结论??.?..... 参考文献 、 综述:控制性超排卵周期中晚卵泡期血清孕激素水平升高与 临床妊娠的综述 、 致谢??英汉缩略词对照表 英文缩写 英文全称 中文全称曲线 受试者工作特征曲 线 检验 . 卡方检验 孕激素人绒毛膜促性腺激 素 雌二醇 黄体生成素 卵泡刺激素 ?促性腺激素释放激 素激动剂 控制性促排卵 辅助生殖技术 体外受精.胚胎移 植卵母细胞单精子显 微注射 遵义医学院硕七学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阂值确定 中文摘要 目的:探讨体外受精.胚胎移植.周期中晚卵泡期血清孕激素水平对实 验室指标及临床相关指标的影响,并确定晚卵泡期血清孕激素的参考阈值。 方法:对年月至年月在遵义医学院附属医院生殖中心行. 的个周期的临床资料进行回顾性分析。以?获卵数?或获卵数将 患者分为卵巢正常反应组及卵巢高反应组,每组内再根据注射日血清孕激 素水平分为、、、四个亚组,分别对各组实验室指标和临床指标进行分析 比较,以正常卵裂速度胚胎为效应指标绘制曲线,最终确定本生殖中心晚 卵泡期血清孕激素的参考阈值。 结果:卵巢正常反应组中,晚卵泡期血清孕激素水平与卵泡数无明显相关性, 卵 巢高反应组中,晚卵泡期血清孕激素水平与卵泡数呈正相关。卵巢正常反应 组中, 各亚组的 卵率、正常受精率比较,差异无显著性.;、组的 过熟卵率、正常卵裂速度胚胎率与、组比较,差异有显著性.; 组获卵率、未成熟卵率、可移植胚胎率与、组比较差异有显著性尸 .;组正常卵裂速度胚胎率与组比较,差异有显著性.; 组优胚率与组相比差异有显著性.;、组的胚胎种植率、周期 临床妊娠率、周期流产率与组比较,差异有显著性.:组的胚胎 种植率、周期临床妊娠率与组比较,差异有显著性.;四个亚组中, 以组的优胚率、可移植胚胎率、正常卵裂速度胚胎率、胚胎种植率、周期临 床妊娠率最高,以组患者周期流产率最高。卵巢高反应组中,各组的获卵率、 期卵率、可移植胚胎率比较,差异无显著性尸.;、组的未成熟 卵率、过熟卵率、正常卵裂速度胚胎率与、组比较,差异有显著性.; 个亚组中,组的优胚率、正常受精率、正常卵裂速度胚胎率最高,而过熟卵 率最低。曲线显示,卵巢正常反应组晚卵泡期血清孕激素的参考阈值为 ./;卵巢高反应组晚卵泡期血清孕激素的参考阈值为./。 结论:晚卵泡期血清孕激素水平可能与卵泡数目有关。不同卵巢反应组中晚卵泡 期血清孕激素水平异常升高对实验室和临床指标均产生不利影响。本生殖中心卵 巢正常反应组晚卵泡期血清的参考阈值为./,最适宜卵子、胚胎发育的血 清孕激素范围是:.~. /;卵巢高反应组晚卵泡期血清孕激素的参考阈值为型堕堡堑型塑堕兰兰燮 ????????????????????????????????????????????二二?二二??二二?二二二’川‖, 哪 ? :呈堕塑塑塑堕堕翌塑耋型塑芝箜旦笪星堕垦塑笪堕室 ./,最适宜卵子、胚胎发育的血清孕激素范围是:.~. /。 关键词:体外受精胚胎移植,晚卵泡期,血清孕激素,曲线,参考阈值 型堕些堑塑塑生堂笙塞 . ?????????????????????????????????????????????二???』二??’一?’?‖ ?“ ’口 ?:垦堕塑塑塑堕堕堡鲎耋型塑堑笙旦箜墅堕垦塑篁堕塞 : . ,. : ? .,.,, . . . . :., .. , ,, , 尸.. , , 尸.... 尸.. . , , 尸.. 户.. ,, , , , ???????????????。????????????????????????????????.????二二二二??? 二二????二?二二?二?二二二???? /吐帅 曼垡生篓堡塑生竺塑燮一 ?:垦堕塑塑塑堕堕翌丝耋型塑堕笙星塑星堕垦 塑篁塑室 ., . 尸 ?. ,. ., , .. , ,,. / .. / . : . . . /, .。. / ,. /, .. / .:? ., . , , 遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值 确定 言 前 随着辅助生殖技术 ,的快速发展,促 排卵药物的不断改进、促排卵和监测排卵手段的不断完善、以及取卵和 移植技术水平的提高,体外受精.胚胎移植 .. 治疗后的周期临床妊娠率得到明显改善,但是仍然还有半数甚至半数以上的 治疗 周期未能妊娠,如何进一步提高周期临床妊娠率一直是生殖领域研究的重点和热 点。其中,控制性促排卵 ,周期中晚卵泡期 血清孕激素,水平过早升高以及升高的程度是否会导致周期临床 妊娠率下降等问题受到越来越多的关注。近年有研究表明【。,在周期中, 注射人绒毛膜促性腺激素 ,日血清水平升 高超过一定阈值可诱导卵母细胞提前恢复减数分裂,损害卵子和胚胎质量,使患 者的获卵率、受精率、优胚率下降,还可促使子宫内膜过早发生分泌期变化,使 胚胎与子宫内膜发育不同步,最终导致周期临床妊娠率下降,但各家报道的血清 阈值为?./. /,相差甚远,难以借鉴。另一些研究则对此 持反对意见,认为此期血清升高并不干扰卵子及胚胎发育,仅可能使子宫内膜 种植窗提前关闭西】。还有学者甚至认为血清水平的这种变化,只是多个卵泡正 常分泌的结果,并不影响助孕结果。。