淋巴瘤的放射免疫治疗进展

中国肿瘤 2010 年第 19 卷第 3 期 China Cancer,2010,Vol.19,No.3 淋巴瘤的放射免疫治疗进展 Progress in Radioimmunotherapy for Lymphoma JIA Hai-Wei, NIE Qing 贾海威 综述， 聂 青 审校 （海军总医院，北京 100048） 摘 要：放射免疫治疗是众多免疫靶向治疗的一种，在恶性肿瘤的治疗中具有独到的优 势，目前主要应用于血液系统肿瘤，尤其是淋巴瘤。 文章就近年来淋巴瘤放射免疫治疗 的最新进展作一综述。 关键词：放射免疫治疗；淋巴瘤；治疗；靶向治疗；放射性核素；靶抗原；CD20 中图分类号：R733 文献码：A 文章编号：1004-0242（2010）03-0184-06 放 射 免 疫 治 疗 (radioim- munotherapy，RIT) 是众多肿瘤免 疫靶向治疗的一种，始于 20 世纪 50 年代，最初是用多克隆抗体进 行，1975 年 Kohler 和 Milstein 确 立杂交瘤技术后， 可较容易获得 高纯度的抗肿瘤单克隆抗体，使 RIT 的研究发生了飞跃性进步。 RIT 以肿瘤特异性抗体为载体， 用放射性核素标记， 将放射性药 物导向肿瘤区，浓聚在靶器官，放 射性核素衰变释放出大量射线， 从而选择性杀伤癌细胞， 本质上 是一种连续低剂量的体内照射治 疗，通过诱导肿瘤细胞凋亡 [1，2]和 改变细胞凋亡调控相关基因的表 达 [3]而达到治疗目的。 目前 RIT 的研究与临床治疗大多集中在血 液系统和消化系统肿瘤， 而其他 系统恶性肿瘤的放射免疫治疗仅 有少量的报道。近十年来，放射免 疫治疗已有多个项目进入Ⅰ～Ⅲ 期临床试验， 特别是在淋巴瘤的 治疗上取得了较好的疗效。 本文 就淋巴瘤放射免疫治疗的最新进 展作一综述。 在国外， 淋巴瘤的 RIT研究 已从小规模阶段进入了多中心的 Ⅲ期、Ⅳ期临床试验阶段。研究大 多以 CD20 为靶抗原， 核素主要 为 90Y和 131I， 临床治疗药物主要 包括 131I-tositumomab （托西莫单 抗， 商品名 Bexxar) 和 90Y-ibritu- momab tiuxetan （替伊莫单抗 ， IDEC-Y2B8，商品名 Zevalin）。 均 经美国 FDA 批准用于淋巴瘤的 治疗。 1 病人的选择 放射免疫治疗适用于符合抗 CD20单抗治疗条件的病例、经标 准放化疗后复发对化疗药耐药的 B细胞淋巴瘤。 Kaminski[4]提供的 入组条件包括： 组织学 CD20 抗 原表达阳性； 至少 1 个 CT 诊断 可测量灶≥2cm； 最大瘤负荷< 500cm3；肝肾功能正常，病人一般 情况尚可， 预期生存时间>3 个 月。 2001年 FDA批准 Zevalin用 于临床时推荐其适应证为： 复发 性或难治性， 低度， 滤泡型，或 CD20 阳性转化的 B 细胞淋巴瘤 和用美罗华难治的滤泡型 NHL 病人。 但目前治疗适应证已适度 扩大。 2 临床给药方法 Bexxar 方面， 病人首先接受 未标记的“冷”抗体封闭外周血循 环和脾脏的 CD20 抗原， 然后给 予 5～10mCi 的标记抗体进行示 踪显像。 在给药后一周内进行 3 次全身显像， 判定抗体在体内的 收稿日期：2009-03-20；修回日期：2009-10-16 E-mail:jhwxcj@sohu.com 研究进展 184 中国肿瘤 2010 年第 19 卷第 3 期 China Cancer,2010,Vol.19,No.3 半衰期及肿瘤 CD20 抗体表达情 况，从而确立个体化的给药剂量。 