S_奥美拉唑钠的合成研究

S - ( - ) -奥美拉唑钠的合成研究 李　谢　杜有国　宗在伟　陈祥峰 (南京海光应用化学研究所 ,江苏 南京 210009) 摘　要 　5 -甲氧基 - 2 - [ [ (4 -甲氧基 - 3, 5 -二甲基 - 2 -吡啶基 )甲基 ]硫基 ] - 1H -苯并咪唑与过氧化羟基异 丙苯反应制得 S - ( - ) -奥美拉唑 ,再与氢氧化钠反应合成产品 S - ( - ) -奥美拉唑钠。 关键词 　S - ( - ) -奥美拉唑钠 　质子泵抑制剂 　合成 　 收稿日期 : 2008 - 12 - 15 作者简介 :李谢 (1984～) ,男 ,助理师 ,从事药物研究开发工作 　 Research of Synthesis of S - ( - ) - Omeprazole Sodium L i Xie　Du Youguo　Zong Zaiwei　Chen Xiangfeng (Nanjing HaiGuang Institute of App lied Chem istry , J iangsu Nanjing 210009) Abstract　S - ( - ) - omep rozole was p repared from 5 - mehtoxy - 2 - [ (4 - methoxy - 3, 5 - dimethyl - 2 - pyridinyl) methylthio ] benzim idazole and cumene hydroperoxide by asymmetric oxidation. The p roduct was reacted with sodium hydroxide to give S - ( - ) - omep rozole sodium. Keywords　S - ( - ) - omep razole　p roton pump inhibitor　synthesis 　　S - ( - ) - 奥美拉唑钠 ( Esomep razole Sodium ) , 化学名 S - ( - ) - 5 - 甲氧基 - 2 - [ [ (4 - 甲氧基 - 3, 5 -二甲基 - 2 - 吡啶基 )甲基 ]亚磺酰基 ] - 1H -苯并咪唑钠 ,是首个应用于临床的质子泵抑制剂奥 美拉唑的单一对映体 S - ( - ) - 奥美拉唑的钠盐。 该药主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎 以及胃炎的治疗。临床上已经较外消旋体和 R -构型奥美拉唑 , S -构型奥美拉唑的疗效好、毒副作 用低 [ 1 ]。 在合成 S - ( - ) -奥美拉唑钠的过程中 ,用简单 和低廉的方法制备对映体含量较高的 S - 奥美拉唑 是关键步骤。文献 [ 2～4 ]报道的方法主要有以下 3种 : ①是采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进 行拆分 ,但是传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑 自由碱进行拆分 ,而且这种方法会浪费 1 /2的奥美拉 唑原料 ; ②是采用生物化学的方法 ,使用生物酶来对 奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原 , 得到奥美拉唑的单一对映体 ,但是这种方法需要专门 的实验装置和实验方法 ,过于繁琐和麻烦 ; ③是采用 不对称氧化的方法 ,使用手性的辅基或者催化剂制备 图 1　S - ( - ) -奥美拉 ·坐钠合成路线 Schem e. 1　the syn the s is ro u te o f S - ( - ) - om ep ro zo le —53— 第 23卷第 2期 2009 年 2 月 　　　 　　　　　　　 化工时刊 Chem ica l Indu s try Tim e s　　　　　　 　　　　 Vo l. 23 , No. 2 Fe b. 2. 2009 奥美拉唑的单一对映体 ,这种方法相对前两者来说方 便易行。而目前文献 [ 5 ]报道的采用不对称氧化方法 合成 S - ( - ) -奥美拉唑的具体是 :在四异丙醇 钛、D - ( - ) - 酒石酸二乙酯、二异丙基乙基胺体系 催化下用枯烯过氧化氢不对称氧化奥美拉唑硫醚制 得 S -奥美拉唑。但二异丙基乙基胺价格较为昂贵 , 不适合大量生产的要求。通过反复的实验 ,我们摸索 出了使用常用的有机碱在比较简单的反应条件下制 备 S -奥美拉唑 ,进而合成 S - ( - ) - 奥美拉唑钠的 工艺。合成路线见图 1。 1 实验部分 1. 1　仪器设备 ZF - 6型三用紫外线仪 ; YRT - 3熔点仪 ; LC - 10Tvp型高效液相色谱仪 ; Varian INOVA 500型 核磁共振仪 ( TMS为内标 , COCl3 或 DMSO - d6为溶 剂 )。 1. 2　实验方法 1. 2. 1　S - ( - ) -奥美拉唑的合成 于三口烧瓶中依次加入 5 -甲氧基 - 2 - [ [ (4 - 甲氧基 - 3, 5 - 二甲基 - 2 - 吡啶基 )甲基 ]硫基 ] - 1H -苯并咪唑 57 g、乙酸乙酯 20 mL,纯化水 1. 