2010年欧洲结核病治疗指南解读

作者单位：3250277777温州医学院附属第二医院呼吸内科 2010年欧洲结核病治疗指南解读 戴元荣 许瑞玉 吴立琴 2010 年欧洲呼吸学会在《European Respiratory Journal》 杂志上颁布了 2010年欧洲结核病治疗指南更 新版（以下简称指南）。指南就结核病的短程化疗方 案、耐多药结核病（MDR-TB）和泛耐药结核病（XDR- TB）的化疗、治疗 MDR-TB 和 XDR-TB 的新药以 及肺结核的手术、免疫辅助治疗等进行了全面阐述。 本 文主要解读该指南肺结核化疗及免疫辅助治疗部分，并 提出指南对我国结核病防治方面的启示。 1111肺结核的化疗 1.1 短程化疗方案 结核病的标准短程化疗是指为期 6个月的治疗方案，包括四药联合强化期和两药联合巩 固期。 指南中指出世界卫生组织（WHO）/国际防痨与肺 病联合会（IUATLD）明确推荐的标准化疗方案为：链霉 素、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺（HRZE）联合用药 2 个 月， 异烟肼和氨硫脲（HR） 用药 4个月方案（2HRZE/ 4HR）。 1.1.1 关于 8个月化疗方案 指前 2个月住院治疗联 合使用 HRZE，后 6个月联合使用 HR。 指南中指出 I－ UATLD 组织的随机研究结果显示 8 个月的方案 （2HRZE/6HR） 疗效明显不如 6 个月的方案（2HRZE/ 4HR），因此指南建议淘汰上述 8个月化疗方案。 1.1.2 间歇用药方案 指包括强化期四种药，1次/d，随 后的巩固期包含两种药， 即 2HRZS/4H3R3 或 2HRZS/ 4H2R2，此方案已被证实有效（A级证据）；3次/周的短 程间歇用药方案与每日用药方案疗效大致相当；不推荐 2次/周给药化疗方案。 Logistic回归分析结果显示：肝功 能损害的发生率随年龄增加， 年龄超过 49岁其概率将 由 2.6%增加到 4.1%。 指南中指出凡是与 HIV患者居住在一起的肺结核 患者， 至少应接受与 HIV阴性患者相同的疗程。 建议 HIV阳性患者和所有居住在 HIV流行地区的肺结核患 者应接受每日疗法，至少强化期应如此。 1.2 复治用药方案 对于痰涂片阳性的复发肺结核患 者与治疗中断后再复治者均推荐 8个月治疗方案，即 2HRZES /1HRZE /5HRE（D级证据）。 指南中指出在一 个地区中多个不同的患者群体有高水平多药耐药结核 时，在常规药敏试验同时，有必要进行 MDR-TB经验性 治疗。在初治（含利福平）和复治（含利福平）中均失败的 患者，将很可能是 MDR-TB。 1.3 直接面视下短程督导化疗（DOTS） 由于在许多 国家研究发现直接面视下督导化疗（DOT）在确保患者 治疗依从性十分有效， 指南重申了 1993年 WHO官方 发布的全球结核控制新策略， 即 DOTS， 以确保执行 6 个月的短程化疗方案。 DOTS策略由 5个重要部分组 成：一个由经培训的卫生保健人员或社区工作者组成的 网络以实施 DOT；配备适当设备和受训人员的实验室， 用于镜检痰标本以诊断结核病；可靠的高质量药物供应 （能对患者免费更好）；一个精确的记录和队列分析系统 用以监控病例发现、治疗和结果；持续的行政承诺和资 金支持。 DOTS策略比单纯 DOT更进了一步，它应被看 做是一项综合性服务或是一个整体， 包括了督导员、奖 励措施、教育、整体保健等多个组成部分，有助于治疗计 划的成功。 1.4 固定剂量复合制剂 由 2~3种甚至 4种药物组成 的固定剂量复合（FDC）制剂的应用为医师处方带来了方 便，减少了因疏忽造成的给药错误，简化药物获得及供 给，提高了患者依从性，从而降低了发展为 MDR-TB的 风险。 但指南强调 FDC制剂并不能替代监督治疗。 2111耐多药肺结核和泛耐药肺结核的化疗 2.1 抗结核药耐药的临床相关性 细菌在复制过程中 可通过染色体变异而自发产生对一种抗结核药物的耐 药性。 而基因序列突变可能因为人类的失误而增加，从 而导致临床上耐药结核菌的出现。这些失误包括不规律 服药、不恰当的处方、患者依从性差。 随后，由于延迟诊 断和治疗不力，使耐药结核分支杆菌从源原患者传递给 其他患者，使问更加严峻。 2.2 策略制定和实施 耐药结核分支杆菌的出现促使 世界卫生组织将“短程督导化疗策略”修改成更为全面 的“控制结核策略”。 