在第一次注射量显像剂 7～14d 后，给予治疗量(90～150mCi)的标 记抗体。 Zevalin 方面，第 1d：先给予 非标抗体(250mg/m2)，后予 111In 标 记的抗体(5mCi)显像；第 7，8或第 9d： 先给予非标抗体(250mg/m2)， 后给予治疗性 Zevalin(0.4mCi/kg； 最大 32mCi)。 3 毒副作用 大剂量放射免疫治疗的毒副 作用主要是对造血系统的抑制， 接受 Bexxar 治疗大多数病人会 有严重血小板减少症和中性粒细 胞减少症，而 Zevalin 的主要不良 反应为可逆性的骨髓造血功能抑 制[5]。 用鼠抗体治疗的病人约 20％产生过敏反应。 大剂量和快 速注射抗体可增加过敏反应发生 的危险。 在注射一次鼠单抗后约 在 50％病人中可检出人抗鼠抗 体（HAMA），进一步治疗将有发 生超敏反应的危险。 减少免疫原 性的方法有应用环孢霉素 A 和 开发嵌合性人源化抗体。 Bexxar 的核素特异性毒副作 用主要有 131I 的甲状腺毒性 （一 般治疗前口服复方碘溶液封闭甲 状腺）；对 Zevalin 而言，特异性毒 副作用主要是 90Y 的骨髓毒性， 90Y 在骨髓中特异性聚集(最高达 注射剂量的 50％)[6]， 成为其主要 的剂量限制因素。 非特异性全身反应[7，8]包括畏 寒、恶心呕吐、感染、发热寒战、轻 微皮疹、低热、出汗、口苦、乏力、 食欲不振等 ， 其毒性反应处于 WHO规定的 0～2级之间，一般为 可逆性反应， 大多数对症处理后 可缓解。 4 治疗应用 4.1 131I-抗 CD20抗体 在 Kaminski [9，10] 的一系列 Bexxar研究中，接受治疗的 59 例 病人中 42 例有效 (71%)，20 例完 全缓解（CR，34%)。有效病例的平 均无进展生存期为 12 个月 ，20 例 CR 病例的平均无进展生存期 为 20.3个月。 晚期的滤泡性淋巴瘤放化疗 效果不佳， 一线治疗方案争议较 大， 为此美国西南肿瘤协作组 [11] 于 1999~2000 年采用 6 个周期 CHOP化疗联合随后的 Bexxar 治 疗模式对该类病例进行了Ⅱ期临 床试验。 总有效率达 91％，其中 CR 率 69％。 联合 RIT 的治疗模 式明显延长了生存期 ， 其高达 87％的 5 年总生存率和 67％的 5 年无进展生存率较之单用 CHOP 的化疗模式各自提高了 23％。 澳大利亚的一个多中心Ⅱ期 临床试验，Leahy 等 [12]对 91 例复 发或难治的惰性 NHL 患者给予 了 RIT 治疗。 其中 78 例滤泡性 淋巴瘤，6 例黏膜相关或边缘带 淋巴瘤，7 例小淋巴细胞性淋巴 瘤。 全部病例接受 131I 标记的美 罗华单抗治疗后 ， 总有效率 76％，CR率 53％。CR的病例中位 持续缓解时间为 20个月，而部分 缓解（PR）病例仅为 7个月。 全组 病例中位无进展存活期为 13 个 月，其中 14％病例 4 年之内无复 发，4年总生存率为 59％。 传统的全身外照射治疗(TBI) 在淋巴瘤的治疗中已经延用了很 多年， 是淋巴瘤的重要治疗手段 之一。 但 TBI使全身正常器官接 受了更多的照射。 曾有一些研究 者认为 [13] 在干细胞移植的过程 中，RIT可以代替 TBI。 Press等人 首先对 29 例复发的 B 细胞淋巴 瘤病人进行了Ⅰ/Ⅱ期临床实验， 病人均接受大剂量的 131I 标记美 罗华的治疗。 生物分布研究显示 美罗华的瘤 /非瘤比明显高于其 它抗体， 包括 MB-1 (抗 CD37 抗 体)。 