由于一直存有争议,迄今对于晚卵泡期血 清水平是否与周期临床妊娠率之间存在相关性仍无定论。目前已知。】:卵泡 在发育早、中期时不产生,至排卵前,在促卵泡生成素 ,的诱导下,成熟卵泡内的颗粒细胞产生黄体生成素受体,黄体生 ,与其受体结合使颗粒细胞黄素化后才开始分泌少 成素 量。低水平可协助成熟卵泡分泌高水平雌二醇,,促进垂体对 的敏感性而使、形成排卵前的峰式分泌,从而诱导排卵。排卵后黄体形 成,血清水平迅速升高,促使增生期子宫内膜向分泌期转化,为胚胎着床作准 备并维持胚胎发育。这些研究结果说明,在卵泡的发育过程中,血清水平的变 化与卵泡成熟、排卵及妊娠发生存在内在关联,如果血清水平过早升高或升高 的程度异常,违背卵泡发育的正常规律,理论上推测就有可能同时导致子宫内膜 以及卵子及胚胎发育障碍,最终影响妊娠结局。因此,我们认为晚卵泡期应该存 遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及闽值确定 在一个适合卵子发育及成熟的血清阈值。但在.周期中,适合晚卵泡期 卵泡正常发育的阈值是多少晚卵泡期血清超过什么水平会给助孕结局带来不 良影响其变化的临床特征是什么目前不甚清楚。本课题就此问题对遵义医学 院附属医院生殖中心已完成或单精子卵胞浆内注射 ,助孕治疗的病例资料进行回顾性研究,旨在明确晚卵泡期血清变化 所致的临床、实验室相关指标改变和主要特征,并初步确定本生殖中心晚卵泡期血 清的阈值,以期指导临床治疗。 遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阂值确定 资料与方法 研究对象 来自年月至年月在遵义医学院附属医院生殖中心接受 /治疗的名患者,共周期病例资料。入选患者基本条件:年龄 小于岁;不孕原因:输卵管阻塞、男方因素、多囊卵巢综合症、轻度子 宫内膜异位症,无严重影响妊娠结局的病变,如重度子宫内膜异位症、子宫内膜 病变子宫内膜过薄、子宫内膜结核、卵巢低反应获卵数?个等; 主要用药:促性腺激素释放激素激动齐 ,促性腺激素,;周期中血清 ./,无早发峰发生;病历资料完整,具有注射日血清 检测数据和治疗结局随访。 研究方法 .促排卵方案 长方案:患者在前一月经周期黄体中期排卵后天或口服短效避孕药后天左右单次肌注长效?醋酸曲谱瑞林,./支, 产品.或每日肌注短效 .短效醋酸曲谱瑞林,./支, 成都天台山制药有限公司生产至注射日进行垂体降调节。下一月经周期 第.天,当患者达到垂体降调节即:超示卵巢内最大卵泡直径、 血清./、./、 ./后开始使用重组人促卵泡激素,/支, 产品促卵泡生长, 起始剂量根据患者年龄、窦卵泡数及基础性激素等决定,一般./日、 肌注,此后根据卵泡发育情况调整药量。 短方案:患者月经周期第天起每日肌注短效曲谱瑞林.垂体降调节至 注射日。月经周期第天同时使用,用法同长方案。 超监测卵泡发育,当至少有个卵泡直径?时给予 肌 肉注射,.小时超引导下经阴道穿刺取卵。 .体外受精一胚胎培养 卵子取出后置于培养箱中培养小时,进一步成熟后与已处理好的精液, 按精卵比例为,~,条精子:个卵母细胞的浓度行体外受精如为严 遵义医学院硕七学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值 确定 重少、弱、畸精症者则行,受精后~小时观察受精情况,继续在拟人 输卵管液 ,美国 公司序列培养基中培养 至第日受精后小时进行胚胎移植。 .胚胎移植及随访 胚胎培养天后在超指示下进行宫内移植。按照卫生部规定,年龄小于 岁,第周期治疗时移植胚胎个;年龄大于等于岁或第周期治疗移植 胚胎个。术后黄体酮每日肌肉注射进行黄体支持治疗。胚胎移植后 天查尿,阳性者诊断为生化妊娠,周后行阴道超检查确定妊娠部位及孕 囊数,见到孕囊诊断为临床妊娠。妊娠周后开始进行黄体酮减量至停药,继 续随诊妊娠结局。若移植后天查尿为阴性,则判定为未妊娠,停用黄体 酮。 .分组 根据?获卵数?及获卵数 将患者分为卵巢正常反应组和卵巢高反应 组【】。两组患者再根据注射日不同的血清水平排秩后按四分位距法进行组 内分组。即卵巢正常反应组:组、组、组、组;卵巢高反应组:组、 组、组、组。分别比较不同卵巢反应组中各亚组实验室及临床指标变化。 .观察指标 ..实验室指标 获卵率、未成熟卵率期卵和 期卵、 期卵率、过熟卵率级 卵、正常受精率、正常卵裂速度胚胎率、优胚率、可移植胚胎率。 ..临床指标 卵泡数、日血清水平、胚胎种植率、周期临床妊娠率、周期流产率。 ..名称解释 卵泡数注射日超示所有直径?的卵泡数。 过熟卵依据// 简称的形态学特征进行 卵子分级评分‘,为级卵子,卵细胞颜色变深,放射冠松散,外周颗粒细胞小、 变黑或缺失。 优质胚胎根据分裂期胚胎的发育情况及形态特征,为、级的胚胎【】,即 卵子正常受精并培养至第天时,卵裂球数?,大小均匀,胚胎碎片?%,无 遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阂值确定 多核卵裂球。 正常卵裂速度胚胎卵子正常受精后小时呈现为原核核膜消失或卵裂为 细胞, 卵裂为细胞,卵裂为.细胞者为正常卵裂速度胚胎。 可移植胚胎正常受精后培养天时,卵裂球数?;大小均匀,碎片?%。 ..晚卵泡期血清测定 统一选择注射日晨血清代表晚卵泡期血清水平。