这个策略由以下内容组成：继续扩 展DOTS策略，提高 DOTS质量；应对 TB/HIV、MDR-TB ●述 评 789- - 万方数据 以及贫穷和弱势群体的挑战；为卫生系统的加强作出贡 献；联合所有的卫生服务提供者；动员结核患者和社区 的力量；促进科学研究。 指南中提出 3 种可行的方案用于 MDR-TB 的管 理。 标准化治疗：按耐药性分成各个特殊的治疗组，监 测各组耐药性数据，相同治疗组的患者接受完全一致的 治疗方案。经验性治疗：通过药物耐药性监测数据，基于 患者先前的用药史， 为每例患者量身定制一个治疗方 案，以后，再根据药敏试验结果调整治疗方案。个性化治 疗：基于患者先前的用药史和药敏试验结果，为每例患 者量身定制一个治疗方案。 2.3 设计药物治疗方案 指南中指出关于 MDR-TB的 治疗方案一般涉及到 MDR-TB治疗时需要抗结核药物 的种类和数量、如何最合理使用有效抗结核药物、静脉 给药或初始治疗合适的疗程、MDR-TB 手术治疗的作 用， 以及最理想的治疗 MDR-TB的———治疗的标 准化和个性化。 2008和 2009年更新的 WHO指南推荐 在 5类抗结核药物的基础上使用一致的治疗方案。 2.3.1 第 1类 一线口服药物包括异烟肼、 利福平、乙 胺丁醇、 吡嗪酰胺。 指南中指出接受高剂量异烟肼（10 mg/kg） 治疗的患者在治疗 6个月后痰培养阴性的概率 是常规剂量的 2.37倍。 2.3.2 第 2类 氟喹诺酮药物包括左氧氟沙星、莫西沙 星、氧氟沙星。 指南中指出缺乏此类药物会增加死亡转 归和治疗失败的风险，但一般不推荐使用旧代氟喹诺酮 类药物，尤其是环丙沙星，因为其可能会延长痰培养转 阴的时间和增加复发率。新一代的氟喹诺酮类药物如莫 西沙星和左氧氟沙星，能有效地防治某些耐氧氟沙星的 结核分枝杆菌耐药菌株。 2.3.3 第 3类 注射用药物：包括卷曲霉素、卡那霉素 或丁胺卡那霉素注射剂。由于卷曲霉素与卡那霉素和丁 胺卡那霉素存在不完全交叉耐药，所以在治疗某些结核 分支杆菌菌株中可能存在更多的优势。 但是，这 3种二 线注射药物之间仍然存在着可变的交叉耐药性。注射剂 一般推荐使用至少 6个月，或痰培养转阴后 4个月， 如 果病原体耐药或患者不能耐受可适当调整。 2.3.4 第 4类 包括乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、对氨基 水杨酸、环丝氨酸、特立齐酮。 此类药物一般疗效不佳、 耐受性差，可根据药物敏感性、用药史、疗效、不良反应 与费用等来综合评估是否使用这一类药物。 2.3.5 第 5类 包括利奈唑胺、阿莫西林-克拉维酸、亚 胺培南/西司他丁和氯法齐明等。 一般不推荐用于治疗 多重耐药结核病，因为它们的作用还不确定。 但在别无 选择的情况下，特别是 XDR-TB患者，它们可能有一定 的治疗作用。 3333治疗结核病的新药 3.1 莫西沙星 作为一种有 8-甲氧基侧链的喹诺酮类 药物，在小鼠实验中显示其对结核分支杆菌有强大的杀 菌和抑菌作用。 在 TBTC研究第二阶段的实验中，用莫 西沙星取代乙胺丁醇在结核病的早期 8周治疗中，并未 改变 2个月的培养转阴率。 另一方面，在巴西采用同样 设计方案进行的实验显示：治疗早期使用莫西沙星的患 者和乙胺丁醇组比较，前者具有更好的培养转阴率（分 别为 80%和 63%）。 另外有研究表明，使用含莫西沙星 在内的药物治疗的患者其痰杆菌清除更快。在小鼠模型 实验中采用双盲、安慰剂对照设计评估莫西沙星替代异 烟肼治疗肺结核病的 2个月培养转阴率， 结果显示：2 个月的培养转阴率稍有增加，但差异无统计学意义。 根 据上述研究结果，莫西沙星是一种治疗结核病有希望的 新药，但其价值尚需进一步研究。 3.2 其他 如 TMC207、OPC-67683、PA-824、 吡咯衍 生物 LL3858和二胺复合物 SQ109等，由于他们对结核 菌具有独特的作用，有些还具有高效、安全的特点，可能 会成为治疗结核菌尤其是 MDR/XDR-TB的新药。 4333肺结核的免疫辅助治疗 巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、γδT细胞和 CD1限制性毒性 T细胞都参与针对结核杆菌的细胞介 导的免疫应答的起始过程， 并且决定感染的扩散和局 限。 指南指出免疫疗法治疗结核病可通过免疫调节、免 疫增强和免疫抑制方面发挥作用，但目前尚无临床有效 的循证医学证据。 