研究证明按 1.7～2.5mg/kg 给 予美罗华可以获得最佳的生物分 布。 剂量限制器官对于 131I 标记 美罗华的最大耐受剂量为 27Gy (以产生心肺毒性的剂量为准 )。 29 例病人中有 28 例需要进行自 体骨髓移植才能恢复造血功能。 其中 25 例病人有效(占 86%)，23 例病人 CR(76%)，29 例病人中有 11 例在无其它任何治疗下无复 发生存 5～10年。 尽管单用 131I标 记美罗华治疗就有较高的 CR 率，但是多半病人依然会有复发。 随后 Press [14] 又进行了 131I-抗 CD20 单抗或全身放疗分别与 Vp16、环磷酰胺联合作为预处理 方案行自体干细胞移植的疗效比 较。 52例复发性 B细胞淋巴瘤病 人接受了 1.7mg/kg131I-美罗华+ 60mg/kg 依托泊甙+100mg/kg 环 磷酰胺的治疗， 其中 4 例病人死 于机会性感染， 中位随访 2 年， RIT 治疗组存活率和无病生存率 分别为 83%和 68%，优于全身外 照射组的 53%和 36%。 关于二程 RIT治疗的安全性 及有效性， 密歇根大学肿瘤中心 的 Kaminski 等 [15]做了相应研究。 对既往接受 Bexxar 治疗并缓解 研究进展185 中国肿瘤 2010 年第 19 卷第 3 期 China Cancer,2010,Vol.19,No.3 持续超过 3个月后复发的低度恶 性淋巴瘤患者， 再次给予 Bexxar 治疗，评价临床反应。药物剂量仍 采用第 1次治疗时剂量或根据骨 髓抑制特别是血小板情况酌减。 经第 2 次 RIT， 客观有效率为 56％（18/32），其中 CR 率 25％（8/ 32）， 治疗有效的 18 例患者中位 持续缓解时间为 15个月， 而 CR 患者则达到 35个月， 经随访，最 长的持续缓解已达 5.7 年。 毒性 方面，50％的患者出现 3、4 级中 性粒细胞减少，43％出现 3、4 级 血小板减少， 这些数据与既往第 1次 RIT相似。 研究表明，第 1次 RIT 缓解后复发的患者给予第 2 次治疗后， 在不增加骨髓毒性的 情况下， 仍可获得较好的临床缓 解。 联合 RIT治疗时， 可减少化 疗的疗程。在美国纽约[16]，35例初 治的滤泡性 NHL 患者，接受了减 少化疗疗程 （3 周期） 的氟达拉 滨＋RIT 治疗。 3 周期化疗后，31 例 （89％） 临床缓解， 其中 3 例 （9％）达到 CR。 于化疗结束 6~8 周后给予 Bexxar治疗。 全部治疗 结束后 ，35 例患者全部临床缓 解， 其中 CR 率高达 86％，PR 率 为 14％。 经随访，中位无进展存 活期至少达 48 个月，5 年无进展 生存率可达 60％。 研究者认为， 联用 RIT治疗可适当减少相应的 化疗周期， 同样能取得很好的持 续缓解， 而且他们推荐， 氟达拉 滨＋Bexxar 治疗模式可作为滤泡 性 NHL的一线治疗方案。 关于 RIT是否可取代干细胞 移植，存在争论。 Gopal 等[17]对此 进行了相关的初步研究。 在入组 的 125例复发滤泡性淋巴瘤患者 中，27 例接受高剂量的 Bexxar 治 疗，98 例接受传统的大剂量治疗 （70％：TBI+化疗；30％： 单纯化 疗）＋自体干细胞移植。 RIT 组 5 年总生存率和无进展生存率分别 为 67％和 48％，明显优于移植组 的 53％和 29％。 而 100d 内的治 疗相关死亡率 RIT 组为 3.7％，明 显低于移植组的 11％。 通过比 较， 针对复发的滤泡性淋巴瘤而 言， 高剂量 RIT 比大剂量治疗＋ 自体移植更具临床优势。 