抽取此期静脉血 ,采用化学发光法进行检测,试剂盒为天津德普公司产品,检测仪器为 ..自动分析仪美国诊断产品公司,由本院核医学科专人操 作,所有操作均符合试剂盒说明。 统计学方法 应用 .统计学软件对数据进行分析,计量资料以均数?标准差 表示,计数资料以百分率%表示,相关性比较采用线性相关 分析,多组间差异比较采用单因素方差分析? ,,多重比较时采用法,计数资料采用 检 验,.表示差异有统计学意义。选择与晚卵泡期血清异常升高直接相关 的实验室或临床指标作为效应指标,通过绘制曲线确定晚卵泡期血清 水平的参考阈值。鲎墨匡堂堕堡主堂垡堡塞 ?兰:曼堕塑塑塑堕堕堡塑耋型塑堑鱼旦盟墅堕墨塑笪堕室 结果 各组患者临床资料比较 不同卵巢反应组各组间年龄、不孕年限、促排卵方案等临床资料相比较,差 异无统计学意义尸.,具有可比性。见表卜。 表卵巢正常反应组各组一般资料比较 ,% 表卵巢高反应组各组一般资料比较 ,% 不同卵巢反应组日血清水平与卵泡数的关系 .卵巢正常反应组 在卵巢正常反应组,线性相关分析显示日血清水平与该日卵泡数无 明显相关关系.。见图。 。卵巢高反应组 在卵巢高反应组,线性相关分析显示日血清水平与该日卵泡总数呈 正相关关系,相关系数.,.。见图。 . . 血清孕激素 . . 卵泡数 图卵巢正常反应组日血清水平与卵泡数关系 . . 血清孕激素 . . 卵泡数 图卵巢高反应组日血清水平与卵泡数关系 不同卵巢反应组中各组实验室及临床指标比较 .分组结果 个周期根据获卵数不同分为卵巢正常反应组周期,卵巢高反应组 遵义医学院硕十学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阂值 确定 /, 周期;个周期卵巢常反应组日血清水平范围:.~. 排秩后分为个亚组:组血清.~./周期,组血清.~ ./周期,组血清.~./周期,组血清.~ ./周期。个周期卵巢高反应组日血清水平范围:.~ ./,排秩后分为个亚组:组血清../周期,组血 清.~./周期,组血清.~./周期,组血清. ~./周期。 ..卵巢正常反应组各组实验室指标比较 卵巢正常反应组中,四组患者获 卵率、正常受精率比较,差异无统计学 意义尸.,但随着晚卵泡期血清水平的异常升高,过熟卵率呈增加趋势, 正常卵裂速度胚胎率呈下降趋势,其中、组患者的过熟卵率与、组 相比,差异有统计学意义.;组获卵率、未成熟卵率与、组相 比差异有统计学意义.;组可移植胚胎率与、、组相比,差 异有统计学意义.;组正常卵裂速度胚胎率与、、组相比, 差异有统计学意义尸.;组正常卵裂速度胚胎率与、组相比,差 异有统计学意义.;组优胚率与组相比差异有统计学意义 .:四组患者中以组患者的获卵率、优胚率、可移植胚胎率、正常卵裂速 度胚胎率最高。见表和图.。 ..卵巢高反应组各组实验室指标比较 在卵巢高反应组中,四组患者的获卵率、获期卵率、可移植胚胎率比较, 差异无统计学意义尸.,同样随着晚卵泡期血清水平的异常升高,过熟 卵率呈增加趋势,正常卵裂速度胚胎率呈下降趋势,同时未成熟卵率、正常受 精 率、、优胚率也呈下降趋势。其中、组患者的未成熟卵率、过熟卵率、正 常卵裂速度胚胎率与、组相比,差异有统计学意义.,四组中以 组患者的优胚率、正常受精率、正常卵裂速度胚胎率最高,而过熟卵率最低。 见表和图。 遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确定 表卵巢正常反应组中各组实验室指标比较 项目 组 组 组 组 卵率.%.%%.% .% .% .%? % 未成熟卵率 .% .% .%? 过熟卵率 %? .% .% .% 正常受精率.% .% .% .%? 正常卵裂速度胚胎率 .%? .% .% %’ .% 优胚率 .% .% 可移植胚胎率.%.% 注: ?与组比较, .,.,与组比较, .,.: ?与组比较, .,.,与组比较, .,.: ?与组比较, .,.,与组比较, .,.: ?与组比较, .,.,与组比较, .,.: ?与组比较, .,.,与组比较, .,.,与组比较, .,.: ?与组比较, .,.,与组比较, .,.; ,与组比较, :.,.; 与组比较, .,.,与组比较, .,.,与组比较, .,.。 型堕些鍪墅塑銎兰墨垡笙塞.. ???????????????????????????????????????二?二二二二二二旦?二竺、,,, 卅,‘.厮,?~,哗且哪肥 堕:坚堕塑塑塑垒堕堡塑壅型塑堕笙旦鲍星堕墨塑篁塑塞 一组 ?组 口组 百分数吣 口组 如?阳?的??? 获卵率 ?期卵率 未成熟卵率 过熟卵率 圈卵巢正常反应组中各组实验室指标比较 一 组 ? 组 口 组 百分数佴 口 组 ???加?的绚?加 正常受精率 正常卵裂速度胚胎率 优胚率 可移植胚胎率 卵巢正常反应组中各组实验室指标比较 遵义医学院硕士学位论文 ?晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值 确定 .,.,与组比较, .,.; 注:?与组比较, ?与 较, .。.,与组比较, 。,.; ?与组比较, .,.,与组比较, .,.; .,.,与组比较, .,.; ?与组比较, ?与组比较, .,.,与组比较, .,.; 一与组比较, .,.,与组比较, .,.: ??