不同发病年龄强迫症患者6种功能基因的分子遗传学研究(2004)

198 2004年 11月第 37卷第 4期 Chin J Psychiat~一November 2004,Vo1．37,No．4 不同发病年龄强迫症患者 6种功能基因的 分子遗传学研究 张岚 刘协和 李涛 杨彦春 胡迅 David Collier 【摘要】 目的 探讨与5一羟色胺和多巴胺递质系统有关的基因在强迫症发病中的作用。 收集120个强迫症的核心家系，按患者的发病年龄分为≤16岁组和>16岁组，应用基因扩增的限制 性片段长度多态和数目可变的顺向重复多态技术对强迫症核心家系在5一羟色胺2A受体基因、5一羟色 胺转运体(5一H，丌)基因、多巴胺 D 受体(DRD2)基因、多巴胺 D 受体(DRD4)基因、儿茶酚氧位甲基 转移酶(COMT)基因、单胺氧化酶A(MAO—A)基因等6个基因的7个位点进行传递不平衡检测和数 量性状的传递不平衡检测以及DRD4基因的单体型。结果 (1)未发现6个功能基因与强迫症 存在传递不平衡；(2)DRD2—141C Del／Ins多态性与≤16岁组存在传递不平衡(X2=3．98，P= 0．04)，COMT—Val／Met多态性与>16岁组存在传递不平衡( =3．65，P=0．05)，经相关分析，这两 个位点与强迫症的发病年龄相关(DRD2：r=一0．29，P=0．002；COMT：r=一0．19，P=0．04)。结论 DRD2基因和COMT基因可能与不同发病年龄的强迫症病因相关。 【关键词】 强迫性障碍； 血清素； 多巴胺； 儿茶酚O一甲基转移酶； 多态性，限制性片段长 度； 连锁不平衡 Associations of six functional genes and obsessive—compulsive disorder with difrerent onset age z肌ⅣG Lan， U Xie—k，LI ，et以 Institute of Mental Health，West China HospitaZ．Sichuan University，Chengdu 610041，China 【Abstract】 0bjective To explore the possible roles of genes related to the serotonergic and dopaminergic systems in the etiology of obsessive—compulsive disorder(OCD)．Methods One hundred and twenty OCD nuclear families were involved．The patients were divided into early—onset(≤16一year．old)or late—onset group(>16一year—old)according to the onset age．The genotypes of seven loci in genes of serotonin 2A receptor，serotonin transporter(5-H，丌)，dopamine D2 receptor(DRD2)，dopamine D4 receptor(DRD4)，catechol—O—methyhransferase(C0MT)and monoamine oxidase A (MAO—A)were determined with the Amp—FLP and Amp—RFI techniques and analyzed with transmission disequilibrium test (TDT)，and quantitative transmission disequilibrium test(QTDT) and haplotype analysis on DRD4． Results For overal1 sample．there was no evidence for transmission disequilibrium between six genes and OCD．The transrm‘ssion disequilibrium between DRD2 —141 C De1／Ins and early—onset OCD (Y =3．98， P=0．04)，and between c0MT—VaL／Met and late—onset OCD( =3．65，P=0．05)were found．These two lOCi were also correlated to the onset age according to the correlation analysis(DRD2：r=一0．29．P= 0．o02；COMT：r=一0．19，P=0．04 )．Conclusion T}1e results suggested DRD2 gene and COMT gene may be associated with OCD in different onset ages ． 【Key words】 Obsessive—compulsive disorder； Serotonin： Dopamine： CatechOl 0一 methyltransferase； Polymorphism ， restriction fragment length； Linkage disequilibrium 强迫症是以反复出现的强迫思维或(和)强迫 行为为主要临床表现的一组精神障碍，严重影响患 者的正常生活和工作。目前，该病的病因尚不清楚。 由于5·羟色胺假说和多巴胺假说是强迫症的主要病 基金项目：国家自然科学基金资助项目(39770276) 作者单位：610041成都，四川大学华西医院心理卫生研究所 [张岚、刘协和、李涛(现在英国伦敦大学精神病学研究所)、杨彦 春]；英国伦敦大学精神病学研究所(胡迅、David Collier) ． 