RIT 是否可作为淋巴瘤的初 始治疗手段，美国的 Kaminski等[18] 学者持肯定意见。 他们对 76 例 Ⅲ、 Ⅳ期的初治滤泡性淋巴瘤患 者，先给予 Bexxar 治疗，一周后 给予全身照射 75cGy。结果发现， 有效率可达 95％，CR 率亦高达 75％， 在达到 CR 的病人中 ，经 PCR 检测，有 80％的病例其 bcl-2 基因重排发生了分子水平的反 应。 长期疗效方面，5年无进展生 存率达 59％，中位无进展生存期 长达 6.1年之久， 在 57 例 CR 患 者中，有 40 例 CR 持续长达 4.3~ 7.7年。 随时间延长，每年新增的 复发率逐步降低， 治疗后第 1 年 为 25％， 第 2 年 13％， 第 3 年 12％， 之后每年新增复发率为 4.4％。 他们认为，对晚期的滤泡 性淋巴瘤而言，初始的 Bexxar 放 免治疗联合小剂量全身照射可诱 导长期的临床和分子水平缓解， 疗效显著。 4.2 90Y-抗 CD20抗体 2004~2006 年， 在一个意大 利的多中心Ⅱ期临床试验中 [19]， 57 例初治的滤泡性非霍奇金淋 巴瘤患者， 口服氟达拉滨联合静 脉盐酸米托蒽醌（FM）6 个周期， 全部达到 CR （43 例） 或 PR（14 例）， 之后给予 Zevalin 治疗，在 14 例 PR 患者中，经 Zevalin 治疗 后 12例达到 CR。 治疗结束后 55 例患者达到 CR。 中位随访 30 个 月（21~48个月），3年无进展生存 率 为 76％ ，3 年 总 生 存 率 为 100％。 同步研究中，采用同样的 FM 联合 RIT 的治疗模式对 26 例非滤泡性淋巴瘤进行临床治 疗 [20]。 6 周期 FM 化疗后 13 例达 到 CR，8 例为 PR。 其中的 20 例 病人（13 例 CR+7 例 PR）接受了 6~10 周后的 Zevalin 治疗， 结果 100％的患者达到 CR。 经随访，3 年无进展生存率 89.5％，3 年总 生存率为 100％。 波兰淋巴瘤研究组 [21] 对 22 例滤泡性淋巴瘤患者， 初治化疗 失败后 ，给予 Zevalin，总有效率 100％ ， 其中 CR 率 55％ ，PR 率 45％。随访 2年，中位无进展生存 期 15 个月，2 年总生存率 91％。 对多周期化疗失败的滤泡性淋巴 瘤患者， 放射免疫治疗可获得较 好的近期疗效，并延长生存期。 最近，Witzig等[22]分析了 4个 有关 Zevalin 治疗的临床试验，总 结 Zevalin的临床使用情况。他们 将持续缓解大于 12 个月定义为 长期缓解，结果发现，既往治疗后 复发的 NHL 患者， 经 Zevalin 治 疗后长期缓解率可达 37％ （78/ 211）， 中位持续缓解时间 28 个 月， 总的 5 年生存率达到 53％， 而对于那些长期缓解的患者 ，5 年生存率更高达 81％。 在 2002~2006年间， 美国霍 普肿瘤中心 [23]使用 RIT 代替 TBI 联合化疗作为移植前的预处理方 案。在 41例非霍奇金淋巴瘤患者 的自体干细胞移植过程中， 因该 组病例年龄较大或既往有放疗史 而不适宜行全身放疗， 他们改用 研究进展 186 中国肿瘤 2010 年第 19 卷第 3 期 China Cancer,2010,Vol.19,No.3 标准剂量 Zevalin（14.8MBq/kg）+ 高剂量 BEAM （卡氮芥+阿糖胞 苷+足叶乙甙+美法兰）方案作为 预处理， 对这一预处理方案的安 全性与有效性进行评价。 