与组比较, .,.,与组比较, .,.; .,:.。 ??与组比较, .,.,与组比较,遵义医学院硕士学位论文 晚卵泡期血清孕 激素对治疗结局的影响及阈值确定 ?组 ?组 口组 百分数佛 、, 口组 ?加??绚?加加 获卵率 期卵率 未成熟卵率 过熟卵率 图卵巢高反应组各组实验室指标比较 ?组 ?组 百 分 口组 数 口组 % ??踮伯?????加 正常受精率 正常卵裂速度胚胎率 优胚率 可移植胚胎率 圈卵巢高反应组各组实验室指标比较 ..卵巢正常反应组各组患者的临床指标 个周期卵巢正常反应组中新鲜胚胎移植周期,取消新鲜胚胎移植 周期。随着患者晚卵泡期血清水平异常升高,各组患者的胚胎种植率、周期 临 床妊娠率呈下降趋势。、组胚胎种植率、周期临床妊娠率、周期流产率与 组相比,差异有统计学意义.:组周期流产率与组相比,差 异有统计学意义.;组患者的胚胎种植率、周期临床妊娠率与组 相比,差异有统计学意义.;四组中以组患者的胚胎种植率和周期 临床妊娠率最高,组周期流产率最高。见表和图。 遵义医学院硕士学位论文 晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确 定 注:?与组比较, .,.; ?与组比较, .,.,与组比较, .,.: ?与组比较, .,.: ?与组比较, .,.,与组比较, .,.; ?与组比较, .,.,与组比较, .,.,与组比 .,.。 较, ? 的 ? ?组 ?组 ? 口组 百分数佴 口组 ? 周期临床妊娠率 种植率 周期流产率 圈卵巢正常反应组各组临床指标比较 ..卵巢高反应组各组患者的临床指标 个周期卵巢高反应组中完成新鲜胚胎移植个周期,取消新鲜胚胎移植 个周期。完成周期中组周期临床妊娠例,流产例;组周期临床妊娠 例,流产例;组周期临床妊娠例,流产例;组周期临床妊娠例,周期流 产例。因取消周期较多,导致数据不完整,未进一步行统计学分析。 晚卵泡期血清参考阈值计算 分析不同卵巢反应组中晚卵泡期血清与实验室及临床相关指标的关系,本研 究 发现在不同卵巢反应组中,晚卵泡期血清异常升高,对患者助孕周期实验室、临床 遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阂值确定 某些指标均可产生不利影响。表现特征为随着血清水平的异常升高,过熟卵率呈 增加趋势,而正常卵裂速度胚胎率、胚胎种植率、临床妊娠率等呈下降趋势,其 中以对正常卵裂速度胚胎率的影响最明显,主要表现是随着血清水平异常升高,每 周期正常卵裂速度胚胎率减少。故选择正常卵裂速度胚胎为效应指标,定义“金标准”: 每周期中有%正常卵裂速度胚胎数认为是阴性事件,每周期中有%正常卵裂 速度胚胎数认为是阳性事件。通过绘制曲线,确定本中心晚卵泡期血清参考 阈值。 .卵巢正常反应组晚卵泡期血清参考阈值 卵巢正常反应组中,随着注射日血清水平升高,正常卵裂速度胚胎率呈明 显的下降趋势。为./是诊断晚卵泡期血清水平异常升高的参考阈值,曲线 下面积为.,敏感度为.%,特异度为.%。个卵巢正常反应周期中,有 个周期出现正常卵裂速度胚胎数%,发生率为.%。检验显著性差异水平为尸 .。见图。 . 灵敏度. . . . . . 卜特异度 图卵巢正常反应组胚胎正常卵裂速度曲线遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阂值确定 .卵巢高反应组晚卵泡期血清参考阈值 卵巢高反应组中,随着注射日血清水平升高,正常卵裂速度胚胎率呈明显 的下降趋势。为./是诊断晚卵泡期血清水平异常升高的最佳参考阈值,曲 线下面积为.,敏感度为.%,特异度.%。个卵巢高反应周期中,有 个周期出现正常卵裂速度胚胎数%,发生率为.%。检验显著性差异水平为 .。见图。 . 灵敏度 。。 . . . . . . .特异度 图卵巢高反应组正常胚胎卵裂速度曲线 遵义医学院硕士学位论文 ?晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值 确定 讨论 晚卵泡期血清与卵泡数的关系 本研究根据获卵数的不同分为卵巢正常反应组和卵巢高反应组。我们发现当? 获卵数?时,晚卵泡期血清水平与卵泡数无明显相关;当获卵数,晚卵泡 期血清水平与卵泡数呈正相关。有学者认为,晚卵泡期血清浓度升高,不是卵泡 的过早黄素化,而是多个卵泡正常分泌的结果驯,与本研究有相同之处,但不是很 全面。我们认为,当?获卵数?时,多个卵泡分泌的不至会引起血清水平 的异常改变,此时晚卵泡期血清水平异常升高主要原因可能是卵子质量差;而当获 卵数,血清异常升高的原因可能有两种:一种可能是卵子质量差,更多的是 另一种可能,即患者卵子本身没有质量问题,但晚卵泡期过多卵泡的发育导致了血清 水平生理性升高,这一水平可以高于卵泡数较少患者的生理范围,并非表示存在卵 子质量异常,这一结果未见相关文献报道。 晚多日泡期血清对周期实验室及临床指标的影响 等认为,晚卵泡期血清水平异常升高代表“过早黄素化”发生, 会损害卵子和胚胎质量,诱导卵母细胞过早恢复减数分裂,影响.结局,而凡 是影响卵子质量的因素都有可能导致胚胎发育不良,如获得优胚减少、可移 植胚胎少、 胚胎卵裂速度异常、胚胎碎片较多等。】