论 著 因假说 。’ ，因此我们选取了与 5一羟色胺系统和多 巴胺系统代谢有关的6个功能基因与不同发病年龄 的强迫症核心家系进行传递不平衡研究，以从分子 遗传学方面探索强迫症发病的病因。 对象和方法 一 、对象 强迫症核心家系(强迫症患者及其生物学父 维普资讯 http://www.cqvip.com 维普资讯 http://www.cqvip.com 2004年11月第37转第4期 Chin J Psychiatry，November2004 Vol ! ： COMT、MAOA等基因与强迫症存在传递不平衡。 二、不同发病年龄强迫症家系7个基因位点的 传递不平衡检测(表2) 表2 不同发病年龄组强迫症家系7个位点的 TDT结果(个) 由表 2显 示，≤16岁组与 DRD2启动 子 区一141C De]／Ins存在传递不平衡，在 31个杂合子 父母中，等位基因 一141C Del传递了21次，未传递 l0次(x =3．98，P=0．04)。 >16岁组与 COMT． Met存在传递不平衡(x =3．65，P=0，05)，在4O个 杂合子父母中，传递了26次，未传递l4次。 以发病年龄作为定量性状的相关分析，证实了 这种相关性(DRD2：r=一0．29，P=0．002：COMT： r=一0．19，P=0．04 )。 三、DRD4基因的两个位点与不同发病年龄的 强迫症的单体型分析(表3) ≤16岁组和 >16岁组分别在 DRIM基因的两 个位点进行了单体型分析，未发现两个亚组与单体 型存在传递不平衡。 表3 不同发病年龄组强迫症家系的 DRD4位点单体型分析 讨 论 本研究共收集了 120个强迫症核心家系，采用 化的定式检查和国际通用的强迫症量表对先证 者及其父母进行评定，根据强迫症病因的5．羟色胺 和多巴胺假说，在 120个强迫症核心家系中分别对 与5一羟色胺和多巴胺神经递质系统密切相关的受 体、转运体和酶的基因进行了核心家系的传递不平 衡检测、单体型的传递不平衡检测，并从定量遗传学 的角度对定量资料进行了分析。 本研究 中 120例患者 的平 均发病 年龄 为 (18±6)岁，50％以上的患者在 l6岁及其以前发 病，支持本病多发病于青春期和成年早期的观点： 我们的研究假设为，发病年龄越早，可能携带的遗传 负荷则越多。因此，我们按发病年龄分为≤16岁组 和 >16岁组，以比较两组患者在遗传负荷上是否存 在差异。 DRD2—141C Del／Ins是 D 受体基因启动子区 的一个功能性多态性位点。Arinami等 发现在日 本人群中这个位点与精神分裂症关联(P<0．001， OR=0．60)。 一141C Del等位基因在 Et本对照人群 中的频率为 22％，他们认为 一141C Del可能是精神 分裂症的保护因素，与精神分裂症多巴胺过度活跃 这一假说一致。但在欧洲人群的研究中却得出了相 反的结论，即 一141C Del可能是精神分裂症的危险 因素 ¨。李涛等 ” 报道，在中国人群该位点与情 感障碍存在关联，但在白种人群中未能重复该结果。 我们对强迫症患者进行该位点的 TDT分析，发 维普资讯 http://www.cqvip.com November 2004．Vol 37．No．4 i 2004年 11月第 37卷第4 现≤16岁组与 DRD2启动子区 一141C Del／Ins多态 性存在传递不平衡，在31个杂合子父母中，一141C Del向子代传递了21次，未传递 10次(X =3．98， P=0．04)。此外，我们以发病年龄作为定量性状进 行分子遗传学分析，也发现该位点与发病年龄相关 (r=一0．29，P =0．002)。提 示 DRD2启 动 子 区一141C Del／Ins与≤16岁发病的强迫症可能存在 关联，一141C Del可能是≤16岁者发生强迫症的危 险因素，但需大样本的研究重复该结果。 COMT是儿茶酚胺代谢中的关键酶，直接参与 多巴胺和去甲肾上腺素的灭活。COMT活性的变化 将直接影响这些神经递质的灭活。编码 COMT的 基因位于 22ql1，其中位于外显子4第 158个密码 子碱基 G与 A的置换，导致缬氨酸(Va1)到蛋氨酸 (Met)的置换，从而出现两种活性和热稳定性不同 的酶：热稳定性高活性和热不稳定性低活性的酶。 置换后的COMT酶活性可出现3～4倍的降低，热不 稳定性也会改变。编码这两种酶的基因分别是 Val一108和Met一108。在 >16岁组中(表2)，我们 发现在40个杂合子父母中，Val一108从杂合子父 母向子代传递了26次，未传递 14次(X =3．65，P= 0．05)，提示COMT Val／Met与 >16岁发病的强迫症 可能存在传递不平衡的趋势。在以发病年龄作为定 量性状与该位点的相关分析中，证明该位点与发病 年龄存在相关关系(r=一0．19，P=0．04)。提示 COMT Val／Met可能是与强迫症发病年龄有关的因 素。Karayiorgou等 在对该位点的研究中也发现， 带有 Met／Met基因型的强迫症男性患者平均发病年 龄[(13±11)岁]晚于非 Met／Met基因型的男性患 者[(9±5)岁]。 参 考 文 献 1 Barr LC．Go~ msd3 WK．Price LH．et a1．The serotonin hypothesis of obsessive compulsive disorder： implications of pharmacologic challenge studies．J Clin Psychiatry，1992，53 Suppl：17-28 2 Goodman WK，McDougle CJ，Price LH，et a1．Beyond the serotonin hypothesis： a role 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