辛伐他汀片的处方工艺优化

第 28 卷第 1 期 河 北 工 业 科 技 Vol. 28, No . 1 2011 年 1 月 H ebei Journal of Industr ial Science and Techno log y Jan. 2011 文章编号: 1008-1534( 2011) 01-0030- 03 辛伐他汀片的处方工艺优化 赵 静 (华北制药股份有限公司研发中心,河北石家庄 050041) 摘 要:为优选辛伐他汀片的处方工艺并考察其稳定性,根据辅料相容性结果, 采用正交设计试验, 以多指标(休止角、含量及有关物质)综合评分法筛选最佳处方。以乳糖和微晶纤维素为填充剂,交 联 PVP 为崩解剂, PVP( K30)为黏合剂, BHA为抗氧剂, 微粉硅胶为助流剂, 硬脂富马酸钠为润滑 剂,采用粉末直接压片工艺。结果表明, 优选的辛伐他汀片处方工艺合理, 成品质量稳定。 关键词:辛伐他汀;处方工艺; 正交试验 中图分类号: R541 文献标志码: A Optimizat ion of formulat ion and technology of simvastat in tablets ZHAO Jing ( Research and Development Centre, NCPC, Shijiazhuang H ebei 050041, China) Abstract: To opt imize the fo rmulat ion and techno lo gy of simvastatin t ablets and invest igat e its stability , the formula is opt-i mized by using or thogonal design and mult-i index( repose ang le, content and related substances) comprehensive scor e. The ex- cipient compatibility is observed. W ith lacto se and MCC as filler s, PVPP as disinteg rant, PVPK30 as adhesive, BH A as an- t iox idants, silica g el as flow aid and sodium stear yl fumarat e as lubricant, dir ect pow der compression is selected. The prepara- t ion process is simple and reasonable, and the quality of t he products is stable. Key words: simvastatin; fo rmulat ion and techno lo gy ; or thogonal test 收稿日期: 2010-09-17;修回日期: 2010- 10-28 责任编辑:张士莹 作者简介:赵 静( 1983- ) ,女,河北保定人,助理工程师,主要从 事药物制剂研发方面的工作。 辛伐他汀( simvastat in)是羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂( HMG-CoAR-I) , 能阻断胆固醇的合 成,单独用药或与胆酸螯合剂或烟酸等联合用药均 对高胆固醇血症、冠心病等有明显的疗效,具有降脂 作用明显、安全、副作用小等优点,是治疗高脂血症 的首选药物之一。辛伐他汀为脂溶性物质, 以无活 性的内酯形式服用,进入体内转化为有活性的开放 酸形式,在肝脏组织内含量较高,是目前他汀类药物 中占主导地位的药物, 也是目前能有效降低冠心病 患者病死率的药物之一。刘治安等经过研究比较发 现不同厂家的辛伐他汀产品质量差异较大, 各个厂 家的辛伐他汀制剂也存在着内在质量差异[ 1]。笔者 对辛伐他汀片也曾进行过研究,其崩解、溶出都符合 ,但是有关物质的增长较快。为此在原处方的 基础上进一步优化了辛伐他汀片的处方工艺,使其 质量稳定, 优选合适的辅料, 采用干粉直接压片工 艺,防止辛伐他汀降解。 1 仪器与药品 1. 