4.1 皮质类固醇药物 皮质类固醇药物辅助疗法已被 用来减轻炎症反应。 Cochrane系统评价表明：使用类固 醇可使结核性心包炎和结核性脑膜炎病死率降低，但是 对心包填塞的效果还是不确定的。结核性脑膜炎的幸存 者中神经功能缺陷和障碍得到改善；目前尚无足够的证 据来说明皮质醇治疗结核性胸腔积液是否有效。 在 HIV 的患者中， 皮质醇用来治疗结核性脑膜炎是有益的，尽 管总的预后仍然不好。糖皮质激素在治疗合并有 HIV的 结核性胸腔积液患者，会增加 Kaposi肉瘤的发生率。 4.2 细胞因子 补充细胞因子治疗结核（包括耐药菌） 最初被认为是最有前途的辅助方法。 雾化吸入 IFN-γ1b 能改善患者的症状，减少支气管肺泡灌洗液中炎性细胞 （下转第 799页） 790- - 万方数据 25:21- 24. [13]]]]]张宁,卫光宇,谭以昶,等.鼻咽癌常规放疗迟发性反应与改进放疗技 术的建议[J ].中国肿瘤临床,2009,36(4):192- 195. [14]]]]]袁智勇,高黎,徐国镇,等.初治鼻咽癌调强放疗的初步结果[J ].中华 放射肿瘤学杂志,2006,15(4):237- 243. [15]7]]]罗伟,邓小武,卢泰祥,等.早期鼻咽癌三维适形、常规和传统外照射 的剂量学评价[J ].癌症,2004,23(5):605- 608. [16]]]]]刘源,陈明,赵充,等.鼻咽癌患者调强放射治疗后颞颌关节损伤及其 影响因素[J ].癌症,2007,26(1):64- 67. [17]]]]]Hs iung 7C7Y,Ting 7H7M,Huang 7H7Y,e t7a l.Parotid- sparing 7 intens i- ty- modula ted 7rad iotharpy（IMRT）for]nasopharyngea l]carc ino- ma:preserved ] parotid ] func tion] a fte r] IMRT] on] quantita tive ] s a li- vary] s c intig raphy，and ] comparison] with] his torica l] da ta ] a fte r] comventioanl]rad iotherapy[J ].Int]J ]Radia t]Oncol]Biol]Phys ,2006, 66:454- 461. [18]]]]]殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等.肿瘤放射治疗学[M].4 版.北京:中国协 和医科大学出版社,2008:458. （收稿日期：2010- 07- 02） （本文编辑：欧阳卿） （上接第 796页） 因子，以及加快清除空洞型肺结核患者痰中的抗酸杆菌。 4.3 维生素 D 指南中指出维生素 D可通过加强巨噬 细胞的杀伤作用来缩短结核的治疗时间， 降低传染性， 改善耐药。 但是同时指出维生素 D作为结核病的补充 治疗，不能改善临床结果（根据临床评分和痰涂片转阴 这两方面来评估）， 对结核病的 1年总病死率也没有影 响。这可能与维生素 D使用量不足有关。因此维生素 D 在结核治疗中的作用仍不明确。 4.4 其他 其他一些药物可以促进巨噬细胞在细胞内 杀死结核菌，通过影响吞噬溶酶体的 K+、Ca2+转运，从而 导致水解酶的酸化和活化，这可能是今后治疗耐药结核 菌发展方向。 指南指出，2010年艾滋病和结核菌耐药依然使全 球结核控制面临挑战。 有明确的迹象表明，药物敏感及 耐药肺结核病例的管理不善会导致 XDR-TB。 因此，正 确完成药物敏感结核病的治疗并提供快速诊断方法是 必要的，同时，积极和个体化治疗 MDR-TB可避免增加 不必要的 XDR-TB。 主要的优先措施包括：加强结核病 控制工作（通过实施控制结核策略，尤其要侧重于完善 实验室能力及控制包括艾滋病在内的感染）； 基于主要 源于世界卫生组织的指南更新，改进耐药结核病的程序 化管理；促进研发新的诊断方法、疫苗和药物，以及其他 治疗模式。 指南中对结核病治疗的方案和用药等都提供了循 证医学依据，表现出其科学性和严谨性，如：利福平、利 福喷丁高剂量应用的剂量数据等。 并对全球 MDR-TB 和 XDR-TB流行病发病率做了详细的描述， 就此依据 调整抗结核的治疗策略，完善“遏制结核策略”。 