在赠卵周期中发现,受卵者的子宫内 膜并未受到血清高的影响,但接受了曾经暴露在血清高环境./即 ./中的卵子,也可使周期临床妊娠率明显下降。 通过对赠卵周 期的研究指出:注射日血清水平升高组与对照组相比,获得的卵母细胞受精 率,卵裂率无明显差异,但受卵者周期临床妊娠率间存在差异,这种差异与胚胎种植 潜力低有关。也有学者【培,认为晚卵泡期血清水平明显升高时,可造成子宫内 膜种植窗过早关闭,胚胎与子宫内膜发育不同步,从而使胚胎种植率、周期临床妊娠 率下降,周期流产率升高。另有研究【击,,粕结果则与此相反,认为晚卵泡期血清 水平升高对临床结局无影响,不能用于预测临床妊娠成功与否。虽然关于晚卵泡期 血清与晦床妊娠之间是否有关联还无定论,但随着生殖医学的发展,越来越多的证 据表明,中如果在晚卵泡期血清异常升高,可影响.的妊娠结局。主要 可能体现在以下两方面:一是晚卵泡期血清水平异常升高诱导卵母细胞提前恢复 减数分裂,损害卵子和胚胎质量,使患者的获卵率、受精率、优胚率下降;一是 遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阂值确定 晚卵泡期血清异常升高可促使子宫内膜过早发生分泌期变化,使胚胎与子宫内 膜发育不同步,最终导致周期临床妊娠率下降。本研究对不同卵巢反应组的不同血 清水平患者的实验室、临床相关指标进行分析,结果显示不管卵泡数目多少,晚 卵泡期血清水平异常升高均可对患者的某些实验室、临床指标造成不利影响,表现 特征为随着血清水平的异常升高,未成熟和过熟卵率呈增加趋势,正常受精率、 正常卵裂速度率、优胚率、胚胎种植率、周期临床妊娠率呈下降趋势。其中对正 常卵裂速度胚胎比率的影响最明显,提示胚胎卵裂速度异常可能是胚胎质量差、种植 潜力低的一种特征表现,由于胚胎的发育速率等发生异常改变,从而导致胚胎种植潜 力低下,最终造成妊娠率降低。本研究另还发现,在卵巢正常反应组中,晚卵泡期 血清水平在.~./范围时所获得的实验室、临床结果最好;而在卵巢高 反应组中,血清水平在.~./范围时所获结果最好。均说明血清水 平和卵泡发育关系密切,适宜的血清水平是卵泡正常发育的基本条件,过高过低都 有可能不利于优质卵子及胚胎的获得,但目前最适合卵子、胚胎发育的血清范围还 未见关文献报道,本中心资料提示的上述范围是否为最佳范围,也有待进一步扩大样 . 本进行和临床验证。 晚卵泡期血清的阈值 目前各生殖中心对晚卵泡期血清异常升高的阈值确定具有一定的随意性,有将 ?. /、. /、. /、. /等定为阈值。阈值不一样, 导致各生殖中心关于晚卵泡期血清异常升高的发生率的报道亦不相同。国多 /,发生率为%,而 】等报道晚卵泡期血清异常升高的阈值是. 等【报道以./为晚卵泡期血清异常升高的阈值,发生率却超过%。国内龙 兴宇【】等报道晚卵泡期血清异常升高的阈值是./,发生率为.%。本研究 以正常卵裂速度胚胎为效应指标,通过绘曲线确定晚卵泡期血清参考阈值后 得出结果:在卵巢正常反应组中,血清水平异常升高的参考阈值是. /, /, 发生率是%;卵巢高反应组中,血清水平异常升高的参考阈值是. 发生率是.%。虽然此参考阈值及血清异常升高的发生率与文献报道存在差异, 但事实上各文献所报道的阈值均不尽相同,这可能与血清的检测方法、总结的病例 数不同有关,提示各生殖中心应根据本单位的实际情况制定出适合的参考阈值,以便 更好地指导临床。遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确定 晚卵泡期血清阈值与统计学方法 文献报道晚卵泡期血清的阈值及发生率不尽相同,除血清的检测方法、总 结的病例数不同对其有影响外,统计方法不同也可能与其有关。本研究中,我们根 据获卵数不同将患者分为高、低卵巢反应组后,每组内再根据日血清水平 排秩后分为个亚组,这是一种试探性分组方法,既往相关文献未见报道,分组的 优点是能使每组患者血清水平由低到高排列,并且各组例数均衡,可避免由于 组间样本量差异过大造成的结果误差。另外,我们选择曲线来确定参考阈值, 曲线能体现分析人群的特征,它通过一系列的灵敏度和特异度的值,并通过曲线 下面积来评价诊断实验准确度,有利于我们结合专业知识及筛查目的来选择最恰当的 临界值。目前应用该方法不多‘’,?,值得进一步推广。遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及闽值确定 结论 本研究通过对年月至年月在遵义医学院附属医院生殖中心行 .或治疗个周期进行回顾性分析。得出主要结论如下: .在卵巢正常反应组,晚卵泡期血清水平升高与卵泡数无关,而在卵巢高反应组, 晚卵泡期血清水平升高与卵泡数呈正相关。 .晚卵泡期血清异常升高对助孕结局不利,表现特征为未成熟和过熟卵率增加, 正常受精率降低,胚胎发育速率异常,优胚率下降以及胚胎种植率和临床妊娠率降低, 其中以对胚胎发育速率影响最为明显。 .卵巢正常反应组中最适宜卵子、胚胎生长的血清水平范围是../: 卵卵巢高反应组中最适宜卵子、胚胎生长的血清水平范围是.~./。 .不同卵巢反应组晚卵泡期血清参考阈值不同,卵巢正常反应组为./; 卵巢高反应组为./。遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确定 参考文献 . ,, , 【】 , ,,:. . 