移植后 白细胞植入的中位时间为 11d （9 ~26d）， 血小板为 12d （3 ~ 107d）。毒性反应与既往单用高剂 量 BEAM 方案作为预处理的病 例相似，其中 10 例患者发生了 3 或 4 级的肺毒性。 2 年无进展生 存 率 69.8％ ，2 年 总 生 存 率 88.9％。 该研究表明，Zevalin+高 剂量 BEAM 的预处理方案是可 行的， 其毒性与耐受性与不加 Zevalin 的单用 BEAM 化疗方案 类似，移植后的远期生存率较好。 关于 Zevalin 的使用剂量方 面 ，Wiseman 等 [24] 对体重大于 80kg 的患者减少了 Zevalin 的使 用剂量， 并对这一举措是否影响 治疗的有效性进行了评估。 入组 170 例患者， 均为复发或难治的 惰性淋巴瘤， 其中体重不大于 80kg 者 103 例，Zevalin 的剂量按 0.4mCi/kg 计算； 体重超过 80kg 者 67 例，均只给予 32mCi 的 Ze- valin。 总有效率两组分别为 79％ 和 70％，CR 率前者为 28％，后者 则为 34％，中位进展时间分别为 8.9个月和 9.5个月。 经统计学分 析， 两组的有效性及 3、4 级血液 学毒性均无明显差异。研究表明， 对体重大于 80kg 的患者，Zevalin 剂量减少至 32mCi（<0.4mCi/kg） 并不影响治疗的有效性。 在老年非霍奇金淋巴瘤的治 疗过程中， 治疗相关的并发症很 常见， 通常会导致化疗的延迟或 方案更改，进而影响疗效。加州大 学血液肿瘤中心 [25]对 211 例老年 NHL 患者给予 Zevalin 治疗 ，评 价其安全性和有效性。 全部病例 按年龄分为 60 岁以下组、60~69 岁组和 70 岁及以上组。 数据表 明，70 岁以上组和 60 岁以下组 的 3、4 级粒细胞减少 （68％ vs. 66％ ）、 血小板减少 （68％ vs. 70％）、贫血（8％ vs. 22％）及非血 液系统毒性（23％ vs. 19％）的发 生率相似，无统计学差异；三组的 客观有效率（71％~80％）及中位 缓解持续时间（9.9、11.0 及 9.4 个 月）亦无统计学差异。 研究表明， 老年淋巴瘤患者接受 Zevalin 治 疗的安全性较好， 不必减少 Ze- valin 的用量， 且可获得较高的、 持久的缓解。 因此对无法耐受化 疗或因化疗的毒副作用而无法继 续治疗的老年淋巴瘤患者而言， Zevalin 不失为一种安全有效的 放射免疫治疗药物。 意大利学者 同样针对老年弥漫大 B 细胞淋 巴瘤患者进行了相应的研究 [26]。 20 例初治的 60 岁以上老年弥漫 大 B 细胞淋巴瘤患者， 先接受 6 个周期的 CHOP方案化疗， 化疗 结束 6~10 周后给予 Zevalin 治 疗。全部病例均能完成治疗，治疗 耐受性较好。治疗后 CR率 95％， PR 率 5％。 2 年无进展生存率为 75％，3年总生存率为 95％。 在老 年患者，RIT 的安全性及有效性 令人满意。 4.3 其他单抗 除了抗 CD20 单抗， 亦有学 者在其他单抗方面做了尝试。 瑞 典的 Lindén 等 [27]针对 CD22 抗原 进行了淋巴瘤的 RIT 临床研究。 依帕珠单抗是一种抗 CD22 单 抗，经过了人源化处理，可重复给 药。 16例 NHL患者接受了 90Y-依 帕珠单抗 RIT治疗，每周一次，注 射 2~4 次。 经 RIT 治疗，全组病 例总有效率为 62％，其中惰性淋 巴瘤患者的总有效率为 75％，进 展性淋巴瘤为 50％。 4 例（25％） 患者达到 CR，并持续缓解 14~41 个月。 