奥美拉挫工合成工艺（本科）

nullnull目 录1、概述 2、合成路线与选择 3、生产工艺及其过程 4、三废处理ENDnull【化学名称】 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 null 理化性质 纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150℃[1]。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。null 奥美拉唑具有独特的胃酸抑制作用，其作用机制为抑制胃壁细胞膜的H+-K+•ATP 酶系，防止胃酸分泌，其作用与剂量成依赖性。 本品适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎以及胃泌素瘤等各种与胃酸相关的疾病。 本品耐受性良好，罕见恶心、头痛、腹泻、便秘和胃肠胀气，少数出现皮疹。返回null 奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚磺酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有以下四种合成途径。null 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 （6）与2-氯甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7） 反应5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 （6）与2-氯甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）缩合形成硫醚键，再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑 这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）两个关键中间体。null2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应 null4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应缺点：（23）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线一null 5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二 甲基吡啶鎓盐反应 不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐（25）要求在低温下进行制备， 丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。 返回null（一）、先合成氧化硫醚： 5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑 5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑的制备 制备硫醇钠→Williams反应→氧化硫醇null（二）、将得到的硫醚氧化成亚砜； 可将硫醚氧化成亚砜的氧化剂有等摩尔量的30%H2O2、 NaIO4或叔丁基次氯酸酯等 （三）、亚砜进一步氧化成砜：进一步氧化的氧化剂与第一步氧化的氧化剂相同，即再加等摩尔量的氧化剂即可氧化成砜 路径一:null 以对氨基苯甲醚(9)为原料，经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），再用SnCl2/HCL、Fe/HCL法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基苯二胺（12）。形成咪唑环的三种方法如下： null① 4-甲氧基苯二胺（12）在CS2／KOH／C2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基苯二胺（12），不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）。反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑(1)采用的方法。② 4-甲氧基-2硝基苯胺（11）与在Zn／HCL／CS2作用，在50~55℃条件下反应四个小时，硝基还原和环化一勺烩得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，收率为94％。反应条件温和，收率高，有很高的实用价值。③ 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（13）与异硫氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6），两步反应收率可达65％。由于异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受到限制。null原料4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 （一）、4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 1、硝化剂硝酸具有氧化性，为防止氨基氧化， 需在硝化前乙酰化保护氨基； 2、-NH3有强吸电子作用，属于邻对位定位基，在酸性 条件下生成铵盐后将变为间位定位基 null物料比 对氨基苯甲醚（9）：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水 =1：2.56：0.90：1.15：4.20 将对氨基苯甲醚（9）、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加 入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。 冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶4- 甲氧基硝基乙酰苯胺（10），mp 114-116℃，收率84%。 null（二）、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10）：Claisen碱液：水=1:1.86:1.56 将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10）加到已配置好的Claisen碱液中， 回流15min后，加水，再回流15min，冷却至0-5℃，抽滤，冰水洗涤三次， 得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），mp122-123℃，收率88% null原理：（一）4-甲氧基邻苯二胺的制备二、产品5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇null注：4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定，空气中易氧化，不宜存放，故反应温度不宜超过40℃，否则产物氧化，也不宜低于20℃，否则有盐析出，影响萃取效果。工艺过程 物料比 4-甲氧基-2-硝基苯胺：二氯亚锡：浓盐酸=1：4.57：7.45 将二氯亚锡和浓盐酸混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为14，温度不超过40℃。用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺（7-12）产率72%。null（二）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺过程 物料比 4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：95%乙醇=1：0.68：0.74：4 搅拌下，将二硫化碳和4-甲氧基邻苯二胺（7-12）加到95%乙醇和氢氧化钾的混合液中，加热回流3h。加入活性炭，回流10min，趁热过滤。滤液与70%热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH值为4-5，结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6），mp为254-256℃，收率78%。 返回null① 以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料，经2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和4-硝基-2,3,5- 三甲基吡啶-N-氧化物等中间体制备4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物。 在乙酸酐作用下发生重拍反应，得到3,5-二甲基-2-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶， 最后与二氯亚砜反应，生成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；反应流程如下：null4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备（一）、2,3,5-三氧甲基吡啶-N-氧化物的制备 冰乙酸与过氧化氢混合生成过氧乙酸，质子化的过氧乙酸亲 电进攻吡啶上的N原子，生成吡啶的N-氧化物。 CH3COOH + H2O2 CH3COOOH +H2O null 2. 反应条件与影响因素 （1）过氧乙酸和过氧化氢均为弱氧化剂，在氧化温度为80~90℃，时间为24h的的反应条件下，2,3,5-三甲基吡啶之发生N-氧化，吡啶环及其环上甲基较稳定。 （2）用40%的氢氧化钠调节pH值至14进行后处理，可将残余的乙酸成盐溶于水，从而与氧化物分离。 3. 工艺过程 重量配比为2,3,5-三甲基吡啶：30%双氧水：冰乙酸 = 1: 1.41: 3.16。 将2,3,5-三甲基吡啶、30%双氧水和冰乙酸混合，搅拌下缓慢升温至80~90℃，反应24h。减压蒸除溶剂，冷却，用40%氢氧化钠溶液调节pH值到14，然后用氯仿萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，50~60℃真空干燥，得淡黄色固体3,5-二甲基吡啶，收率80.3%。 null（二）、4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 浓硝酸和浓硫酸按一定比例组成硝化剂，浓硫酸供质子能力强于硝酸， 有利于硝酸解离为NO2+ 2HSO4 NO2+ + H3O+ 2HSO4null 重量配料比为2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：浓硫酸：硝酸 = 1:4.95:3.68。 搅拌下，温度控制在90℃以下，将浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再缓慢滴加混酸（浓硫酸：浓硝酸 = 1:1.10）。然后于90℃保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为3~4，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液位黄色液体，冷却后固化，得到黄色固体4-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物，收率82.1%。null（三）、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 吡啶为缺电子芳环，对4位硝基的束缚能力较弱，在强亲核试 剂烷氧负离子的进攻下，以双分子历程硝基被烷氧基取代，4位 形成放环烷烃混合醚结构。null 工艺过程 重量配料比为4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：甲醇钠：无水甲醇 = 1:0.49:4.23。 将4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和无水甲醇混合，加热会留下，滴加甲醇钠的甲醇溶液（甲醇钠：甲醇 = 1:3.85），回流12h。冷却至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合兵有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得到棕黄色固体4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物，收率为80.6%。null 此路线与路线①相似，在2,3,5-三甲基吡啶（14）的来源得到解决后， 逐渐被路线①代替。② 以3,5-二甲基吡啶（15） 为起始原料返回null有机溶剂： 回收容积残渣： 硫化氢气体： 酸性碱性废水： 废水合并，中和至规定PH值，静置沉淀后排入 废水管道。用浓碱液吸收处理。 量较少，集中一定量后焚烧处理。 本工艺所用有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、 异丙醇等均可回收返回系统套用。氯仿、乙酸乙酯、 乙腈的回收：甲醇、乙醇、异 丙醇的回收：将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水 层常压蒸馏。氯仿60~62℃馏分，乙酸乙酯 76~78 ℃馏分，乙腈81~83 ℃馏分。 用分馏塔蒸馏。甲醇64~65℃馏分， 乙醇78~79 ℃馏分，异丙醇81~83 ℃馏分。 返回nullMr.YangMiss.WangMiss.Liu