而为 应对 MDR-TB和 XDR-TB的治疗要求， 提出大力发展 新药，指南中提及的新药及新药的研究方向为我国在新 的抗结核药物的研究上提供方向和依据。同时提出肺结 核手术以及免疫辅助治疗，也值得我国借鉴，以更好地 控制我国现阶段结核病的疫情。 （收稿日期：2011- 03- 20） （本文编辑：李航） （上接第 790页） 段。 同时 uDPD/Cr可能也是评估肺癌骨转移治疗效果 的一项较好的指标。 有待扩大临床样本进行研究。 4444参考文献 [1]]]]de ]la ]Piedra ]C,]Cas tro- Errecaborde ]N]A,]Traba ]M]L,]e t]a l.]Bone ] remodeling ] markers ] in] the ] de tec tion] of] bone ] metas tases ] in] pros ta te ]cancer[J ].]Clin]Chim]Acta ,]2003,331(1- 2):]45- 53. [2]]]]Alexandrakis 7M7G,7Pas sam7F7H,7Mallia rak7I7N,7e t7a l.7Evalua tion7of7 bone 7 d is ease 7 in7 multip le 7 myeloma:7 acorre la tion7 be tween7 b iochem7ica l7markers 7of7bone 7metabolism7and 7other7c linica l7pa- rameters 7 in 7 untrea ted 7multip le 7myeloma 7 pa tients [J ]. 7 Clin 7Chim7 Acta ,72002,73257(1- 2):751- 57. [3]777Coleman7R7E.7Skele ta l7complica tions 7of7malignancy[J ].7Cancer,7 1997,780(8):71588- 1594. [4]777 Shih7L7Y,7 Shih7H7N,7Chen7T7H.7Bone 7 resorp tion7 ac tivity7 of7 os te - olytic 7metas ta tic 7lung 7and 7breas t7cancers .7Orthop 7Res [J ],720047,7 22:71161- 1167.777 [5]777Chung 7J 7H,7Park7M7S,7Kim7Y7S,7e t7a l.7Usefulnes s 7of7bone7metabol- ic 7markers 7 in7 the 7d iagnos is 7of7bone 7metas tas is 7 from7lung 7cancer [J ].7Yonse i7Med7J ,72005,746:7388- 393. [6]777 Se ibe l7M7 J 7 ,Gartenberg 7 F,7 Bilezikian7 J 7 P,7 e t7 a l.7 Urinary7 hydrox- ypyrid inium7 cros s - links 7 of7 collagen7 in7 primary7 hyperpara thy- roid ism[J].Clin7Endocrinol7Metab ,719927,774:7481- 486.7 [7]777Demers 7L7M,7Cos ta 7L,7Chinchilli7V7M,7e t7 a l.7Biochemica l7markers 7 of7 bone 7 turnover7 in7pa tients 7with7metas tic 7bone 7d is ease [J ].7Clin7 Chem,1995,741:71489- 1494. （收稿日期：2011- 01- 18） （本文编辑：田云鹏） 799- - 万方数据 2010年欧洲结核病治疗指南解读 作者： 戴元荣， 许瑞玉， 吴立琴 作者单位： 温州医学院附属第二医院呼吸内科,325027 刊名： 浙江医学 英文刊名： ZHEJIANG MEDICAL JOURNAL 年，卷(期)： 2011,33(6) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zjyx201106001.aspx