2例病人接受了 4次治疗， 出现了严重血液学毒性。 研究者 认为， 分次性给予 90Y-依帕珠单 抗的 RIT治疗可获得较好的临床 缓解，并持续缓解；而在给药方式 上，每周一次（185MBq/m2），共 3 次（总量 555MBq/m2）的给药方法 是安全的。 法国的 Decaudin等[28]应用兔 源性多克隆抗铁蛋白抗体制备放 射免疫复合物对复发或难治的霍 奇金淋巴瘤患者进行临床试验。 10 例病人入组， 均经多周期化 疗，其中 8 例曾行自体移植，9 例 曾接受放疗 ， 既往治疗后 6 例 PR，4例进展，其中 1 例死于肿瘤 进展，仅 9例完成放射免疫治疗。 先使用 111In 标记的抗体静脉注 射，注射后分别于 4、48、72h 采用 免疫闪烁成像技术， 了解体内分 布 ， 最 后 给 予 中 位 剂 量 为 0.32mCi/kg 的治疗性 90Y 标记抗 体。完成全部治疗的 9例患者中， 1例 CR，6例 PR，总有效率 78％， 中位持续缓解时间 8个月 （7~12 个月）。毒性主要为 1或 2级的粒 系、 红系减少及 2 或 3 级的血小 板减少。 该研究为核素标记的兔 源性抗铁蛋白抗体在淋巴瘤治疗 中的应用奠定了基础。 5 展 望 RIT 作为一种新兴的治疗方 式， 在淋巴瘤的治疗领域目前已 逐步从研究阶段过渡到了临床应 用阶段， 并且已经取得了令人可 研究进展187 中国肿瘤 2010 年第 19 卷第 3 期 China Cancer,2010,Vol.19,No.3 喜的疗效，对 B 细胞淋巴瘤的总 有效率已达 70％～80％，完全缓解 率达 35％～40％，且毒性反应可控 制。 现对国外的最新研究结果做 如下： 对 CD20 阳性的 B 细 胞淋巴瘤，RIT 可联合化疗或单 独应用作为一线治疗方式之一； 对传统一线治疗失败的病例，RIT 是行之有效的二线治疗方案之 一； 在干细胞移植的过程中，RIT 可在某些病例代替全身照射，并 可取得较好的治疗效果；RIT 治 疗失败后，可再次给予二程 RIT， 仍可取得令人满意的客观反应 率，且毒性并无明显增加；对低度 恶性淋巴瘤而言，联合 RIT时，可 适当减少化疗的周期数； 对老年 患者而言， 如果无法耐受化疗， RIT 可作为优先选择的全身治疗 手段； 部分学者认为 RIT可取代 干细胞移植，但存在争议。 放射免疫治疗为淋巴瘤的治 疗提供了一条具有开创意义的新 途径，具有不可替代的优势，但由 于 RIT 是一种新兴的治疗方法， 尚处于临床试验阶段， 目前还面 临许多尚待解决的问题，包括：① 抗鼠抗体的出现限制了对患者进 行多次重复治疗， 而对骨髓非清 除性治疗而言， 多次重复治疗是 根治肿瘤所必需的； ②体内放射 性核素的分布、影响因素、确切的 作用机制还不很清楚； ③未标记 抗体体内循环对治疗的影响；④ 靶抗原的选择， 包括抗原的异质 性问题、 功能不全的抗原的表达 以及抗原调变等； ⑤肿瘤部位放 射性的低摄取问题； ⑥标记同位 素体内脱落的问题等等， 这些都 需要进一步的实验研究。 我们相 信，随着核医学、免疫学及分子生 物学等诸多学科的不断发展，更 合适的放射性核素将不断被发 现，特异性更强、亲和力更高、生 产制备更方便的新型载不断 出现，RIT 技术也将随之不断发 展和进步， 为攻克肿瘤这一顽症 作出更大的贡献！ 参考文献： [1] Kroger LA, Denardo GL, Gumer- lock PH, et al. 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