1 仪 器 AR402型多功能制剂试验机组,德国艾维卡公 司提供; LHU-212恒温恒湿箱, 上海爱斯佩克环境 仪器有限公司提供; DP30A 型单冲压片机, 北京国 药龙立科技有限公司提供; YD-1 型片剂硬度测试 仪,天津市国铭医药设备有限公司提供; 1100型高 效液相色谱仪, 美国 Agilent公司提供; D-800LS 型 溶出度测定仪,天津大学无线电厂提供。 1. 2 药 品 辛伐他汀,浙江海正药业有限公司提供,批号为 B1081102;乳糖,宁波化通化工贸易公司提供, 批号 为 20080603; 微晶纤维素, 湖州展望药业有限公司 提供,批号为 20080223; BHA(丁基羟基茴香醚) , 南 京迈康化工有限公司提供, 批号为 09010621; 滑石 粉, 桂林桂 广滑石粉有限公司提供, 批 号为 0802005; 硬脂酸镁, 山东聊城阿华制药有限公司提 供,批号为 20080507;交联剂 PVP( CL-F) ,由 BASF 公司提供, 批号为 29359056P0; PVP ( K30) , 由 BASF 公司提供,批号为 G63506PT0;微粉硅胶, 武 汉远程科技发展有限公司提供, 批号为 20090103; 硬脂富马酸钠, 珠海恒茂生物科技有限公司提供, 批 号为 0810013。 2 原处方工艺 辛伐他汀 10 g,内加辅料乳糖 40 g, 微晶纤维素 40 g,交联剂PVP 5 g, BHA 0. 1 g,分别过100目筛后 混合均匀, 10% (体积分数) PVP 乙醇溶液适量。经 20目制粒, 18目整粒。加入硬脂酸镁 1 g 混匀压片。 该处方崩解溶出符合标准,但有关物质增长较 快。笔者重点解决辛伐他汀片稳定性的问题。因为 辛伐他汀易降解为辛伐他汀酸,因此采用干粉直接压 片的工艺控制水分,抑制辛伐他汀酸的产生。干粉压 片对于粉末的流动性要求严格,优选助流剂以提高粉 末的流动性。抗氧剂用量对本品氧化有一定的抑制。 3 处方工艺的优化 3. 1 辅料相容性试验 筛选填充剂和助流剂的过程如下。将辛伐他汀 分别与预交化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖按 1︰ 5(质量比)混合, 与微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸 镁、硬脂富马酸钠按 20 ︰ 1(质量比)混合均匀, 于 60 e 放置 10 d,测定其含量及有关物质。根据实验 结果选择乳糖、微晶纤维素作为填充剂,微粉硅胶为 助流剂,硬脂富马酸纳为润滑剂。因原处方崩解溶 出没有问题,因此继续选用交联剂 PVP 为崩解剂, PVP( K30)为黏合剂。由于辛伐他汀对光、氧、热敏 感,因此仍选择 BHA 为抗氧剂。 3. 2 处方筛选 3. 2. 1 确定试验方案 以辛伐他汀片的含量及有关物质、干粉流动性 为考察指标,在辅料相容性试验的基础上,选择对辛 伐他汀片质量有重要影响的 3个因素: 乳糖与微晶 纤维素的质量比(因素 A )、BHA 的质量分数(因素 B)、助流剂的质量分数(因素 C)。通过分析, 采用 L9 ( 3 3 )正交试验设计, 实际因素与水平见表 1。 表 1 因素与水平 Tab. 1 Factor and level 水平 因 素 A B C 1 2︰ 1 0. 02 1 2 1︰ 1 0. 05 2 3 1︰ 2 0. 1 3 3. 2. 2 评价指标的设计 本正交试验考察的主要指标为休止角、含量、有 关物质 3个指标。休止角为混匀后粉末的休止角, 含量为片剂在 60 e 放置 10 d 后与没放时的相对 值,有关物质为60 e 放置 10 d的测定值。选用这3 个指标进行综合评分。具体权重如下: 含量占 20%,休止角占 30%, 有关物质占 50%。打分方法 是含量越高越好; 休止角 [ 35b为 100分, 每增加 1b 减 10分;有关物质以总杂质的质量分数计算,总杂 质的质量分数 [ 0. 5%为 100分,每增加 0. 1%减 10 分。综合评分为 Y= 含量@ 20% + 休止角@ 30%+ 有关物质@ 50%。 3. 2. 3 试验安排及结果分析(见表 2) 表 2 试验安排与结果分析 Tab. 2 Arrange of test and analysis of r esult 处方 因 素 A B C 综合得分/分 1 1 1 1 47. 90 2 1 2 2 88. 14 3 1 3 3 85. 26 4 2 1 2 80. 08 5 2 2 3 94. 30 6 2 3 1 61. 82 7 3 1 3 69. 32 8 3 2 2 99. 86 9 3 3 1 77. 46 Ñ 221. 