【】 龙兴宇,卢光绣.控制性超排卵中过早黄素化对体外受精影响妊娠结局 及分子机 制的初步研究【】.博士学位论文,,第一部分,... 【】 ,曲 , 】. ,,:.. 【】 ,, . . ,,:. . , , , 【】 . . ,,: 【】奚秋萍,冒韵东,高彦,等.体外受精.胚胎移植周期中注射人绒毛膜促性 腺激素日患 者血清孕酮水平与妊娠结局的相关性【】.中华妇产科志,,:.. 【】钟依平,周灿权,庄广伦,等.血清孕酮水平对体外受精.胚胎移植结局的 影响【.中 . 山医科大学学报,,:. 【】 徐玉萍,曹云霞,丛林,等.人绒毛膜促性腺激素日孕酮水平对胚胎发育及体外受精. 胚胎移植结局的影响【】.生殖医学杂志,,:.. 【】 罗丽兰主编.不孕与不育【】.第一版.北京:人民卫生出版社,... 【】 乐杰,谢幸,丰有吉.妇产科学【.北京:人民卫生出版第版,.. 【】 陈子江主编.妇科内分泌诊治新进展?】.北京:中华医学电子音像出版社, ..。 【】 黄荷凤主编.现代辅助生育技术】.北京:人民军医出版社.,., .. 【】 焦云萍,王钰,彭林.卵子成熟度与受精时间.中国优生与遗传杂志】.,: ..,【】 ,民 . /:【】 遵义医学院硕士学位论文 ?晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确定 ,,:. 【 】 徐晖.注射日血清孕酮水平及雌二醇/孕酮水平与.结局的关系【】. 硕士学位论文,,.. 叶虹,黄国宁,裴丽,等.控制性超排卵中血清孕酮水平升高对体外受精.胚胎植结 【】 局的影响【】.实用妇产科杂志,,:?. . :【】. , ,:?. 谭丽,董方莉,张蕾,等.血清雌孕激素水平及其比值对体外受精.胚胎移植妊 娠率 【 】 的影响【.郑州大学学报医学版,,:... . ,, 【】. ,:. 陆秀娥,周馥贞,黄荷凤.体外受精.胚胎移植周期卵泡液中甾体激素水平与 卵 【】 母细胞发育的关系【】.浙江大学学报医学版,,:. ., 【】 , . .:. , 郭洪胜,李红,全松,邢福祺.注射日孕激素水平对卵巢储备能力正常者 【】 妊娠结局的预测价值】.广东医学,,:一. . ,,, 【】 】. , . , 【】 唐奕,肖红梅,林戈,等.卵泡晚期孕酮水平对体外受精结局的影响】. 中国医学 工程,,:?. . ,, ,【】 堕墨堕堂堕堡主堂堡笙塞.... ???????????????????????,??????????????????????????????????二?二二? 二二二?二?:一?。?二?~ ? :曼堕塑塑塑堕煎至丝耋型塑茎笙旦盟墅堕垦塑笪堕塞 /. , ,:?. 【】 . , , 【】. ,, :?. , 【】 , , . 【】. ,,:. . 【】,,,【】. . ,,:? 【】 , , . , . , , ’ :.【,,, . . , ,: .. 【 】 , , . , ? ,. . , ,:..遵义医学院硕士学位论文 ?晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响 及阈值确定 综述 控制性超排卵周期中晚卵泡期血清孕激素水 平升高与临床妊娠的综述 吴霞综述 谭晓珊审校 人类体外受精.胚胎移植 .及其衍生 . 技术是人类生殖自我调控的里程碑,她的诞生与发展为许多不孕症患者带来福音。但 是,其成功率始终保持在%左右,长时间内无法提高。如何才能获得数目恰当、高 质量的卵子及优质胚胎,同时达到胚胎与子宫内膜种植窗口同步化,从而取得良好的 妊娠结局,这是目前众多生殖专家关注和研究的焦点。 .及其衍生技术的临床妊娠率受到多方面因素影响,主要包括患者的年龄, 卵巢储备功能,卵子和胚胎质量,子宫内膜容受性以及超促排卵所致的多个卵泡发育、 多个黄体形成引起的内分泌水平的改变等【】。近年来临床研究发现控制性超排卵周期 ,中晚卵泡期血清孕激素,水平异 常升高后文简称高常常导致助孕治疗的失败。血清水平异常升高在出现或未 出现早发的黄体生成素 ,峰时均有可能发生。这现象己引起 了生殖医学界的广泛关注。中晚卵泡期血清水平变化与.妊娠结局的关 系,国内外有不少报道,众说纷纭,到目前为止仍未达成广泛共识。本文准备从以下 几方面对高与临床妊娠的关系作一综述。 晚卵泡期血清孕酮的分泌与功能 孕酮的基本结构为孕烷核,是含有个碳原子的类固醇激素。卵巢有直接摄取胆 固醇合成孕酮的酶系,可以直接摄取胆固醇合成孕酮。而血清孕酮的分泌主要由卵巢 颗粒黄体细胞和卵泡膜黄体细胞分泌,通过血液运输进入靶细胞后与特异性受体结 合,并发挥生理作用。孕酮的主要生理作用是使子宫内膜腺体分泌,间质蜕膜样变, 并由增生期子宫内膜转变为分泌期子宫内膜,从而为孕卵着床和早期胚胎发育提供必 要的条件。自然周期中,己证实卵泡在发育早、中期时不产生,至排卵前,在促 卵泡生成素 ,的诱导下,成熟卵泡内的颗粒细 胞产生黄体生成素受体,黄体生成素与其受体结合使颗粒细胞黄素化后才开始分 泌少量。低水平可协助成熟卵泡分泌高水平雌二醇,,促进垂体对 遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确定 的敏感性而使、形成排卵前的峰式分泌,从而诱导排卵。