1 mL、 D - ( - ) -酒石酸二乙酯 30. 5 mL和异丙醇钛 (Ⅳ) , 50℃搅拌反应 1 h,冷却至 30℃,加入三乙胺 15. 5 mL 和过氧化羟基异丙苯 24. 5 mL。搅拌下室温反应 2 h。加入 12%氨水溶液萃取 ,合并水相 ,用浓乙酸调 节 pH值为 7,再用乙酸乙酯萃取 ,合并有机相 ,无水 硫酸钠干燥 ,过滤 ,减压浓缩得棕色粘稠油状物。 HPLC分析化学纯度 98. 5% ,旋光纯度 95. 7% e. e. (HPLC检测 :手性柱 AGP,乙腈 -磷酸钠溶液为流动 相 ; C18硅烷键合硅胶填充柱 ,乙腈 - 磷酸二氢钠溶 液为流动相 ) , 1 HNMR (CDCl3 )δ: 2. 18 ( s, 3H ) , 2. 21 ( s, 3H) , 3. 67 ( s, 3H ) , 3. 83 ( s, 3H ) , 4. 75 (m , 2H ) , 6. 94 ( dd, 1H) , 7. 0 ( b, 1H) , 7. 5 ( b, 1H) , 8. 2 ( s, 1H)。 1. 2. 2　S - ( - ) -奥美拉唑钠的合成 将上步反应制得的棕色油状物溶于 250 mL丁 酮 ,搅拌条件下加入氢氧化钠溶液 ,室温反应 10 m in 后 ,滴加甲苯 ,有大量固体析出 ,过滤 ,乙醚洗涤 ,干燥 得白色粉末状固体 32. 3 g。两步总收率 : 50. 8% , mp: 248～250℃ (分解 ) (文献 [ 5 ] :收率 46% ; mp: 247 ～249℃) , HPLC分析化学纯度 99. 4% ,旋光纯度 99. 5% e. e. . ( HPLC检测 :手性柱 AGP,乙腈 - 磷酸 钠溶液为流动相 ; C18硅烷键合硅胶填充柱 ,乙腈 - 磷酸二氢钠溶液为流动相 ) , [α ]D 20 + 43. 8°( c 0. 5%水 ) (文献 [ 6 ] : [α ]D 20 + 44. 1°) , 1 HNMR (CDCl3 )δ: 2. 20 ( s, 3H) , 2. 21 ( s, 3H) , 3. 68 ( s, 3H ) , 3. 71 ( s, 3H ) , 4. 37 ( d, 1H ) , 4. 75 ( d, 1H ) , 6. 53 ( dd, 1H) , 6. 96 ( d, 1H) , 7. 3 ( d, 1H) , 8. 21 ( s, 1H)。 2 结果与讨论 　　以 5 -甲氧基 - 2 - [ [ ( 4 - 甲氧基 - 3, 5 - 二甲 基 - 2 -吡啶基 )甲基 ]硫基 ] - 1H - 苯并咪唑为原 料 ,合成 S - ( - ) - 奥美拉唑钠的反应中 ,通过三乙 胺这一常用的有机碱代替二异丙基乙基胺既能促使 反应很好地进行又可以大大地降低成本。通过不对 称氧化反应制得的油状 5 -甲氧基 - 2 - [ [ (4 -甲氧 基 - 3, 5 -二甲基 - 2 - 吡啶基 )甲基 ]亚磺酰基 ] - 1H -苯并咪唑无需精制或柱纯化直接进行下一步反 应 ,既简化了操作 ,又减少了在精制或柱纯化过程中 的损耗。在成盐过程中减少了丁酮使用量 ,减小了有 机溶剂带来的环境污染。经考察 ,在合成 S - ( - ) - 奥美拉唑时 ,浓乙酸使用量对其质量和收率有较大的 影响 ,当溶液 pH值小于 6时 ,会导致较难除去的杂 质 (奥美拉唑砜 )产生 ;当 pH值大于 8时 ,则会导致 收率有很大下降。 参考文献 [ 1 ]　崔名全 ,何川华 ,王晓玲等. S - 奥美拉唑镁的水相法合 成研究 [ J ]. 合成化学 , 2000, 10: 193～194 [ 2 ]　姜标 ,赵小龙 ,王万军等. 高对映体选择性制备 ( S) - 奥 美拉唑的方法 [ P ]. 中国发明专利 , 专利申请号 : 200610023955. 4, 2006 - 0 l - 28 [ 3 ]　A Graul, R Castaber, J Castaber. Esomep razole magnesium [ J ]. D rug of the Futrue, 1999, 24 (11) : 1178～1183 [ 4 ]　J ingen Deng. Resolution of omep razole by inclusion comp l2 exation with a chiral host B INOL [ J ] . Terahedron: A sym2 metry, 11 (2000) : 1729～1732 [ 5 ]　S·范乌格.旋光提纯对映体含量的苯并咪唑衍生物的 方法 [ P ]. 中国发明专利 , CN96196465, 1996 - 06 - 26 [ 6 ]　M·S·雷迪 ,M·S·库玛 , K·S·雷迪等. 一种制备包 括无定形艾美拉唑及其盐在内的光学纯或光学浓缩的 亚砜化合物的方法 [ P ]. 中国发明专利 , CN03815152, 2003 - 06 - 27 —63— 化工时刊 　20091Vo l123 , No. 2　　　　　　　　　　　　　工艺 ·试验《Te chno lo gy & Exp e rim e n t》