30 197. 30 187. 18 Ò 236. 20 282. 30 268. 08 Ó 246. 64 224. 54 248. 88 K 1 73. 77 65. 77 62. 39 K 2 78. 73 94. 10 89. 36 K 3 82. 21 74. 85 82. 96 R 8. 44 28. 33 26. 97 试验结果表明, 影响因素最大的是 B, 其次为 C,然后为 A。本品最佳处方为 A 3B 2C2。处方正好 为处方 8, 在所有试验处方中评分最高。即每1 000 片(规格为 10 mg/片)用量如下: 辛伐他汀 10 g ,微 晶纤维素 53. 3 g , 乳糖 26. 6 g, 交联剂 PV P 5 g, BHA 0. 5 g, PVP( K30) 3 g,微粉硅胶 2 g ,硬脂富马 31 第 1 期 赵 静 辛伐他汀片的处方工艺优化 酸钠 1 g。 按照试验确定的处方压片,所得粉末流动性优 良,外观光洁美观,压片情况良好, 片重差异合格, 崩 解时间为 5. 5 m in。 3. 3 中试生产 中试生产 3批, 每批 10万片。 将主药辛伐他汀 1 kg 过 100目筛。辅料乳糖 2. 66 kg, 微晶纤维素 5. 33 kg, 交联剂 PVP 500 g, PVP( K30) 300 g , 微粉硅胶 200 g, 硬脂富马酸钠 100 g,分别过 100目筛。按等量递增法与 BHA 50 g 进行混合,混合时间为 30 min。经计算每片质量 为 101 mg ,冲模后调整压力、片重后,进行压片、包 薄膜衣。试验结果见表 3。 4 稳定性试验 稳定性试验按5中华人民共和国药典62005年版 二部附录 XIXC进行[ 2]。辛伐他汀片按上市包装经 加速试验检测其性状、溶出度、含量及有关物质。结 果表明,本工艺制备的辛伐他汀片在铝塑包装条件下 稳定性良好, 含量、溶出度、有关物质均无显著的变 化。结果见表 4。 表 3 连续3批样品试制结果 Tab . 3 Result of continuous three times test 测定指标 批 号 090301 090302 090303 原料投料量/ kg 1. 012 1. 015 1. 021 理论产量/万片 10. 125 10. 159 10. 216 实际产量/万片 9. 861 9. 873 9. 901 成品率/ % 97. 4 97. 2 96. 9 片重差异/ % - 2. 15~ 2. 92 - 3. 04~ 2. 98 - 2. 36~ 3. 15 硬度/ kg 4. 25 3. 83 3. 96 表 4 加速试验结果 Tab. 4 Result of acceler ate test 批号 取样时间/月 检测项目性状(去除包衣) 质量分数/% (标示量) w (有关物质) / % 溶出度/ % 090301 0 类白色 100. 1 0. 43 99. 8 1 类白色 99. 6 0. 49 99. 3 2 类白色 99. 1 0. 54 98. 8 3 类白色 98. 9 0. 54 98. 6 6 类白色 98. 5 0. 59 98. 2 090302 0 类白色 99. 8 0. 43 99. 5 1 类白色 99. 5 0. 47 99. 2 2 类白色 99. 3 0. 51 99. 0 3 类白色 98. 8 0. 53 98. 5 6 类白色 98. 2 0. 56 97. 9 090303 0 类白色 100. 9 0. 45 100. 6 1 类白色 100. 3 0. 48 100. 0 2 类白色 99. 9 0. 52 99. 6 3 类白色 99. 6 0. 56 99. 3 6 类白色 99. 3 0. 58 99. 0 5 讨 论 辛伐他汀不稳定,易产生辛伐他汀酸而使有关物 质增加。采用辅料相容性试验,优选出不利于辛伐他 汀酸产生的辅料进行处方研究;采用正交试验设计筛 选确定了合理的处方和工艺; 采用粉末直接压片,控 制水分,制备出质量稳定的辛伐他汀片并对成品的稳 定性进行考察。结果令人满意,可用于大生产。 参考文献: [ 1] 刘治安,汤远亮,李红玲,等.不同厂家辛伐他汀口服制剂溶出 度比较[ J] .中国药业, 2006, 15( 20) : 12-13. [ 2] 中国药典委员会. 中华人民共和国药典 ( 2005年版) [ M ] . 北 京:中国医药科技出版社, 2005. 32 河 北 工 业 科 技 第 28 卷