张以文等【】 认为:在卵泡期排卵前,血清/峰出现前约,血清、水平降低,孕酮 水平却略升高,对/峰形成起到协同的作用。排卵后由于卵泡内膜血管进入黄 体内,卵巢分泌的孕酮能直接进入血循环,因此,黄体期血清孕酮水平升高。受孕后, 孕酮抑制子宫收缩,降低子宫对缩宫素的敏感性,在整个妊娠期维持子宫内环境的稳 定,使胎儿、胎盘发育直至分娩。控制性超排卵周期中,临床常规使用. /促排卵的长方案,为提高临床妊娠成功率,抑制早发的峰,常使 用.进行垂体降调节,但.的临床妊娠率仍不高,晚卵泡血清孕酮水平大 多较早期升高,考虑孕激素等卵巢激素与卵子成熟存在密切关系,而卵泡晚期血清孕 酮水平异常升高是否影响.的结局,一直存在很大的争议。 确定高的方法和界值 中随着卵泡逐渐发育和成熟,血清水平逐渐升高,但卵泡期各阶段,特别 是晚卵泡期及人绒毛膜促性腺激素 ,注射日血清 的正常值没有统一界值,而关于高的诊断方法和判断标准也不同,目前多数研究采 用血清某绝对值或者/雌二醇,比值,或采用绘制受试者工作特征曲 线描线作为判断血清升高的方法。判断晚卵泡期血清升高的界值也不一样, /、. /或. 有将眨./、. /等定为异常界值。方法 不一样,界值不一样,所以各家报道高的发生率也不一样。等报道高的 发生率为%【,而等‘综合报道发生率超过%。龙兴宇【等研究中采用 曲线方法确定了最佳的高诊断界值为血清././,该标准 具有.%的敏感度和.%的特异度,认为曲线具有更好的准确性,并由此标 准计算出高的发生率为.%。等【贝将这些不同的发生率归因于研究方法学 的差别和研究设计的差别所致。 晚卵泡期高的原因 关于晚卵泡期高的原因各家报道也不一样,有学者【】认为高的发生可能与颗 粒细胞内过度活跃的类固醇、脂质合成,凋亡活动增加以及细胞因子表达异常有关。生长分化因子 过低表达,凋亡基因表 达升高,抗凋亡基因.表达过低等导致的颗粒细胞凋亡活动增加也许与高的发 生有关。也就是说高的发生可能与颗粒细胞凋亡活动增加有关,即细胞内凋亡活动遵义医学院硕士学位论文 .晚辱毋泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确定 上调是高发生的原因之一。而可能具有拮抗颗粒细胞凋亡的作用。发生高患 者的卵泡颗粒细胞低表达,和颗粒细胞的凋亡活动增加,可能是造成此类患者 卵母细胞质量下降的原因之一。也有学者认为高是潜在的早期卵巢储备功能降低的 一种表现【】;或有可能是大剂量的外源性促卵泡刺激素的应用,使卵巢类固醇合成路 径遭到某种程度的破坏使血清异常增加。也可能高与肾上腺功能有关。甚至有学者 认为,血清浓度升高,不是卵泡的过早黄素化,而是多个卵泡正常分泌的结果【胡。 另有一些学者认为高患者存在个体差异,与患者本身体质有关,对卵子和胚胎无影 响。但以上观点均不能全面而合理的解释这一异常的临床现象。也许高的产生是多 因素综合作用的结果,反过来高又可能影响临床妊娠结局。 高与.结局 在辅助生育治疗过程中,影响.临床妊娠成功的因素很多,母体激素水平 的调控很重要,但还存在其它影响因素,例如胚胎早期体外培养环境、取卵、移植过 . 程中人为因素等,其中胚胎的质量和子宫内膜的容受性与临床妊娠成功的关系最为主 要。关于血清孕激素与.的结局至今无定论。 等认为为晚卵泡期血 清水平明显升高时临床妊娠率下降。另也有研究认为晚卵泡期血清孕激素水 平? 升高对临床结局无影响,晚卵泡期血清水平不能用于预测临床妊娠成功与否; 等【】的一篇系统性回顾分析指出:目前尚无充分的证据支持注射日水 平的升高与.临床妊娠结局间具有相关性。我们准备从以下这几方面综述高 与临床妊娠的关系。 .高对子宫内膜的影响 有学者【。认为子宫内膜的形态和厚度是衡量子宫内膜容受性的重要指标,胚胎 移植时子宫内膜的形态与胚胎种植率、临床妊娠率密切相关但因获取人子宫内膜困 难,患者依从性差,关于此方面的研究比较少。形态学研究表明激素水平的高低、 注射日血清/比值可影响子宫内膜的发育,的缺乏导致内膜成熟延迟,内 膜的容受性降低,合理的停比值对于良好的临床结局是必需的【。正常情况 下,机体合成分泌的雌、孕激素相互协调,共同维持子宫内膜的正常生理【。徐玉 萍‘等亦发现观测与调控血清性激素含量,使胚胎发育与子宫内膜容受性一致非常 重要。子宫内膜的容受状态受雌激素、孕激素的协同调节,是胚胎着床最关键的因素 】。晚卵泡期血清孕激素水平异常升高,使子宫内膜过早向分泌期转化、进入 分泌期,宫内膜的“种植窗”提前,从而使胚胎与子宫内膜发育不同步,影响胚胎植入和着床 有关。掣】办认为,晚卵泡期血清水平升高并持续天,可影响胚胎种植,临 床妊娠率较低。所以,我们也认为注射日血清孕酮高者可能通过改变子宫内膜容 受性,从而使胚胎与子宫内膜发育不同步,影响临床妊娠成功。 .高对卵子、胚胎的影响 ..卵子 超排卵周期中如何获得高质量卵子至关重要。正常月经周期中,内源性峰能 够恢复卵母细胞减数分裂和卵丘解体,促使卵泡破裂、排卵,因此,若优势卵泡尚未 成熟,肌注诱发排卵前出现峰,血清值异常升高,卵泡颗粒细胞过早黄素化, 导致异常卵子、空泡卵、过熟卵、生卵增多等,子宫内膜种植窗口也有可能过早关闭, 从而影响妊娠结局。在赠卵周期中发现,受卵者的子宫内膜并未受到高的影 响,但接受了曾经暴露在高环境./最./中的卵子,也可使临床妊 娠率明显下降。 等也认为,晚卵泡期血清孕酮水平升高代表“过早黄素 遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确定 化” 发生,会降低卵子质量,影响结局。 ..胚胎胚胎来源于卵子和精子 凡是影响卵子质量的因素都有可能导致胚胎发育不良,如获得优胚减少、可 用胚 胎少、胚胎生长速度异常、胚胎速度过快或过慢、胚胎碎片多等。龙兴宇掣,研究 表明晚卵泡期血清水平过早升高即卵泡过早黄素化对.治疗的影响主要是损 害卵子和胚胎质量,诱导卵母细胞过早恢复减数分裂。而 等【】对卵泡浆内单 精子显微注射患者的研究结果显示,日血清水平对胚胎质量并无影响也 许改变受精方式可避开高血清孕激素对卵子的负面影响;但血清水平的异常升高会 极显著影响着床率和妊娠率。 高时的处理方法 关于高时的处理方法各家也不相同,有人【认为日血清孕酮水平可以 预测的妊娠结局,当高发生时,胚胎与子宫内膜发育不同步,若晚卵泡期血清 水平明显增高时,可以考虑取消新鲜胚胎移植,择期行冷冻胚胎移植:也有人建议适 当减少促性腺激素剂量,避免多个卵泡发育【】,可降低高的发生;另有研究者【】 认为根据血清值决定注射时间是协调胚胎与内膜发育同步的重要因素之一,因 此有人建议在血清水平升高前就注射提前取卵;甚至有人.】发现卵母细胞单精 子显微注射周期中高对优质胚胎数和临床妊娠率似乎并无明显影响,在临床 中 患者若出现过早黄素化迹象,可适时建议改变受精方式,进行治疗,以避开. 周期中高对卵子的负面影响。 综上所说,关于高与辅助生育的关系众说纷纭,但随着生殖医学的发展,卵泡发 育调控生理机制逐渐深入,越来越多的证据表明在控制性超排卵中,如果在晚卵泡期血 清浓度异常升高,可影响./的妊娠结局。但对中血清的生理变化规律 以及阈值并未充分明确和统一,有待于进一步的研究和探讨。遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阂值确定 参考文献 邓晓慧主编.生殖医学技术及其彩色图谱【】.济南:山东科学技术出版社,,. 曹泽毅主编.中华妇产科学】,北京:人民卫生出版社,,.. ?』?? . , , , 口 . 【】 ,,:. 厨 . , ,. .【】. ,,: 眵 ? 龙兴宇.控制性超排卵中过早黄素化对体外受精影响妊娠结局及分子机制的初步 研究】.博士学位论文,,第一部分,.. . ,, 陋 ? , , 【】. ,,?. . ,【 , , / ? . ,,:. 【】 钟依平,周灿权,庄广伦,等.血清孕酮水平对体外受精.胚胎移植结局的 影响】.山 医科大学学报,,:.. 徐玉萍,曹云霞,丛林,等.人绒毛膜促性腺激素日孕酮水平对胚胎发育及体 外受精. 【】 胚胎移植结局的影响】.生殖医学杂志,,:.. 谭丽,董方莉,张蕾,等.血清雌孕激素水平及其比值对体外受精胚胎移植妊 娠率 【 】 的影响【】.郑州大学学报医学版,,:... . : 【】 . ,, :. 【】 叶虹,黄国宁,裴丽,等.控制性超排卵中血清孕酮水平升高对体外受精. 胚胎移植遵义医学院硕士学位论文 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确定 结局的影响【】.实用妇产科杂志,,:?. ., 【 】 , ,叩 【】. , ,:. 郭洪胜,李红,全松,邢福祺.注射日孕激素水平对卵巢储备能力正常者妊 【】 . . 娠结局的预测价值【】广东医学,,: . 【 】,,,【】. ,,. 【】 唐奕,肖红梅,林戈,等.卵泡晚期孕酮水平对体外受精结局的影响【】.中国 医学工 程,,:. , 【 】 , , .? 【】. ,, :?. ., , 【 】 【】. ,,:?. . 【】 , , ,【】.,,:?. . 【】 ,, , /, 【】. ,:. . 【 】 ,【】. ,, :?. 【】 叶虹,黄国宁,裴丽,等.控制性超排卵中血清孕酮水平升高对体外受精. 胚胎移植 结局的影响【】.实用妇产科杂志,,:.. ., , 【 】 , 遵义医学院硕十学位论文 ?晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阂值 确定 , 【. ,:. 郭洪胜,李红,全松,邢福祺.注射日孕激素水平对卵巢储备能力下常者妊 【】 . . 娠结局的预测价值【】.广东医学,,: . ,,, 【 】 【】. ,, . 【 】 唐奕,肖红梅,林戈,等.卵泡晚期孕酮水平对体外受精结局的影响【】. 中国医学工 程,,:?. , , 【】 , .【】. ,,:. .【 】 ? , ,【】. ,,:. . , , 【】 ,?. 【】.,, : . 】 , ,, /? , 【】. ,:?. . 【】 【】. , ,, :. 【】 李丽斐,张学虹,赵丽晖,等.血清性激素含量与体外受精.胚胎移植结局 的关系分 析【】.中国实用妇科与产科杂志,,:..【】 . : 【】.,, :.., ,,【】 .晚卵泡期血清孕激素对治疗结局的影响及阈值确定 遵医学院硕士学位论文?【】. , ,:. . , 【】 , , ?【】. . ,,: . ,,, 【】 ?【】. : 【】 徐晖.注射日血清孕酮水平及雌二醇孕酮水平与.结局的关系【】.硕士学 位论文,,.. . 【 ,, , ? 】